謝龍，談?wù)?，曲?guó)紅，智俊娜，王怡

歐洲藥學(xué)監(jiān)護(hù)網(wǎng)絡(luò)基金會(huì)（pharmaceutical care network Europe，PCNE）對(duì)藥學(xué)服務(wù)（Pharmaceutical care）的定義是以病人為中心的藥物管理方法，主要是指藥學(xué)人員利用自身的專業(yè)知識(shí)和技術(shù)，向醫(yī)護(hù)工作者、病人及其家屬提供與藥物使用相關(guān)的各種服務(wù)，以保證藥物治療獲得滿意的結(jié)果［1］。隨著患病人數(shù)和疾病種類的增多、用藥數(shù)量的增加、藥物治療方案復(fù)雜性的升高，藥物相關(guān)問(wèn)題（drug-related problems，DRPs）的發(fā)生率呈逐年上升趨勢(shì)［2］。糖尿病和高血壓是心腦血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而二者合并發(fā)生心腦血管事件危險(xiǎn)性明顯增加［3］。老年人多患有糖尿病高血壓，且依從性差合并其他疾病較多，更易出現(xiàn)DRPs。對(duì)臨床出現(xiàn)的DRPs 進(jìn)行科學(xué)規(guī)范化的描述、分析、研究和解決，以達(dá)到安全、有效、經(jīng)濟(jì)的合理用藥目的，是臨床藥師一直需要解決的問(wèn)題。PCNE-DRP 是PCNE 構(gòu)建的一個(gè)針對(duì)DRPs 分類方案，并于2017 年6 月發(fā)布了最新的8.02 版［4］。經(jīng)過(guò)改良的PCNE-DRP 能對(duì)所有的DRPs進(jìn)行更加清楚和完整地分類，對(duì)臨床藥師來(lái)說(shuō)是一種系統(tǒng)規(guī)范且易于操作的工具。

本研究中，臨床藥師以慢性病門診為依托，對(duì)門診工作中識(shí)別出的藥物相關(guān)性問(wèn)題采用8.02 版PCNE 分類系統(tǒng)進(jìn)行分類歸納以及原因分析，探討PCNE 分類系統(tǒng)在2 型糖尿病高血壓老年病人藥學(xué)監(jiān)護(hù)中的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院2019 年1—12 月老年慢性病門診病人作為研究人群。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人年齡≥60 歲，意識(shí)清楚，無(wú)交流認(rèn)知障礙，能夠獨(dú)立簽署知情同意書；

②確診為患有2 型糖尿病和高血壓疾??；③接受至少一種抗糖尿病藥（口服抗糖尿病藥或胰島素）和至少一種抗高血壓藥的病人。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查等方式收集病人信息，包括病人的姓名、性別、年齡、臨床診斷、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、特定疾病狀態(tài)、用藥情況、藥物不良事件等。使用PCNE-DRP分析DRP的發(fā)生率。

PCNE-DRP 是指一個(gè)實(shí)際存在或可能存在的影響健康保健結(jié)果的藥物治療事件或情況。PCNEDRP 的分析過(guò)程分為五個(gè)步驟：判斷藥物治療中出現(xiàn)的問(wèn)題（P），藥物相關(guān)問(wèn)題的原因分析（C），藥師對(duì)問(wèn)題進(jìn)行的干預(yù)（I），干預(yù)建議的接受程度分析（A），DRP 狀態(tài)（O）。問(wèn)題的分類有3 個(gè)主要方面7個(gè)分組，原因的分類有8 個(gè)主要方面37 個(gè)分組，干預(yù)的分類有5 個(gè)主要方面16 個(gè)分組。干預(yù)的接受程度包括3 個(gè)主要方面10 個(gè)分組。問(wèn)題結(jié)果分析包含4 個(gè)主要方面和7 個(gè)亞組。我們對(duì)每個(gè)案例都按照上述五個(gè)步驟序貫完成，并且對(duì)每個(gè)出現(xiàn)的問(wèn)題都進(jìn)行逐一剖析分類歸總。

研究實(shí)施階段，由兩位藥師進(jìn)行病人基本資料和用藥情況的錄入和復(fù)核。三位臨床藥師對(duì)藥物相關(guān)性問(wèn)題進(jìn)行分析，分類和定性。對(duì)出現(xiàn)意見(jiàn)不統(tǒng)一的分類方式采取課題小組集中討論的方式?jīng)Q定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量數(shù)據(jù)以±s表示，計(jì)數(shù)資料用百分率（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 病人基本資料共176 例，男性114 例（64.8%），女性62 例（35.2%）。年齡（72.8±9.41）歲，年齡范圍為60～94 歲，病人服用藥物品種數(shù)（7.77±2.55）種，最少品種數(shù)2種，最多者17種。見(jiàn)表1。

表1 老年2型糖尿病高血壓病176例基本資料和特征

2.2 藥物的使用情況該研究納入的176 例已確診的老年2 型糖尿病高血壓病人，總共使用了1 376個(gè)藥物。其中有331 個(gè)（24.06%）是抗糖尿病藥，有407 個(gè)（29.58%）是抗高血壓藥，有138 個(gè)（10.03%）是降脂藥，有97個(gè)（7.05%）是抗血小板藥。

在所有參與者中，使用兩種抗糖尿病藥物的病人占多數(shù)65 例（36.9%），其二甲雙胍和阿卡波糖使用較多，分別占111 例（63.07%）和87 例（49.43%）。服用兩種降血壓藥病人有62 例（35.23%），其中最常用的藥物是鈣通道阻滯劑131 例（74.43%），血管緊張素Ⅱ拮抗劑101 例（57.39%）?？寡“逅幨褂寐蕿?7例（55.11%），調(diào)血脂藥物使用率為112例（63.64%）。見(jiàn)表2。

表2 隨訪的老年2型糖尿病高血壓病人的處方藥

2.3 藥物相關(guān)問(wèn)題識(shí)別情況通過(guò)歐洲藥學(xué)監(jiān)護(hù)網(wǎng)絡(luò)分類V8.02 標(biāo)準(zhǔn)，確定的DRPs 數(shù)量為385 項(xiàng)，患有2 個(gè)DRPs 的病人為多數(shù)（表3），平均（2.19±0.87）個(gè)DRPs。DRP 最常見(jiàn)的問(wèn)題類別是藥物的相互作用（39.22%），存在適應(yīng)證未給相應(yīng)的藥物治療（26.49%）和選藥不適宜（7.79%）（表4）。

表3 2型糖尿病高血壓老年病人DRPs的發(fā)生頻率分析

表4 2型糖尿病高血壓病人的藥物相關(guān)問(wèn)題表（n=385）

3 采用PCNE 分類系統(tǒng)進(jìn)行病例分析

3.1 病例1 男，77 歲。既往有2 型糖尿病、高血壓、冠心病、慢性支氣管炎、高血脂病史。病人近年來(lái)多次修改用藥方案，現(xiàn)用藥狀況如下：阿卡波糖30 mg，每天3 次；甘精胰島素10 U，每天1 次；苯磺酸氨氯地平片5 mg，每天1 次；氫氯噻嗪片12.5 mg，每天1 次；琥珀酸美托洛爾緩釋片47.75 mg，每天1次；阿司匹林腸溶片100 mg，每天晚上1 次；阿托伐他汀鈣片20 mg，每天1 次；銀杏葉片2 片，每天3次；依帕司他片50 mg，每天1 次；甲鈷胺片0.5 mg，每天1次；近日出現(xiàn)咳嗽咳痰癥狀且痰不易咳出，給予鹽酸氨溴索口服液5 mL，每天1 次；桉檸蒎腸溶軟膠囊0.3 g，每天1 次。病人自訴血糖血壓控制一般，時(shí)有波動(dòng)。最近服藥后有時(shí)出現(xiàn)胃部不適感。

分析：病人現(xiàn)共服用藥物11 種，臨床藥師采用PCNE 分類系統(tǒng)對(duì)此病例進(jìn)行分析，排除沒(méi)有配伍禁忌的聯(lián)合用藥外，初步判斷該病人存在2 項(xiàng)DRPs。

根據(jù)病人血糖血壓時(shí)有波動(dòng)的狀況，使用PCNE分類系統(tǒng)明確問(wèn)題的分類，結(jié)合病人實(shí)際用藥的情況，確定為藥物治療效果存在潛在的問(wèn)題（P1）具體為治療效果不佳（P1.2）。通過(guò)查閱工具書，臨床藥師發(fā)現(xiàn)該病人使用藥物中存在多個(gè)相互作用（C1.4）。阿司匹林腸溶片可以增強(qiáng)阿卡波糖和甘精胰島素的降糖效果，琥珀酸美托洛爾緩釋片亦可增強(qiáng)甘精胰島素的降糖效果。而苯磺酸氨氯地平片與甘精胰島素聯(lián)合時(shí)有可能會(huì)降低后者的降糖作用。臨床藥師查詢了病人檢驗(yàn)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)雖然存在多個(gè)相互關(guān)系，但是病人近期的空腹血糖，餐后血糖均保持在正常范圍內(nèi)。所以臨床藥師決定暫時(shí)不干預(yù)，叮囑病人監(jiān)測(cè)血糖。判斷該問(wèn)題為假陽(yáng)性問(wèn)題，在PCNE 分類系統(tǒng)干預(yù)項(xiàng)中注明為“未干預(yù)（I0.0）”。

病人最近服藥后有時(shí)出現(xiàn)胃部不適感。臨床藥師通過(guò)和病人仔細(xì)溝通得知，病人近期咳痰不易咳出且服用桉檸蒎腸溶軟膠囊，但在服用桉檸蒎腸溶軟膠囊時(shí)是用熱水送服。臨床藥師初步判斷存在DRP，遂使PCNE 分類系統(tǒng)進(jìn)行分析。結(jié)合病人不良感受，確定該問(wèn)題為治療安全性方面（P2.1）。桉檸蒎腸溶軟膠囊采用了包衣技術(shù)，不僅能夠避免胃酸和胃內(nèi)消化酶對(duì)其有效成分的破壞，還能夠在腸道弱堿性環(huán)境中順利溶解釋放其有效成分，與此同時(shí)減少了藥物對(duì)胃部的刺激，從而延長(zhǎng)了藥物起效的時(shí)間［5］。熱水送服會(huì)使軟膠囊提前溶解，不僅降低療效而且其中所含的桉油精會(huì)刺激胃腸道使病人產(chǎn)生不適感。所以在說(shuō)明書里明確指出服藥時(shí)禁用熱開(kāi)水。由此臨床藥師判斷DRP 的原因與病人相關(guān)（C7），具體病人服藥方法錯(cuò)誤（C7.8）。明確原因后，臨床藥師的計(jì)劃干預(yù)為醫(yī)病人層面（I2）中的病人藥物咨詢（I2.1），藥物層面使用方法調(diào)整（I3.4），調(diào)整方案為：桉檸蒎腸溶軟膠囊應(yīng)于餐前半小時(shí)涼開(kāi)水送服，禁用熱開(kāi)水，不可打開(kāi)或嚼破后服用。在干預(yù)方案的接受方面（A1）為病人接受干預(yù)并完全執(zhí)行（A1.1），DRPs 狀態(tài)為問(wèn)題全部解決（O1.1）。 應(yīng)用PCNE V8.02 DRPs 分析病例1見(jiàn)圖1。

圖1 應(yīng)用PCNE V 8.02 DRPs分析病例1

3.2 病例2 男，75 歲。有糖尿病、高血壓、冠心病、帕金森既往病史。現(xiàn)服用藥物為鹽酸二甲雙胍片250 mg，每天2 次；鹽酸吡格列酮片30 mg，每天1次；纈沙坦膠囊80 mg，每天1次；琥珀酸美托洛爾緩釋片47.75 mg，每天1 次；阿司匹林腸溶片100 mg，每天晚上1 次；瑞舒伐他汀鈣片10 mg，每天1 次；鹽酸曲美他嗪緩釋片35 mg，每天2 次；多巴絲肼片250 mg，每天3 次；鹽酸普拉克索片0.125 mg，每天3次。自訴血糖一直控制比較平穩(wěn)，最近血糖出現(xiàn)波動(dòng)，超過(guò)正常值，臨床藥師詳細(xì)問(wèn)診后得知1個(gè)月前因膝關(guān)節(jié)炎加服硫酸氨基葡萄糖0.5 g，每天3次。

分析：臨床藥師整合病人的用藥情況和臨床表現(xiàn)，初步判斷病人存在2項(xiàng)DRPs。

病人血糖出現(xiàn)波動(dòng)，按照PCNE 分類系統(tǒng)明確問(wèn)題的分類，確定為藥物治療效果存在潛在的問(wèn)題（P1）具體為治療效果不佳（P1.2）。病人因膝關(guān)節(jié)炎加服硫酸氨基葡萄糖，硫酸氨基葡萄糖通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制胰島β細(xì)胞的葡萄糖激酶及改變周圍組織對(duì)葡萄糖的攝取，從而減少胰島素分泌，與鹽酸二甲雙胍片和鹽酸吡格列酮片合用，可使前兩者藥物作用減弱。病人近期生活狀態(tài)及服用藥物（除加服硫酸氨基葡萄糖）未改變，臨床藥師評(píng)估血糖控制不穩(wěn)和服用硫酸氨基葡萄糖有關(guān)，需要提高降糖的用量。臨床藥師判定DRPs 原因?yàn)樗幬镞x擇（C1）中的藥物與藥物聯(lián)用不適宜（C1.4），也與處方中劑量選擇（C3）中給予降糖藥劑量過(guò)低（C3.1）相關(guān)。臨床藥師與醫(yī)生溝通后建議病人自行再監(jiān)測(cè)血糖一周，若還出現(xiàn)血糖過(guò)高情況，及時(shí)問(wèn)診醫(yī)生進(jìn)行降糖藥物劑量的調(diào)整。一周后病人反饋血糖未達(dá)正常，藥師醫(yī)生溝通后，將處方中鹽酸二甲雙胍片的用量從250 mg，每天2 次改為250 mg，每天3 次。 這項(xiàng)DRPs 在醫(yī)生層面（I1）干預(yù)為與醫(yī)生咨詢（I1.2），病人層面（I2）上為建議病人咨詢醫(yī)生（I2.3），藥物層面（I3）上為藥物劑量的調(diào)整（I3.2）。在干預(yù)方案的接受方面（A1）為病人接受干預(yù)并完全執(zhí)行（A1.1），DRPs 狀態(tài)為問(wèn)題全部解決（O1.1）。

臨床藥師在排除該病人多重用藥時(shí)發(fā)現(xiàn)，醫(yī)師在治療冠心病疾病時(shí)開(kāi)具了鹽酸曲美他嗪緩釋片，MartíMassó 等［6］報(bào)道，130例接受曲美他嗪治療的病人中有56 例出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙，其中15 例出現(xiàn)步態(tài)紊亂行為，20 例出現(xiàn)藥物導(dǎo)致的帕金森癥狀，9例出現(xiàn)震顫行為，12例患有帕金森病者用藥之后癥狀加重。Masmoudi 等［7］報(bào)道，曲美他嗪撤藥之后，帕金森癥狀呈去激發(fā)陽(yáng)性和再激發(fā)陽(yáng)性。也有文獻(xiàn)指出曲美他嗪與抗帕金森病藥物聯(lián)合使用時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率明顯升高；與單純服用抗帕金森病藥物相比，加服曲美他嗪后，服用抗帕金森病藥物的病人人數(shù)明顯增多［8］。因此我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的安全通告以及曲美他嗪說(shuō)明書都明確指出：有帕金森病、震顫、不寧腿綜合征等運(yùn)動(dòng)障礙和嚴(yán)重腎功能損害（肌酐清除率＜30 mL/min）者禁用該藥。臨床藥師判斷此DRPs 在問(wèn)題分類上屬于治療安全性（P2）中的藥物不良事件（P2.1），原因?yàn)樗幬镞x擇（C1）中選藥不適宜（指南推薦，但是存在其他配伍禁忌。C1.2），與醫(yī)生溝通建議后（I1.3）將鹽酸曲美他嗪緩釋片停用（I3.5）。此干預(yù)醫(yī)生接受（A1.1）并解決（O1.1）。應(yīng)用PCNE V8.02 DRPs 分析病例2見(jiàn)圖2。

圖2 應(yīng)用PCNE V8.02 DRPs分析病例2

4 討論

在本研究中，從176 個(gè)病人中共鑒定出385 個(gè)DRP，平均數(shù)為（2.19±0.87）個(gè)。該結(jié)果高于在埃塞俄比亞Yimama 等［9］獲得的（1.65±1.05）個(gè)的結(jié)果，低于馬來(lái)西亞Zaman huri 與Chia ling［10］的DRP（2.37±1.40）個(gè)。這種差異可能歸因于研究人群的差異，數(shù)據(jù)收集方法和研究方案的不同，病人的服藥數(shù)量和合并癥也可能影響DRP。本研究人群為60歲以上老年病人，學(xué)者Yimama［9］證實(shí)了與藥物相關(guān)的問(wèn)題隨著年齡的增長(zhǎng)以及老年病人的用藥量而增加。

藥物與藥物之間的相互作用是我們研究觀察到的最常見(jiàn)的藥物相關(guān)問(wèn)題（39.22%），其次是存在適應(yīng)證未給相應(yīng)的藥物治療（26.49%）和選藥不適宜（7.79%）。研究結(jié)果與馬來(lái)西亞的Zaman huri 與Chia ling［10］研究結(jié)果類似。在本項(xiàng)研究中，與藥物相互作用最密切的藥物是二甲雙胍、阿卡波糖、阿司匹林、美托洛爾和氨氯地平（硝苯地平）。相比之下，在新加坡進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，β 受體阻滯劑，非甾體類抗炎藥（NSAIDs）和ACE 抑制劑是藥物相互作用中涉及最多的藥物［11］，差異主要是由于不同醫(yī)院在處方開(kāi)具藥物的不同。《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017 年版）》［12］明確指出2 型糖尿病高血壓病人應(yīng)采取降糖、降壓、調(diào)脂（主要是降低LDL-C）及應(yīng)用阿司匹林治療，以預(yù)防心血管疾病和糖尿病微血管病變的發(fā)生。而阿司匹林與降糖藥或降壓藥聯(lián)用時(shí)能加強(qiáng)和減弱前兩種藥物的作用，本研究中絕大部分病人都服用兩種以上降糖藥和降壓藥，降糖藥和降壓藥之間又會(huì)發(fā)生相互作用。在臨床實(shí)踐中，以上幾類藥物需要一起使用，臨床藥師須密切監(jiān)測(cè)，若發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)需告知醫(yī)師立即采取糾正措施。

本研究中有明確適應(yīng)證而未給予藥物治療問(wèn)題也排在原因的前列。盡管在早期的隨機(jī)臨床試驗(yàn)已經(jīng)明確建立了抗血小板和降脂治療對(duì)2型糖尿病病人的益處［13-15］，但仍有約45%的病人未服用阿司匹林等抗血小板藥物。同樣，盡管部分病人的血脂水平?jīng)]有得到適當(dāng)控制，仍有將近40%的病人未接受任何降脂藥物。臨床上應(yīng)更積極地篩查和治療心血管危險(xiǎn)因素并提高阿司匹林和他汀類降脂藥的治療率。

藥物選擇問(wèn)題也是常發(fā)現(xiàn)的藥物相關(guān)問(wèn)題。藥物選擇不當(dāng)?shù)陌l(fā)生率增加可能歸因于醫(yī)院缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療方案或使用了與病人健康狀況不符的藥物。例如，指南指出在血清肌酐受損（血肌酐水平男性＞132.6 μmol/L（1.5 mg/dL），女性＞123.8 μmol/L（1.4 mg/dL）或預(yù)估腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）＜45 mL/min）的糖尿病病人不宜使用二甲雙胍［12］，可仍有部分腎功能不全的病人開(kāi)具了二甲雙胍。雖然指南［12］建議糖尿病高血壓病人排除禁忌后優(yōu)先使用ACE抑制劑或ARB 阻滯劑，因?yàn)樗哂心I臟保護(hù)和減緩蛋白尿進(jìn)展的優(yōu)勢(shì)，但使用鈣通道阻滯劑的病人仍占多數(shù)。還有少數(shù)對(duì)患有糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病的老年病人開(kāi)具在Beers標(biāo)準(zhǔn)中被歸類為高風(fēng)險(xiǎn)的藥物，從而病人處于產(chǎn)生較高不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)中。藥物選擇不當(dāng)?shù)陌l(fā)生率增加，表明臨床藥師需要對(duì)糖尿病高血壓老年病人使用這類藥時(shí)給予更多關(guān)注。

出現(xiàn)藥物劑量太低或劑量過(guò)高的病例數(shù)（14.03%）與3項(xiàng)海外研究中的結(jié)果（7.75%～17.2%）相比［16-18］，基本持平。除了主要由劑量或頻率的處方調(diào)整，還有因?yàn)椴∪怂盟幬镏嗨^發(fā)的藥物相互作用對(duì)血糖或血壓造成的波動(dòng)影響。這需要臨床藥師在審查藥物劑量時(shí)確保藥物的安全性和有效性，定期監(jiān)測(cè)病人血糖和血壓。

病人在使用藥物過(guò)程中的依從性和服藥方法在相關(guān)藥物原因中也占有一定的比例。這就需要臨床藥師在病人藥物治療期間給予正確的引導(dǎo)和科學(xué)的指導(dǎo)，除了正確的用法用量外，對(duì)有可能發(fā)生的不良反應(yīng)也要表達(dá)清楚，消除病人的顧慮。

綜上，通過(guò)對(duì)DRPs 的分析，臨床藥師在臨床工作中，應(yīng)著眼于藥物之間的相互作用，不斷提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)老年病人潛在不恰當(dāng)用藥及其危害的認(rèn)識(shí)，使醫(yī)生開(kāi)具的處方更加合理和科學(xué)。利用PCNE系統(tǒng)臨床藥師不僅可以對(duì)DRPs以統(tǒng)一的格式進(jìn)行記錄，有利于病人、藥師、醫(yī)生的三方交流，還有利于對(duì)臨床藥師工作的量化。臨床藥師在病人用藥方面給予醫(yī)生協(xié)作，可以最大化地保證病人用藥的安全、有效。若將PCNE 系統(tǒng)根據(jù)本院的特點(diǎn)再加以修飾和整合并與醫(yī)院信息系統(tǒng)相結(jié)合，可進(jìn)一步促進(jìn)PCNE 系統(tǒng)化的數(shù)據(jù)精確化，藥學(xué)監(jiān)護(hù)流程的規(guī)范化，也為DRPs 數(shù)據(jù)庫(kù)建設(shè)提供了標(biāo)準(zhǔn)化的管理方式。