李建，徐達良，朱穎

過敏性紫癜（Henoch-Schonlein purpura，HSP）是兒童常見的血管炎性疾病，可累及皮膚、消化道、關節(jié)和腎臟，有腎臟損害者稱為過敏性紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis，HSPN）［1］。

HSPN 腎臟的損害程度與病兒預后相關，是導致HSPN 病兒腎功能受損甚至死亡的主要原因［2］。指南［3］建議病理等級較輕者（Ⅰ、Ⅱa）僅需對過HSP 進行治療，如休息、避免接觸過敏原、小劑量激素（1～2 mg·kg-1·d-1），或加用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑（ACEI/ARB）改善病兒蛋白尿癥狀，病理級別Ⅱb 及以上者，糖皮質激素使用時間較長（＞半年），有腎病水平蛋白尿或病理級別更高者須用大劑量激素沖擊+免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、他克莫司、環(huán)孢素等），增加病兒住院時間、住院費用及藥物副作用的發(fā)生。臨床實踐中也發(fā)現，病理分級Ⅱb 以下大多預后良好，腎臟功能及尿蛋白水平多在半年至1年內恢復正常，Ⅱb以上者病情遷延難愈。因此，為加強對HSPN 的病理特點的進一步認識，尋找Ⅱb 以上可能的危險因素有一定的臨床應用價值，現回顧分析HSPN 病理特征并探討Ⅱb以上可能的危險因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014 年1 月至2019 年11 月安徽醫(yī)科大學附屬省兒童醫(yī)院診斷為HSPN 并行腎活檢病兒174 例，其中男性104 例，女性70 例，男女比例為1.49∶1，年齡（9.04±2.85）歲，其中≤3 歲2 例，＞3～5 歲12 例，＞5～7 歲47 例，＞7～9 歲40 例，＞9～11 歲41 例，＞11～13 歲22 例，＞13～17 歲10 例。病兒近親屬簽署知情同意書。本研究符合《世界醫(yī)學協會赫爾辛基宣言》相關要求。

1.2 入組標準所有病例均符合中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組在2016診治循證指南：在HSP病程6 個月內出現血尿和（或）蛋白尿。血尿定義：肉眼血尿或1 周內3 次鏡下血尿紅細胞≥3 個/高倍視野（HP）。蛋白尿定義：滿足以下三項之一者：（1）1周內3 次尿常規(guī)定性提示尿蛋白陽性；（2）24 h 尿蛋白定量＞150 mg 或尿蛋白/尿肌酐（mg/mg）＞0.2；（3）1周內3次尿微量白蛋白高于正常值。

1.3 排除標準排除免疫性血小板減少性紫癜（ITP）、乙肝所致腎炎、狼瘡腎炎、IgA 腎病、ANCA 相關性血管炎及外傷、藥物等導致腎臟損害的疾?。?］。

1.4 研究方法

1.4.1 觀察指標統計所有入組病兒一般資料（年齡、性別）；臨床癥狀（有無皮疹、腹痛、關節(jié)痛、血尿、血便等）；病程、住院時間；實驗室指標：血小板計數（Plt）、D 二聚體（D-D）、血清肌酐（Cr）、血清尿素氮（BUN）、血清補體（C3）、血清免疫球蛋白A（IgA）、24 h 尿蛋白定量；腎臟病理光鏡下特點及免疫沉積物。

1.4.2 臨床分型與病理分級所有病例均符合中華醫(yī)學會兒科學分會腎臟病學組2016 年修訂的紫癜性腎炎診治循證指南中制定的臨床分型與病理分級標準。

1.4.3 腎活檢在B 超定位下行腎穿刺活檢，所有病例均有腎穿刺活檢術的適應證［5］，使用意大利產HS Hospital service SPA 普利塞自動活檢針穿刺。腎組織采用石蠟包埋切片，厚度1～2μm，送檢標本不少于10個腎小球，標本均在合肥金域醫(yī)學檢驗中心進行，常規(guī)進行HE染色、PAS染色、過碘酸六胺銀染色，常規(guī)進行光鏡、電鏡檢查，免疫熒光檢測IgA、IgM、IgG、補體C3、C1Q。

1.5 統計學方法采用SPSS 22.0 統計軟件進行數據分析。計量資料用±s表示，組間比較采用t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗；相關性分析采用Spearman 秩相關系數，多因素分析使用logistic 回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病理分級與臨床分型相關性所有病例中，病理Ⅰ級17例（9.77%），Ⅱ級54例（31.03%），Ⅲ級103例（59.20%），無Ⅳ級病例。其中Ⅱb 級（不含）以下者63 例，Ⅱb 級以上者111 例。孤立性血尿或蛋白尿型以病理Ⅰ、Ⅱa 多見，腎病綜合征型以Ⅲa 型多見，病理分級與臨床癥狀的嚴重程度呈正相關（rs=0.47，P＜0.001），見表1。

表1 過敏性紫癜性腎炎174例病理分級與臨床分型相關性/例（%）

2.2 腎小管間質分級與尿蛋白水平相關性所有病兒中有142 例出現不同程度蛋白尿表現，按尿蛋白高低分為：少量蛋白尿組（150 mg/d～25 mg·kg-1·d-1）、中等量蛋白尿組（25～50 mg·kg-1·d-1）和大量蛋白尿組（＞50 mg·kg-1·d-1）。腎小管間質分級與尿蛋白水平無明顯相關性（rs=0.05，P=0.587），見表2。

表2 過敏性紫癜性腎炎174例尿蛋白水平與腎小管間質分級相關性/例（%）

2.3 腎臟病理改變及免疫復合物沉積部位與方式病理Ⅰ級腎小球病變輕微，Ⅱ級以腎小球系膜細胞和基質增生為主，Ⅲ級可見小細胞性新月體形成，電鏡下系膜和基質增生，電子致密物沉積，足突部分融合；免疫熒光顯示，腎組織免疫復合物在腎小球系膜區(qū)及毛細血管袢彌漫性沉積，呈團塊狀或逗點狀。見表3。

表3 過敏性紫癜性腎炎174例免疫復合物沉積部位與方式

2.4 免疫復合物沉積與病理分級相關性將病兒腎臟病理結果按免疫復合物沉積類型分為5 型，其中，IgA+IgM 型病例數最多（141 例，占81.03%），其次為IgA+IgM+IgG 型（15 例，占8.62%），無免疫復合物沉積者7 例。有補體C3 沉積者113 例，占64.94%，其中病理Ⅱb 級以上占比79.65%（90/113例），為總病例數51.72%（90/174 例），與無補體C3沉積者比較，病理等級Ⅱb 及以上者差異有統計學意義（χ2=35.1，P＜0.001），見表4。

表4 過敏性紫癜性腎炎174例腎臟免疫復合物沉積與病理分級相關性/例（%）

2.5 HSPN 病兒腎臟病理Ⅱb 及以上與臨床特征和血清實驗室指標相關性按腎臟病理結果，將174例病兒分為Ⅱb以下（非重度）和Ⅱb及以上（重度），結果表明兩組病兒在住院時間、腎外癥狀、大量蛋白尿、血清IgA 和D-D 二聚體方面存在相關性，見表5。

表5 過敏性紫癜性腎炎174例病理Ⅱb及以上與臨床特征和血清實驗室指標相關性分析

2.6 HSPN 病兒Ⅱb 及以上危險因素分析根據單因素分析結果選擇有統計學意義的指標建立多因素二分類logistic 回歸模型，如表6 所示。結果表明2 種以上腎外癥狀、大量蛋白尿、D-D 二聚體是HSPN病理Ⅱb及以上的危險因素。

表6 HSPN病兒Ⅱb及以上多危險因素二分類Logistic回歸分析

3 討論

本院174 例HSPN 病兒平均年齡主要分布于5～11 歲，3 歲以下少見，考慮幼兒免疫功能尚未健全，不足以形成大量免疫復合物沉積于腎組織［7］。HSPN 的腎臟受累表現是不同程度的血尿和蛋白尿，本研究發(fā)現，臨床表現為孤立性血尿或蛋白尿者以病理Ⅰ級（12/40 例，30.00%）和Ⅱ級（18/40 例，45.00%）多見，以血尿和蛋白尿表現者病理Ⅱ級（23/77 例，29.87%）和Ⅲ級（49/77 例，63.63%）多見，而急性腎炎型和腎病綜合征型以Ⅲ級多見（13/19 例，68.42%；29/36 例，80.56%），說明HSPN 臨床癥狀越嚴重，病理分級越高［8］。

近年來HSPN 腎小管間質病變與病兒的治療轉歸和預后的關系研究日益受到臨床重視［9-10］。蛋白尿是腎臟疾病的主要表現之一，研究顯示蛋白尿可激活腎小管上皮細胞合成炎癥因子，使其與腎間質成纖維細胞（RIF）相互作用，導致腎小管間質纖維化的產生［11］。本研究的174 例HSPN 病兒腎間質損害較輕，多介于-～+之間，尿蛋白水平與腎小管間質損害等級之間并無明顯相關性，考慮可能與本研究樣本量偏少，且病兒大多處于疾病早期，腎間質損害尚未進一步進展有關，尚需進一步研究論證。

腎組織活檢提示HSPN 免疫復合物主要沉積部位在腎小球系膜區(qū)和毛細血管袢部位，前者以團塊狀沉積為主，后者多呈逗點狀沉積，沉積物以IgA+IgM 型病例數最多（141/174 例，81.03%），其次為IgA+IgM+IgG 型（15/171 例，8.62%），有前驅感染癥狀者95例（54.6%），考慮與HSP好發(fā)于冬春季，病兒發(fā)病前多有呼吸道感染癥狀，血清IgM 增多有關［12］。張國珍等［13］認為，病理分級與免疫復合物沉積之間存在相關性，病理分級較重、病程較短者，IgA+IgM+IgG 同時沉積比例高；隨著免疫復合物沉積種類增多，病理等級越高。本研究指出，免疫復合物沉積種類與病理等級之間并無明顯相關性。有補體C3 沉積者病理等級更高，提示IgA 并非為腎臟損傷的唯一因素，補體的激活也參與并進一步加重了腎臟損傷［14］。有7例無免疫復合物沉積者，提示HSPN可無免疫復合物沉積，國內有類似報道［15-16］。

Delbet 等［17］最近的一篇報道對159 名HSPN 病兒隨訪了37 個月后發(fā)現，有近1/3 的病兒在3 年后蛋白尿長期不緩解，腎臟疾病呈現慢性化，出現彌漫性系膜增生（Ⅱb）、新月體形成、慢性小管和間質病變（TIa/TIc）及腎小球硬化（GS）者預后不良。陳雪等［18］研究指出，HSPN 具有大量蛋白尿者，病理Ⅲ級多見，高于無大量蛋白尿病兒。D-D 二聚體是纖維蛋白的特異性降解產物，與體內的凝血及纖溶狀態(tài)密切相關，Wang等［19］報道在有D-D二聚體和纖維蛋白原（Fib）沉積的HSPN 病兒，其免疫功能紊亂、炎癥反應和高凝狀態(tài)更為嚴重，病理等級更高，提示腎臟毛細血管微血栓的形成在腎損害的發(fā)生與發(fā)展中起作用。另外有研究指出HSPN 與皮疹嚴重程度以及有無腹痛、消化道出血和關節(jié)炎等密切相關，分析后得出年齡＞8歲、皮疹持續(xù)時間＞1個月、合并腹痛或消化道出血或關節(jié)痛是HSPN 的高危因素［20］。說明HSPN 受累臟器增多，提示著更強的炎癥風暴的產生，腎臟受累可能進一步加重。本研究將病兒分為Ⅱb 以下（非重度，63/174 例）和Ⅱb 及以上（重度，111/174 例）兩組，單因素分析發(fā)現兩組病兒在腎外癥狀是否大于2 種、有無大量蛋白尿以及血清IgA 和D-D 二聚體方面均存在差異，多因素分析亦提示腎外癥狀＞2 種、大量蛋白尿和D-D 二聚體均是病理Ⅱb 及以上的危險因素。既往多篇文獻指出［21-23］，血清IgA 水平在無HSPN 組中明顯低于HSPN 組，本研究發(fā)現病理等級較高者有著更高的血清IgA水平，但多因素分析提示血清IgA升高與更高的病理等級之間并不存在明顯相關性，考慮可能與IgA 水平不僅在腎組織沉積，還可沉積于皮膚、消化道等的小血管壁上有關。此外本研究提示兩組病兒在性別、年齡、血尿、血便、PLT 和血清C3、Cr、BUN方面無明顯差異。

綜上所述，HSPN 好發(fā)于5 歲以上病兒，病理分級以Ⅱ、Ⅲ級多見，病理分級與臨床癥狀的嚴重程度相關，免疫沉積物以腎小球系膜區(qū)和毛細血管袢IgA+IgM 沉積為主，有補體C3 沉積者病理等級更高。2 種以上腎外癥狀、大量蛋白尿、D-D 二聚體是病理級別為Ⅱb 及以上的危險因素，對有相應臨床表現HSP 兒童應加強關注，建議積極完善腎活檢，早期干預，并加強隨訪，防止腎功能進一步惡化。