何苗苗　謝六生　劉光斌　王艷

關(guān)鍵詞：抗腫瘤藥物;合理使用;醫(yī)囑點(diǎn)評

中圖分類號：R969.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

惡性腫瘤隨著人口老齡化、經(jīng)濟(jì)發(fā)展、環(huán)境因素、生活方式等的改變已躍居我國居民死因的首位，惡性腫瘤居全球疾病死因的第2位[1]。2019年國家癌癥中心發(fā)布最新中國腫瘤現(xiàn)狀和趨勢顯示：我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤為肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌，食管、乳腺癌、甲狀腺癌等，肺癌居男性發(fā)病率第1位，乳腺癌居女性發(fā)病率第1位。腫瘤的治療手段多樣，化療是綜合治療的基本手段之一，臨床應(yīng)用廣泛，絕大多數(shù)抗腫瘤藥物的安全范圍小、選擇性低、在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時對正常組織、器官產(chǎn)生毒副作用。臨床合理的使用抗腫瘤藥物是提高患者生活質(zhì)量及生存率、降低復(fù)發(fā)率、病死率的關(guān)鍵所在。因此，對抗腫瘤藥物的不合理使用進(jìn)行點(diǎn)評和干預(yù)，具有重要的臨床意義。筆者于2019年1月～12月對本院抗腫瘤藥物的醫(yī)囑進(jìn)行專項(xiàng)評析，旨在提高抗腫瘤藥物的合理使用，為臨床提供用藥參考。

1資料與方法

1.1一般資料

2019年1月～2019年12月在酒鋼醫(yī)院化療的患者共480例，涉及的科室有腫瘤內(nèi)科310例、呼吸科80例、普外科90例。納入調(diào)查的腫瘤疾病有胃、結(jié)直腸、食管、乳腺、肺、卵巢等惡性腫瘤。根據(jù)疾病的化療具體情況，依據(jù)評價標(biāo)準(zhǔn)，用Excel將不合理醫(yī)囑逐條分類統(tǒng)計(jì)，計(jì)算不合理的病例數(shù)及所占的比例，并分析討論不合理用藥的原因。

1.2評價標(biāo)準(zhǔn)

抗腫瘤藥物合理性評價標(biāo)準(zhǔn)的建立主要參考衛(wèi)生部發(fā)布的癌癥診療規(guī)范、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）當(dāng)前發(fā)布的癌癥臨床實(shí)踐指南系列、《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（征求意見稿）》、藥品說明書、《處方管理辦法》（衛(wèi)生部令第53號）、《醫(yī)院處方點(diǎn)評管理規(guī)范（試行）》（衛(wèi)醫(yī)管發(fā)[2011]11號）等，制定以下點(diǎn)評內(nèi)容：化療適應(yīng)癥、藥品選擇、用法用量、給藥途徑、溶媒選擇、聯(lián)合用藥、用藥順序、配伍禁忌、重復(fù)給藥、化療藥物預(yù)處理、化療方案是否合理等為主要點(diǎn)評內(nèi)容;化療適應(yīng)癥參照患者身體狀況（卡氏評分<60分或ECOG評分>2分不宜進(jìn)行化療）、肝腎功能、骨髓造血功能、心功能等;化療方案的合理性及用法用量主要參照權(quán)威指南、說明書、抗腫瘤藥物處方審核專家共識等;溶媒選擇，化療預(yù)處理等主要參照藥品說明書。

2結(jié)果

2.1一般情況

本次調(diào)查化療病例共480例，男247例（51.5%），女233例（48.5%），年齡最小28，最大75歲，平均年齡（56.8±8.3）歲。480份病例中存在用藥不合理的病例226份，所占比例為47.08%。不合理病例見表1，癌癥分布及化療情況見表2。

2.2不合理醫(yī)囑分類及所占比例

醫(yī)囑內(nèi)容包括了開具醫(yī)囑科室、病歷號、性別、年齡、診斷、經(jīng)治醫(yī)師、治療方案、存在的問題及分析等信息。經(jīng)臨床藥師審核、點(diǎn)評，共有226份病理醫(yī)囑存在用藥不合理性，占47.08%。其中226份不合理醫(yī)囑的類型比例占前5位的依次為：特殊藥物未注明避光的（15.49），未注明滴注時間的（11.95），給藥順序不適宜的（10.61），用法用量不適宜的（9.73），診斷中無病理診斷的（9.30）。具體不合理用藥醫(yī)囑進(jìn)行分類見表3。

3分析討論

3.1用藥與適應(yīng)癥不一致

藥物的適應(yīng)癥應(yīng)與患者的病理生理狀況、病因、病情、臨床診斷相符合，抗腫瘤藥物的使用應(yīng)參照藥品說明書、NCCN指南、我國腫瘤治療指南及專家共識推薦的高級別證據(jù)等，若超說明書使用，應(yīng)按照醫(yī)院規(guī)定的“超說明書用藥管理的規(guī)定與程序”來使用。

如生殖細(xì)胞瘤的患者使用卡培他濱片無適應(yīng)癥，卡培他濱適應(yīng)癥：用于單藥、或者聯(lián)合化療治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌，也適用于紫杉醇和其他化療方案治療無效的局部晚期原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療;也有證據(jù)支持可超說明書適應(yīng)癥用于復(fù)發(fā)性卵巢癌[2]及宮頸癌[3]，目前沒有任何權(quán)威的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示生殖細(xì)胞瘤患者使用卡培他濱可以獲益。

肝腎間隙神經(jīng)母細(xì)胞瘤使用甲磺酸阿帕替尼片，阿帕替尼說明書適應(yīng)癥：單藥適用于既往至少接受2種系統(tǒng)化療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌或胃-食管結(jié)合部腺癌患者。目前亦有證據(jù)證實(shí)阿帕替尼用于晚期難治性卵巢癌[4]，以及阿帕替尼用于晚期肝癌的治療[5];目前無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示，神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者使用阿帕替尼可以獲益。

乳腺惡性腫瘤、升結(jié)腸惡性腫瘤化療的患者輔助使用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣，本藥說明書中規(guī)定用藥適應(yīng)癥為：用于心絞痛、心肌梗死的輔助治療，亦可用于心肌炎、心源性休克、手術(shù)后網(wǎng)膜下出血和銀屑病，并可輔助其他抗癌藥治療白血病。在乳腺、升結(jié)腸惡性腫瘤化療中使用缺乏臨床證據(jù)。

3.2溶媒劑選擇不適宜

結(jié)腸惡性腫瘤（低分化腺癌，Ⅳ期），給予“伊立替康+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶+貝伐珠單抗”方案治療，其中貝伐珠單抗420mg+5%葡萄糖注射液250mL靜滴。貝伐珠單抗溶媒選擇不適宜，說明書中明確規(guī)定：不能將貝伐珠單抗與右旋糖或葡萄糖溶液同時或混合給藥，故選用0.9%氯化鈉注射液更為合適，當(dāng)貝伐珠單抗與右旋糖（5%）相溶稀釋時，貝伐珠單抗呈現(xiàn)濃度依賴性降解，貝伐珠單抗的終濃度應(yīng)保持在1.4～16.5mg/mL之間。直腸癌患者給予“奧沙利鉑+卡培他濱”的化療，其中奧沙利鉑200mg+0.9%氯化鈉注射液250mL，奧沙利鉑溶媒選擇不適宜，奧沙利鉑與堿性藥物或氯化鈉溶液一起配伍時，會部分轉(zhuǎn)化為順鉑和左旋異構(gòu)體（無抗腫瘤活性）。因此奧沙利鉑選用5%葡萄糖注射液250～500mL稀釋，至少輸注2h。肺癌患者給予“長春地辛+順鉑”化療，長春地辛靜滴以0.9%氯化鈉注射液做溶媒，說明書中規(guī)定靜脈注射時可選擇0.9%氯化鈉注射液，緩慢靜滴（6～12h）時選擇5%葡萄糖注射液。

某些特殊的抗腫瘤藥物的溶媒在藥品說明書中均有規(guī)定：以5%葡萄糖注射液配伍的有：紫杉醇脂質(zhì)體、奧沙利鉑、卡鉑、達(dá)卡巴嗪、福莫司汀、長春地辛等，以0.9%氯化鈉注射液配伍的有：依托泊苷、環(huán)磷酰胺、培美曲塞、奈達(dá)鉑、吉西他濱等[6]。

3.3用藥途徑不適宜

一般化療藥物所采取的給藥途徑有靜脈滴注、靜脈推注、鞘內(nèi)注射、腔內(nèi)注射、口服給藥等。肺癌使用長春瑞濱40mg+0.9%氯化鈉注射液100mL靜滴，給藥途徑不適宜。長春瑞濱說明書中規(guī)定，必須先用100mL生理鹽水稀釋，于短時間（6～10min）靜脈注射，然后用200～250mL生理鹽水沖洗靜脈。長春堿類藥物屬于植物堿，會使血管通透性增強(qiáng)，毛細(xì)血管痙攣，局部供血減少，藥物濃度增加，致使組織缺血、缺氧，容易引起靜脈炎，導(dǎo)致局部強(qiáng)烈刺激反應(yīng)，引起疼痛。溶媒量過大導(dǎo)致藥液與血管內(nèi)皮細(xì)胞接觸時間延長，增強(qiáng)了血管刺激性。實(shí)際操作中，為避免靜脈炎，建議靜脈推注的給藥途徑，靜脈推注濃度為1.5～3mg/mL，6～10min，然后用100～125mL的0.9%生理鹽水沖洗靜脈。

3.4用法用量不適宜

一般細(xì)胞毒類藥物對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用遵循一級動力學(xué)原則，一定的合適劑量的藥物只能殺滅一定數(shù)量的腫瘤細(xì)胞，增加劑量不一定增加療效，機(jī)體耐受性性不可能無限增加劑量或重復(fù)給藥。細(xì)胞毒類藥物一般根據(jù)患者體力評分和體表面積給藥。

如胰腺癌Ⅳ期患者，體重75kg，以伊立替康290mg+奧沙利鉑127mg+氟尿嘧啶4.7g化療后出現(xiàn)骨髓抑制，給予聚乙二醇重組人粒細(xì)胞集落刺激因子3mg皮下（化療結(jié)束24小時后）。聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞集落刺激因子給藥劑量不足，該藥用于化療后骨髓抑制毒性的預(yù)防用藥時，常規(guī)推薦劑量為6mg。

胃癌（低分化腺癌），以“順鉑+卡培他濱”化療，化療前30分鐘地塞米松20mg，格拉司瓊50mL（3mg）靜滴，即刻1次止吐。地塞米松給藥劑量與給藥時間不適宜。腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識（2019年版）指出：地塞米松第1d6～12mg，第2～3d3.75～8mg，該患者第1d給予20mg劑量偏大，第2～3d未使用。

3.5預(yù)處理不規(guī)范

乳腺癌多西他賽注射液+順鉑化療，多西他賽前未給予口服糖皮質(zhì)激素或皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)激素預(yù)處理;肺惡性腫瘤培美曲塞二鈉+順鉑化療，使用培美曲塞二鈉前未給予葉酸、口服糖皮質(zhì)激素或皮質(zhì)醇糖皮質(zhì)激素預(yù)處理。某些化療藥物使用前要進(jìn)行預(yù)處理，主要預(yù)防藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。需要預(yù)處理的抗腫瘤藥物有：紫杉醇、多西他賽和培美曲塞。如紫杉醇在給藥前的12h和6h口服地塞米松片20mg，用藥前30min靜脈給予西咪替丁300mg及苯海拉明50mg;多西他賽在給藥前1天口服地塞米松8mg，一日2次，連服3天;培美曲塞第一次給藥前7天內(nèi)肌注維生素B121000ug，以后每3個周期肌注1次，可與培美曲塞同日應(yīng)用，第一次用藥前7天開始口服葉酸350～1000ug，一日1次，治療期間一直服用，在最后一次培美曲塞給藥后21d停服，地塞米松給藥前1天4mg口服，一日2次，連服3d，主要目的降低皮膚反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。還有一些預(yù)處理，使用鉑類藥物需水化，使用異環(huán)磷酰胺需要使用每司鈉做尿路保護(hù)劑，使用蒽環(huán)類藥物需要使用右丙亞胺保護(hù)心臟等，根據(jù)患者用藥情況選擇預(yù)處理藥物，使用前必須依照藥品說明書使用。

3.6重復(fù)用藥

重復(fù)用藥主要是指不同藥物含有相同有效成分或含有相同主要成分的復(fù)方制劑，同一藥物有不同的商品名或藥理作用相同的藥物的重復(fù)使用。如彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，疼痛伴失眠，處方艾司唑侖1mg和唑吡坦10mg每晚睡前口服，芬太尼透皮貼止痛。艾司唑侖與唑吡坦為藥理作用相同的藥物同時使用，屬于重復(fù)用藥。

長春新堿，與長春地辛同時使用，非霍奇金淋巴瘤以R-CHOP方案化療，一日內(nèi)同時開具長春新堿與硫酸長春地辛屬于重復(fù)用藥，易造成嚴(yán)重不良后果。長春堿類最常見不良反應(yīng)有手指麻木、外周神經(jīng)炎及運(yùn)動神經(jīng)和腦神經(jīng)破壞等神經(jīng)系統(tǒng)毒性，若劑量過大，易引起不良反應(yīng)發(fā)生。

肝癌患者同時服用安替可膠囊和華蟾素片，安替可膠囊主要成分為蟾皮和當(dāng)歸，具軟堅(jiān)散結(jié)，解毒定痛，養(yǎng)血活血等功效，對肝癌、胃癌特別是食管癌有良好的療效。華蟾素片主要成分是蟾皮，安替可膠囊和華蟾素片均含有蟾皮。據(jù)《中國藥典》蟾皮性味：辛、溫、有毒，兩者聯(lián)合使用會導(dǎo)致蟾皮的用量過大，可能會導(dǎo)致腹痛腹瀉等不良反應(yīng)。

3.7化療藥物濃度不適宜

部分化療藥物輸注時有一定的濃度要求，在臨床使用中必須要嚴(yán)格執(zhí)行，減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生。非霍奇金淋巴瘤患者以R-CVEP方案化療時，依托泊苷100mg溶于0.9%氯化鈉注射液250mL，依托泊苷濃度濃度為0.4mg/mL，說明書中規(guī)定依托泊苷濃度不超過0.25mg/mL，依托泊苷給藥濃度偏大，血藥濃度峰值過高，可能會增加血管性水腫、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生?；熕幬餄舛扰c臨床療效和不良反應(yīng)密切相關(guān)，化療藥物對靜脈血管有不同程度的刺激，濃度越大，在血管中滯留時間越長，靜脈炎發(fā)生率越高。說明書中對濃度有要求的藥物有：表柔比星濃≤2.0mg/mL，多西他賽濃度≤0.9mg/mL，紫杉醇濃度為0.3～1.2mg/mL，利妥昔單抗?jié)舛葹?mg/mL，阿糖胞苷濃度≤0.5mg/mL。濃度過高易發(fā)生不良反應(yīng)，濃度過低臨床療效難以保證，因此嚴(yán)格按照說明書的要求配制，保證有效濃度確保藥物的療效及穩(wěn)定性的同時盡量減少對靜脈的刺激。

3.8用藥順序不適宜

某些聯(lián)合化療方案用藥順序與療效及不良反應(yīng)關(guān)系甚密，聯(lián)合化療是需要從多方面考慮來確定給藥順序，應(yīng)遵循相互作用原則、細(xì)胞動力學(xué)原則和刺激性原則[7]。相互作用原則如紫杉醇與順鉑在肺癌、卵巢癌等化療方案中常聯(lián)合使用，紫杉醇先于順鉑使用是考慮到藥物間相互作用。若先用順鉑，可使紫杉醇的清除率下降約30%，引起嚴(yán)重的骨髓抑制，降低抗癌活性。細(xì)胞動力學(xué)原則，一般情況下增殖緩慢的實(shí)體瘤，先用周期非特異性藥物，殺滅G0期細(xì)胞，以減輕瘤負(fù)荷，再用周期特異性藥物殺滅生殖期細(xì)胞，生長較快的血液腫瘤反之。如CHOP方案治療彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤時，先用長春新堿，使細(xì)胞在M期停滯6～8h后，進(jìn)入G1期時再使用環(huán)磷酰胺，此時對腫瘤細(xì)胞殺傷效果最好。藥物刺激性原則，局部刺激性大的藥物先用，此時尚未受到損壞的血管內(nèi)皮和周圍組織耐受性良好。

如長春瑞濱與順鉑在肺癌的化療初期，靜脈血管相對于后期結(jié)構(gòu)較穩(wěn)定，先使用刺激性強(qiáng)的長春瑞濱，藥液滲出概率低，后使用順鉑，有利于保護(hù)血管。建議多次化療的患者行中心靜脈置管。常見的化療藥物聯(lián)合用藥順序見表4。

3.9未注明滴注時間

某些抗腫瘤藥物有滴注時間的要求，本次醫(yī)囑點(diǎn)評中需要注明滴注時間而未注明的藥物有紫杉醇、貝伐珠單抗、氟尿嘧啶、奧沙利鉑、吉西他濱。

乳腺癌患者吉西他濱1.4g溶于0.9%氯化鈉注射液250mL靜滴，溶媒劑量偏大，說明書規(guī)定30分鐘內(nèi)輸完，故選用0.9%氯化鈉注射液100mL作為溶媒，該藥療效會隨時間延長而降低，藥物毒性會逐漸增大。沈文貞[8]等研究顯示延長吉西他濱滴注時間和增加用藥頻率，骨髓抑制的發(fā)生率升高，毒副作用發(fā)生率增高。直腸癌貝伐珠單抗未注明輸注時間，說明書中規(guī)定貝伐珠單抗首次滴注時間90min以上，第2次為60min，以后可控制在30min以上。藥品說明書規(guī)定氟尿嘧啶6～8h，紫杉醇3～5h，奧沙利鉑2～6h，滴注速度過快可引起惡心、嘔吐、血壓下降等不良反應(yīng)[9]。因此，為保證藥物輸注安全性，說明書中有要求滴注時間的，醫(yī)囑中需要注明，護(hù)士按醫(yī)囑正確執(zhí)行。

3.10其他方面

部分藥物在使用時需要避光，本次點(diǎn)評中醫(yī)囑中未注明避光的藥物有順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、奈達(dá)鉑等鉑類藥物，在不合理醫(yī)囑中占首位，主要原因是鉑類是聯(lián)合化療方案的基石，選擇多，使用量大。若藥液受到陽光的照射，則藥物將會產(chǎn)生較大的光化學(xué)反應(yīng)，導(dǎo)致藥物裂環(huán)、重排、水解、聚合、氧化、異構(gòu)化等較復(fù)雜的反應(yīng)，從而失去藥效;隨著光照時間的延長，藥物將會產(chǎn)生較大的毒性，不僅無法起到殺滅癌細(xì)胞的作用，同時還將會患者造成其他的嚴(yán)重的不良損傷，不利于患者的健康[10]。

診斷中無TNM分期、病理診斷。病理診斷被認(rèn)為是“金標(biāo)準(zhǔn)”，在臨床診斷中起決定性的作用，若將TNM分期與病理聯(lián)合，可以清楚地歸納出患者的臨床分期，預(yù)后判斷，并指導(dǎo)醫(yī)生為患者制定出最佳治療方案。如病理不同治療方案不同，如術(shù)后肺鱗癌宜放療，腺癌宜化療，小細(xì)胞癌宜放療加化療;分期不同治療方案的選擇也不同，如非小細(xì)胞肺癌Ⅰ-ⅢA期采取以手術(shù)為主的綜合治療，ⅢB期以放療為主的綜合治療。因此，在腫瘤患者的診斷中TNM分期、病理類型不可或缺，對評價治療方案的合理性尤為重要。

4醫(yī)院后期合理應(yīng)用抗腫瘤藥方向

惡性腫瘤的病理診斷、TNM分期在腫瘤的規(guī)范化治療中具有也極其重要的地位，對化療方案的精準(zhǔn)制定和化療藥物的準(zhǔn)確使用起到了提綱挈領(lǐng)的作用，是腫瘤規(guī)范化治療的總基調(diào)。通過本次醫(yī)囑點(diǎn)評可以看出，我院抗腫瘤藥物合理使用存在一定的不足，臨床藥師需加強(qiáng)醫(yī)生與護(hù)士的合理用藥培訓(xùn)，加強(qiáng)抗腫瘤藥物醫(yī)囑前置審核，定期開展抗腫瘤藥物醫(yī)囑專項(xiàng)點(diǎn)評，并將點(diǎn)評結(jié)果及時反饋于臨床，針對存在的問題持續(xù)改進(jìn)，定期評估，促進(jìn)抗腫瘤藥物的合理使用，提高醫(yī)院醫(yī)療質(zhì)量。