蔣寶淋，田淑芬，曹緒維

多發(fā)性肌炎（polymyositis，PM）或皮肌炎（dermatomyositis，DM）以頸屈肌及四肢近端肌無力為主要臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為抬頭費力、抬腿困難，部分病人有肌肉疼痛表現(xiàn)。皮肌炎除了骨骼肌受累以外，還有典型皮膚損害表現(xiàn)，皮膚損害有眼瞼紫紅色斑、戈登（Gottron）疹、皮膚異色癥、甲周紅斑等。皮肌炎根據(jù)是否累及骨骼肌分為皮肌炎（DM）和臨床無肌病性皮肌炎（clinically amyopathic dermatomyositis，CADM），CADM 病人常合并肺間質(zhì)疾?。╥nterstitial lung disease，ILD），病情嚴重的病人可引起心肺功能衰竭，病死率高，治療效果差。根據(jù)發(fā)病年齡分為青少年型（juvenile dermatomy-ositis，JDM）和成年型皮肌炎。PM/DM 的自身抗體主要包括肌炎特異性抗體（myositis specific autoantibodies，MSAs）、肌炎相關(guān)性抗體（myositis associated autoantibodies，MAAs）。MSAs 包括：抗氨酰tRNA 合成酶（aminoacyl-tRNAsynthetase，ARS）抗體、抗染色體-解旋酶-DNA 結(jié)合蛋白（Mi-2）抗體、抗黑色素瘤分化相關(guān)基因5（melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗體、抗轉(zhuǎn)錄中介因子1-γ（transcriptional mediator1-γ，TIF1-γ）抗體、抗核基質(zhì)蛋白2（nuclearmatrix protein-2，NXP2）抗體、抗信號識別（signal recognition particle，SRP）抗體、抗小泛素樣修飾活化酶（small ubiquitin-like modifier activating enzyme，SAE）抗體，此類抗體在肌炎病人中具有很高的特異性；MAAs包括抗Ku抗體、抗RO-52 抗體、抗多發(fā)性肌炎-硬皮病復(fù)合物（PM-SCL）抗體等，此類抗體在其他不合并肌炎的風濕性疾病中也常出現(xiàn)，考慮與之相關(guān)，但對肌炎不具有特異性。近年來，越來越多的MSAs 被識別，目前在大約50%的PM 和DM 病人中發(fā)現(xiàn)MSAs，故該研究主要針對肌炎特異性抗體與PM/DM的發(fā)展加以綜述。

1 抗ARS抗體

抗合成酶綜合征（anti-synthetase syndrome，ASS）是PM/DM 中的特定臨床表型，近年國內(nèi)外對本病報道不多，主要以抗ARS 抗體陽性為特點，有肌炎、ILD、關(guān)節(jié)炎、機械手、雷諾現(xiàn)象、發(fā)熱等表現(xiàn)［1］。抗ARS 抗體主要包括抗JO-1 抗體、抗PL-7 抗體、抗PL-12 抗體、抗EG 抗體、抗OJ 抗體、抗KS 抗體、抗ZO 抗體、抗HA 抗體等。有文獻報道，在ARS抗體中，抗JO-1 抗體陽性率可高達60%～80%，抗PL-7 抗體與抗PL-12 抗體的陽性率分別為10%～15%和5%～10%；抗OJ 抗體和抗EJ 抗體的陽性率較低，均僅為5%；其余抗ARS抗體較罕見（＜1%）［1］。顯而易見，抗J0-1 抗體在抗ARS 抗體中最常見，Nishikai 于1980 年在PM 病人John 的血清中檢測到抗JO-1抗體。劉柳等［2］研究發(fā)現(xiàn)，抗Jo-1抗體在PM 病人中陽性率可高達58.6%，在DM 病人中陽性率為19.0%。張麗君等［3］對69 例PM 及DM 病人進行抗JO-1 抗體檢測發(fā)現(xiàn)，抗Jo-1 抗體陽性病人的肺間質(zhì)性疾病及多關(guān)節(jié)炎的癥狀較為突出，肌痛或肌無力癥狀較輕，出現(xiàn)吞咽困難概率低。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，抗JO-1 抗體陽性是成人肌炎合并關(guān)節(jié)癥狀的獨立危險因素［4］。有文獻報道［5］，肌炎病人伴有左心室舒張功能不全與抗Jo-1抗體陽性存在一定的相關(guān)性，但具體機制仍需進一步研究。沈括等［6］研究發(fā)現(xiàn)，DM/PM 病人的血清中抗Jo-1 抗體滴度與疾病的活動度成正比，病情隨該抗體滴度增高而加重，因此，血清中的抗Jo-1 抗體的滴度變化對病人的病情評估有所幫助。王勝男等［7］研究發(fā)現(xiàn)，在抗ARS 抗體陽性病人中最常見的為ILD，隨后也有研究發(fā)現(xiàn)［8］，檢測抗ARS 抗體陽性的病人中ILD 可在肌炎發(fā)展之前出現(xiàn)，也可與肌炎同時出現(xiàn)。因此，臨床上發(fā)現(xiàn)ILD而無肌炎的病人，建議篩查抗ARS抗體，因為肌炎的出現(xiàn)可能滯后于ILD。在抗ARS 抗體陽性病人中，ILD 病人的特征性胸部CT 表現(xiàn)為毛玻璃衰減和網(wǎng)狀區(qū)域，主要分布在支氣管血管下部和周圍［9］。但有文獻報道，不同抗ARS 抗體病人臨床表現(xiàn)存在一定差異，抗PL-12 抗體、抗OJ 抗體和抗KS抗體與ILD 有關(guān)，而與肌炎無關(guān)，此類抗體可誘導(dǎo)CD4+和CD8+淋巴細胞、白細胞介素-2 激活的單核細胞和未成熟樹突狀細胞遷移，募集炎癥介質(zhì)使炎癥持續(xù)存在，可能是參與發(fā)生ILD的機制之一［10］。

2 抗Mi-2抗體

Reichlin等［11］通過不同肌炎病人的血清分別與小牛胸腺組織提取物進行沉淀反應(yīng)試驗，發(fā)現(xiàn)一種抗Mi 抗體，經(jīng)進一步研究，抗Mi 抗體可分為兩類即抗Mi-1 抗體和抗Mi-2 抗體。張夢陽等［12］研究發(fā)現(xiàn)，抗Mi-2抗體在DM 病人中陽性率為18.9%，而在PM 病人中的陽性率僅為3.2%。張寅麗等學者［13］研究發(fā)現(xiàn)，抗Mi-2抗體在DM病人中占5.6%，在PM病人中卻未檢出該抗體，抗M i-2抗體陽性率隨基因和環(huán)境的改變而發(fā)生變化。王濤等發(fā)現(xiàn)［14］，抗Mi-2 抗體陽性的病人常伴隨向陽疹（Heliotrope 疹）、V 型疹、披肩征等典型的皮膚損害表現(xiàn)，而皮膚潰瘍、脂膜炎出現(xiàn)較少。一項縱向隊列研究發(fā)現(xiàn)［15］，抗Mi-2抗體陽性DM 病人鈣質(zhì)沉著較少見，且發(fā)熱偏少。劉柳等［2］研究發(fā)現(xiàn)，抗Mi-2 抗體陽性出現(xiàn)ILD 概率較低。有學者研究發(fā)現(xiàn)［16］，抗Mi-2 抗體陽性病人的炎癥指標升高明顯，不排除此抗體陽性與疾病活動度有關(guān)聯(lián)，以此可評估病人的病情發(fā)展。目前關(guān)于抗Mi-2 抗體與腫瘤的關(guān)系尚不明確，BENVENISTE等［17］認為抗Mi-2 抗體陽性與惡性腫瘤存在一定的關(guān)系。也有學者認為［18］，抗Mi-2 抗體陽性病人與腫瘤發(fā)展的頻率無相關(guān)性。個人認為在臨床上對于抗Mi-2 抗體陽性病人仍需積極進行腫瘤相關(guān)指標的篩查，盡量做到早期診斷，早期治療，以期增加治愈率，降低死亡率?？筂i-2 抗體陽性的肌炎病人對治療的反應(yīng)效果明顯，預(yù)后較好。

3 抗MDA5抗體

Sato 等［19］于2009 年應(yīng)用cDNA 文庫篩選的方法發(fā)現(xiàn)了抗MDA5 抗體?？筂DA5 抗體陽性易表現(xiàn)為快速進展性間質(zhì)肺?。≧PILD）。有日本學者對75例DM 病人進行回顧性分析后發(fā)現(xiàn)［20］，RPILD 伴有抗MDA5 抗體的DM 病人，血清鐵蛋白水平明顯升高，并提出抗MDA5 抗體病人的血清鐵蛋白水平高可能與RPILD 的發(fā)展以及預(yù)后不佳有關(guān)?？筂DA5抗體陽性的CADM 病人若胸部高分辨CT 提示有磨玻璃樣改變，提示有可能患有毀滅性的ILD，需要積極治療［21］。Haruka Chino 等［22］報道，快速進行性小葉周圍影增厚并進展為實變是PRILD 病人抗MDA5抗體的特征性表現(xiàn)?？筂DA5抗體陽性的CADM 病人病情危重，治療上暫無足夠的數(shù)據(jù)作為對照研究指導(dǎo)，目前大多數(shù)病人經(jīng)治療后療效不明確，死亡率高，加用免疫抑制劑聯(lián)合治療有改善病情預(yù)后的可能。因此，生物制劑及新型免疫抑制劑在CADM病人應(yīng)用中的價值值得進一步研究。據(jù)文獻報道［23］，抗MDA5 抗體陽性伴有嚴重血管壞死JDM 的患兒常表現(xiàn)為無肌病性DM，皮膚損害表現(xiàn)顯著，易合并ILD。有學者運用Meta 分析發(fā)現(xiàn)［24］，抗MDA5抗體診斷JDM合并ILD有較高敏感性和特異性。因此，抗MDA5抗體陽性對JDM的診斷、治療及預(yù)后均有所幫助。

4 抗TIF1-γ抗體

美國學者于2006 年首次鑒定了一種抗155 kD蛋白的新型自身抗體，并命名為抗TIF1-γ 抗體，此抗體是青少年和成人DM 病人中最常見的MSAs 之一［25］?？筎IF1-γ 自身抗體與銀屑病皮損的皮膚表現(xiàn)，“白色上的紅色”皮膚變化及掌指關(guān)節(jié)伸側(cè)面過度角化的扁平紫紅色丘疹有關(guān)。有文獻報道，此抗體陽性病人發(fā)生ILD 的可能性較小，吞咽障礙發(fā)生率高及老年病人患癌癥的概率較高［26］。血清抗TIF1-γ 抗體對DM 合并腫瘤的病人具有很高的特異性和敏感性，可作為DM 合并腫瘤篩查的重要手段。有學者對209 位成人DM 病人進行統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)［27］，合并腫瘤病人的抗TIF1-γ 抗體陽性率（74.3%）顯著高于無腫瘤病人。Hida 等學者［28］回顧性研究了349例肌炎病人，75 例病人檢出癌癥，并發(fā)現(xiàn)其中36 例病人抗TIF1-γ 抗體陽性。因此，此抗體陽性的成人DM 病人需要加強惡性腫瘤的篩查，應(yīng)早發(fā)現(xiàn)并及時治療。但青少年DM 病人中，目前被證實抗TIF1-γ 抗體與惡性腫瘤無關(guān)［29］，但不排除隨著現(xiàn)生活水平的提高，即使處于青少年階段，對于抗TIF1-γ 抗體陽性病人，我們?nèi)孕杈枘[瘤性疾病。

5 抗NXP2抗體

一種新的自身抗體被ODDIS 和他的同事在1997 年檢測并正式命名為抗MJ 抗體，隨后在2007年Targoff 和其他研究人員將其改名為抗NXP2 抗體?？筃XP2 抗體在JDM 病人血清中的陽性率高達20%～25%，在成年型DM 病人血清中的陽性率僅為1%～20%［30］。國外學者對178 例DM 病人進行了回顧性隊列分析后發(fā)現(xiàn)［31］，抗NXP2 抗體陽性皮肌炎病人大多數(shù)伴有肌肉疼痛、外周水腫和明顯的吞咽困難，但炎癥性皮膚病較輕?？筃XP2 抗體與成年型DM 的腫瘤發(fā)生有關(guān)，國外學者研究發(fā)現(xiàn)［32］，抗NXP2 抗體陽性與抗體陰性者比較，兩組腫瘤發(fā)生風險差異無統(tǒng)計學意義，但與正常人群相比，腫瘤發(fā)生風險增加3.68 倍。Rogers 等［31］對20 例抗NXP2 抗體陽性的病人統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，其中5 例（25%）有相關(guān)的體內(nèi)惡性腫瘤。有研究報道，肌周小動脈最常參與抗NXP2 抗體陽性DM，并導(dǎo)致肌肉缺血［33］。Aouizerate 等［34］對23 例JDM 病人的臨床表現(xiàn)進行了評估，發(fā)現(xiàn)抗NXP2 抗體陽性的病人表現(xiàn)出更嚴重的肌肉疾病，并首次報道該抗體陽性與JDM 的胃腸道受累有關(guān)。后來也有學者報道，4例抗NXP2抗體陽性JDM 患兒出現(xiàn)胃腸道受累，發(fā)現(xiàn)胃腸道癥狀于JDM 確診后4～10 個月出現(xiàn)，胃腸道受累的首發(fā)癥狀均為腹痛，難治性JDM 長期不緩解可合并消化道穿孔，因此這一類JDM需要更積極地治療［35］。

6 抗SRP抗體

Reeves等學者［36］于1980年在PM病人血清中首次報道了一種針對信號識別顆粒的MSAs，命名為抗SRP 抗體。研究發(fā)現(xiàn)，此抗體陽性肌炎病人的主要臨床表現(xiàn)為較嚴重的肌肉無力和萎縮，并伴有嚴重的肌肉損害、吞咽困難和間質(zhì)性肺?。↖LD）［37-38］?？筍RP 抗體陽性肌炎病人的病理表現(xiàn)為肌纖維壞死為主，很少有炎性細胞或沒有炎性細胞浸潤?？筍RP 抗體陽性肌病的病人肌酸激酶明顯升高，病情進展快，死亡率較高。在治療方面，此類病人使用糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制的藥物治療療效欠佳，因此，經(jīng)常需要靜脈注射免疫球蛋白G 或利妥昔單抗等其他方式治療。

7 抗SAE抗體

BET-TERIDGE 等［39］于2007 年通過DM 病人的血清檢測發(fā)現(xiàn)抗SAE 抗體，隨后的研究發(fā)現(xiàn)，該抗體被鑒定為DM 的血清學標志物。國內(nèi)學者對394例DM 病人分析后發(fā)現(xiàn)［40］，在抗SAE 抗體陽性的DM病人中，75%有明顯的色素樣皮疹，67%的病人出現(xiàn)輕度肌無力。有學者回顧了75 例抗SAE 抗體陽性DM 病人的臨床特征，發(fā)現(xiàn)亞洲病人較西方病人更易發(fā)生彌漫性紅斑、吞咽困難及間質(zhì)性肺?。?1］，由此可見，抗SAE 抗體陽性DM 病人的臨床表現(xiàn)在不同地域存在一定程度的差異，這可能與生活環(huán)境有關(guān)。隨后有學者對427 例DM 病人研究發(fā)現(xiàn)［42］，抗SAE 抗體陽性是DM 病人發(fā)生吞咽困難的獨立危險因素，因此，對于抗SAE 抗體陽性DM 病人，早期進行防治，可提高病人生活質(zhì)量。一項研究發(fā)現(xiàn)［43］，抗SAE抗體陽性病人的癌癥發(fā)病率明顯高于抗SAE抗體陰性病人，DM 病人的抗SAE 抗體陽性是惡性腫瘤的危險因素。大多數(shù)抗SAE 抗體陽性DM 病人予免疫抑制治療效果顯著，預(yù)后較好［40］。

8 結(jié)語

綜上所述，抗ARS抗體與ILD的發(fā)生密切相關(guān)，在臨床上抗ARS抗體的檢測對預(yù)測ILD的發(fā)展具有重要意義，抗Mi-2 抗體為DM 的特異性血清學標志物，但陽性率低，抗MDA5抗體在臨床上與CADM 相關(guān)，且易合并RPILD，而嚴重的肌肉受累的肌炎病人可有抗SRP 抗體陽性，抗NXP2 抗體陽性青少年DM病人容易出現(xiàn)胃腸道受累表現(xiàn)。肌炎病人中檢測抗Mi-2 抗體、抗TIF1-γ 抗體、抗SAE 抗體、抗NXP2抗體陽性提示腫瘤風險可能，因此肌炎病人可行腫瘤相關(guān)的篩查和監(jiān)測。抗Jo-1 抗體、抗Mi-2 抗體與疾病活動度有關(guān)，可判斷病人的病情變化，同時抗Mi-2 抗體、抗SAE 抗體對治療反應(yīng)及預(yù)后均較好，而抗MDA5 抗體、抗SRP 抗體對治療療效不顯著。臨床醫(yī)生首先了解肌炎特異性抗體在PM/DM 中的應(yīng)用價值，對臨床考慮診斷PM/DM 病人應(yīng)進行肌炎特異性抗體檢測，對這些抗體的進一步研究能協(xié)助判斷疾病的臨床特征、預(yù)測預(yù)后和確定治療方案。