曹銀，陳學(xué)萍，徐亞運(yùn)，單鋒，聶麗娟，夏清榮，梁俊

精神分裂癥是一種嚴(yán)重的慢性復(fù)發(fā)性精神疾病，其致殘率高，治愈率低，病情容易反復(fù)，往往需要病人終生服藥治療［1-2］。氯氮平是一種非典型抗精神病藥物，常作為治療精神分裂癥的金標(biāo)準(zhǔn)，但易引起粒細(xì)胞缺乏癥等不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道氯氮平引起的不良反應(yīng)與病人體內(nèi)血藥濃度有密切關(guān)系［3］。因此，治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）能夠有效減少不良反應(yīng)發(fā)生，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化合理用藥［4］。目前，關(guān)于氯氮平治療精神分裂癥時(shí)血藥濃度與臨床療效、多項(xiàng)生化指標(biāo)水平的關(guān)系研究已有開展［5-9］，但對(duì)于其與體內(nèi)臨檢指標(biāo)水平之間的相關(guān)性研究較少。因此，本研究探討了氯氮平血藥濃度與臨檢指標(biāo)之間的相關(guān)性，旨在為臨床用藥安全及群體藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018 年1 月至2019 年1 月在安徽醫(yī)科大學(xué)附屬心理醫(yī)院住院治療的精神分裂癥且用氯氮平治療的病人病歷資料。入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合國際疾病分類（international Classification of diseases-10，ICD-10）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡范圍為20～65 歲；（3）入院前至少兩周未使用抗精神病藥、抗躁狂藥、抗抑郁藥或抗焦慮藥；（4）排除嚴(yán)重的身體疾病，例如急性或慢性腎炎、心血管疾病、急性感染或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病；（5）病人或其近親屬知情同意。本研究獲得了本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（HY-IRB-YJ-LWSC-CY001）。

1.2 方法從病人病歷中收集一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、身高、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、臨檢指標(biāo)和氯氮平血藥濃度。

1.2.1 臨檢指標(biāo)檢測(cè)本研究選取精神分裂癥病人均為口服同一劑量（150 mg/d）氯氮平1 周后的臨檢指標(biāo)水平進(jìn)行回顧性分析。臨檢指標(biāo)由本院檢驗(yàn)科臨床檢驗(yàn)與生化實(shí)驗(yàn)室通過Siemens ADVIA 2120i 血液分析儀（Siemens Health care Diagnostics Inc.）進(jìn)行檢測(cè)。 臨檢指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell，WBC），中性粒細(xì)胞百分比，淋巴細(xì)胞百分比，單核細(xì)胞百分比，嗜堿性粒細(xì)胞百分比，嗜酸性粒細(xì)胞百分比，中性粒細(xì)胞數(shù)目，淋巴細(xì)胞數(shù)目，單核細(xì)胞數(shù)目，嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目，嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)目，紅細(xì)胞數(shù)目（red blood cells，RBC），血紅蛋白濃度（hemoglobin，HB），紅細(xì)胞比容（packed cell volume，PCV），平均紅細(xì)胞體積（meancorpuscular volume，MCV），平均紅細(xì)胞血紅蛋白（mean corpuscular hemoglobin，MCH）含量，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC），紅細(xì)胞分布寬度變異系數(shù)（red cell distribution width coefficient of variation，RDW-CV），血小板數(shù)量，平均血小板體積（mean platelet volume，MPV），血小板分布寬度（platelet distribution width，PDW）和血小板比容（platelet crit，PCT）。

1.2.2 血藥濃度檢測(cè)本研究選取的濃度點(diǎn)均為口服同一劑量（150 mg/d）氯氮平1 周后的穩(wěn)態(tài)氯氮平血藥濃度。病人服藥后12 h，于清晨5：00 抽取靜脈血，于血藥濃度監(jiān)測(cè)室檢測(cè)氯氮平血藥濃度，使用美國安捷倫1260高效液相色譜儀檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理所得數(shù)據(jù)。正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)用±s表述。氯氮平血藥濃度影響因素采用Pearson 相關(guān)分析和多元線性回歸分析法。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征與臨檢指標(biāo)分布篩選出2018 年1 月至2019 年1 月在本院住院治療的精神分裂癥病人共計(jì)228 例，人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和實(shí)驗(yàn)室臨檢指標(biāo)參數(shù)見表1。

表1 228例精神分裂癥病人人口學(xué)特征與臨檢指標(biāo)的分布

2.2 血藥濃度分布高效液相色譜檢測(cè)出228 例精神分裂癥病人氯氮平血藥濃度為233.05μg/L，范圍為30.16～764.38μg/L。我院氯氮平有效血藥濃度范圍為200～600μg/L。

2.3 氯氮平血藥濃度與臨檢指標(biāo)的相關(guān)性 228例精神分裂癥病人Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示氯氮平血藥濃度與中性粒細(xì)胞百分比（r=0.19，P=0.005）呈正相關(guān)關(guān)系；而與淋巴細(xì)胞百分比（r=-0.14，P=0.038）、紅細(xì)胞數(shù)目（r=-0.14，P=0.033）和血紅蛋白濃度（r=-0.21，P=0.001）呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。見表2。

2.4 不同性別組氯氮平血藥濃度與臨檢指標(biāo)的相關(guān)性 228 例精神分裂癥病人，其中女性132 例，男性96 例。Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示女性組氯氮平血藥濃度與中性粒細(xì)胞百分比（r=0.27，P=0.020）呈正相關(guān)關(guān)系；而與淋巴細(xì)胞百分比（r=-0.26，P=0.030）、紅細(xì)胞數(shù)目（r=-0.19，P=0.033）和血紅蛋白濃度（r=-0.21，P=0.018）呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示男性組氯氮平血藥濃度與上述指標(biāo)無相關(guān)性（P＞0.05）。見表3。

表2 氯氮平血藥濃度與臨檢指標(biāo)的相關(guān)性

表3 女性組氯氮平血藥濃度與臨檢指標(biāo)的相關(guān)性

2.5 不同年齡組氯氮平血藥濃度與臨檢指標(biāo)的相關(guān)性 228 例精神分裂癥病人，年齡范圍為20～65歲，按年齡分為20～＜46 歲、46～65 歲兩組，分別比較兩組不同年齡段氯氮平血藥濃度與臨檢指標(biāo)的相關(guān)性，Pearson 相關(guān)分析20～＜46 歲組氯氮平血藥濃度與中性粒細(xì)胞百分比（r=0.19，P=0.018）呈正相關(guān)關(guān)系；而與血紅蛋白濃度（r=-0.01，P=0.022）呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。46～65 歲組氯氮平血藥濃度與紅細(xì)胞數(shù)（r=-0.34，P=0.003）、血紅蛋白濃度（r=-0.33，P=0.005）呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。兩組其他臨檢指標(biāo)與氯氮平血藥濃度均無相關(guān)性（P＞0.05）。見表4。

表4 不同年齡組氯氮平血藥濃度與臨檢指標(biāo)的相關(guān)性

2.6 氯氮平血藥濃度與其影響因素多元線性回歸分析通過多元線性回歸方法分析，探討性別、年齡、中性粒細(xì)胞百分比、淋巴細(xì)胞百分比、紅細(xì)胞數(shù)目及血紅蛋白對(duì)氯氮平血藥濃度的影響。結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞百分比（Beta=0.468）對(duì)氯氮平血藥濃度影響最大，其次為性別（Beta=0.219）。見表5。

表5 多元線性回歸分析：不同協(xié)變量對(duì)氯氮平血藥濃度的影響

3 討論

本研究結(jié)果顯示，精神分裂癥病人血液中中性粒細(xì)胞百分比與氯氮平血藥濃度有關(guān)。越來越多的證據(jù)支持氯氮平與血液中細(xì)胞數(shù)量之間存在密切聯(lián)系。美國FDA 有嚴(yán)格的治療指南用于氯氮平病人的血液學(xué)監(jiān)測(cè)。如長(zhǎng)期使用氯氮平，白細(xì)胞計(jì)數(shù)或絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）低于預(yù)定值時(shí)，必須停用氯氮平［10-13］。眾所周知，多數(shù)研究顯示氯氮平致粒細(xì)胞減少與劑量不相關(guān)，但粒細(xì)胞減少仍然是長(zhǎng)期使用氯氮平后典型的不良反應(yīng)之一［14］，限制了氯氮平在臨床的長(zhǎng)期和高劑量的使用。之前的研究大多探究了長(zhǎng)期使用氯氮平所致粒細(xì)胞減少的現(xiàn)象［15］，本研究首次探討了使用氯氮平初期（1周）的病人血藥濃度與臨檢指標(biāo)水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示氯氮平血藥濃度與中性粒細(xì)胞百分比呈正相關(guān)關(guān)系，這與長(zhǎng)期使用氯氮平所致粒細(xì)胞減少的臨床表現(xiàn)存在不一致的地方，提示了氯氮平使用時(shí)間對(duì)粒細(xì)胞的影響可能存在一定的差異，即短期可能升高粒細(xì)胞數(shù)量，而長(zhǎng)期減少粒細(xì)胞的數(shù)量。其中具體的機(jī)制尚不明確，推測(cè)可能與使用氯氮平后，粒細(xì)胞短期代償性增加有關(guān)，需要進(jìn)一步研究加以明確。有研究報(bào)道［16］氯氮平血藥濃度與劑量呈正相關(guān)，而血藥濃度與臨床療效有關(guān)，在治療范圍內(nèi)，血藥濃度增加，可適當(dāng)提高臨床療效。同時(shí)研究表明［17］血藥濃度與副反應(yīng)發(fā)生率相關(guān)性較差，但隨著血藥濃度層次的升高，副反應(yīng)發(fā)生率也在升高。關(guān)于本研究病人服用同一劑量時(shí)，氯氮平劑量與血藥濃度、臨床療效以及副反應(yīng)發(fā)生率之間具體關(guān)系，有待于進(jìn)一步研究探討。

本研究通過多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，中性粒細(xì)胞百分比（Beta=0.468）對(duì)氯氮平血藥濃度影響最大，其次為性別（Beta=0.219）。另外，Pearson 相關(guān)分析結(jié)果表明，女性組氯氮平血藥濃度與臨檢指標(biāo)相關(guān)性與總體樣本相關(guān)性一致，而男性組氯氮平血藥濃度與臨檢指標(biāo)并未呈現(xiàn)相關(guān)性（P＞0.05）。出現(xiàn)該結(jié)果的原因可能為女性病人血藥濃度高于男性病人，這種差異可能歸結(jié)于藥物在不同性別病人體內(nèi)吸收速率、非脂肪組織/脂肪組織比率、藥物肝藥酶代謝以及女性生理周期等方面不同導(dǎo)致的［18］，具體的機(jī)制尚需進(jìn)一步研究加以明確。在分析不同年齡組時(shí)，發(fā)現(xiàn)年齡對(duì)氯氮平血藥濃度與臨檢指標(biāo)的相關(guān)性影響并不是特別顯著，在多元線性回歸分析中也體現(xiàn)此觀點(diǎn)。

本研究存在一定的局限性。首先，樣本量相對(duì)較小。第二，所有受試者均來自一家醫(yī)院，結(jié)果可能存在偏差。第三，本研究主要針對(duì)實(shí)驗(yàn)室病人臨檢指標(biāo)，接下來將全面考察生化指標(biāo)、泌乳素等。第四，目前研究結(jié)果無法確定這些因素與氯氮平血藥濃度間的因果關(guān)系，需要在以后研究中進(jìn)一步探究。

綜上所述，精神分裂癥病人使用氯氮平初期血液中中性粒細(xì)胞百分比與氯氮平血藥濃度有關(guān)，進(jìn)一步提示氯氮平血藥濃度可能與中性粒細(xì)胞百分比之間存在相互密切關(guān)系，為臨床醫(yī)生用氯氮平治療精神分裂癥病人合理用藥提供了一些理論依據(jù)。但仍然需要進(jìn)一步的多中心和縱向研究來驗(yàn)證其中的因果關(guān)系。