陳忠輝

（啟東市第三人民醫(yī)院感染科 江蘇 啟東 226200）

結(jié)核病是一種因感染結(jié)核分枝桿菌而導(dǎo)致的慢性傳染性疾病，臨床主要采納抗結(jié)核藥物聯(lián)合予以治療，療效顯著。但臨床抗結(jié)核治療過程中發(fā)生藥物性肝損害的風(fēng)險(xiǎn)較高，在所有抗結(jié)核藥致不良反應(yīng)中約占8%～30%，尤其是一線抗結(jié)核藥物，發(fā)生藥物性肝損害發(fā)生率高居首位。多數(shù)一線抗結(jié)核藥物具有一定肝臟毒性，長(zhǎng)周期治療中不良反應(yīng)的發(fā)生會(huì)對(duì)藥物治療效果及患者依從性造成影響，甚至出現(xiàn)中斷治療或治療失敗的情況。故對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損害加強(qiáng)防治具有積極的作用。本研究旨在對(duì)甘草酸二銨腸溶膠囊療效及安全性予以評(píng)估，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取啟東市第三人民醫(yī)院2017 年1 月—2021 年3 月收治的100 例抗結(jié)核藥物致肝損害患者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組各50 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入病例均接受抗結(jié)核藥物治療；②年齡18 ～75 歲；③均納入初治涂陽肺結(jié)核病患者；④居住地符合隨訪要求；⑤依從性較好的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①精神重大疾病及意識(shí)不清醒者；②并發(fā)心肺等重大器官病變；③備孕、妊娠、哺乳等特殊期女性；④入組近期存在相關(guān)藥物用藥史；⑤對(duì)本次研究用藥過敏及不耐受者；⑥病歷資料不真實(shí)不可靠，或治療中途或隨訪失聯(lián)者。觀察組男31 例，女19 例；年齡最小18 歲，最大75 歲，平均（46.42±5.48）歲。對(duì)照組男29 例，女21 例；年齡最小20 歲，最大74 歲，平均（46.59±5.24）歲。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》要求。

1.2 方法

所有納入對(duì)象均接受2 HREZ/4 HR 化療方案，應(yīng)用藥物分別為異煙肼（0.3 g/d）、利福平（0.45 ～0.6 g/d）、乙胺丁醇（0.75 ～1.0 g/d）、吡嗪酰胺（1.5 g/d），均分3 次用藥；強(qiáng)化期持續(xù)用藥2 個(gè)月（HREZ），穩(wěn)定期持續(xù)4 個(gè)月（HR）。對(duì)照組予以水飛薊賓葡甲胺片（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H32026145，江蘇中興藥業(yè)有限公司），口服用藥3 次/d，每次劑量為100 ～200 mg。觀察組采納甘草酸二銨腸溶膠囊（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20040628，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司），口服用藥3 次/d，每次劑量100 ～200 mg。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床總療效：較治療前異常肝功能指標(biāo)均恢復(fù)正?？膳卸轱@效；較治療前異常肝功能指標(biāo)中2 項(xiàng)及以上指標(biāo)改善50%可判定為有效；較治療前肝功能指標(biāo)均無任何改善可判定為無效?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）肝功能損害程度的判定標(biāo)準(zhǔn)：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）超過正常值2 ～5 倍或總膽紅素水平（total bilirubin，TBIL）低于正常值2 倍代表輕度肝損傷；單項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶水平超過正常值5 ～10 倍或ALT低于正常值5 倍且TBIL 為正常值2 ～5 倍代表中度肝損傷；ALT 超過正常值5 倍，TBIL 超過正常值5 倍，且發(fā)生嚴(yán)重消化道反應(yīng)則表示重度肝損傷。（以上指標(biāo)正常范圍：ALT≤40 U/L；AST≤40 U/L；TBIL≤22 umol/L）。在強(qiáng)化期肝功能檢查每15 d 1 次，鞏固期肝功能檢查每30 d 1 次，統(tǒng)計(jì)兩組治療6 個(gè)月內(nèi)肝功能損傷程度。（3）肝功能指標(biāo)：對(duì)2 組肝功能指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估對(duì)比，其中包含AST、ALT、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamate transpeptidase，γ-GGT）。（4）免疫功能指標(biāo)：采集患者空腹靜脈血，離心機(jī)離心后保留血清，采取全自動(dòng)化發(fā)光免疫分析儀，采納雙抗夾心酶聯(lián)免疫法測(cè)定T 淋巴細(xì)胞亞群。（5）統(tǒng)計(jì)并觀察2 組治療不良反應(yīng)情況：分別有頭暈、低血鉀、面部水腫、血糖升高等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 兩組臨床總有效率比較

治療后，觀察組臨床總有效率（94.00%）顯著高于對(duì)照組（78.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組抗結(jié)核藥物致肝損害患者臨床總有效率比較[n（%）]

2.2 兩組肝功能損害程度比較

治療后，觀察組重度肝損害率低于對(duì)照組，但差異不太顯著（P ＝0.05），見表2。

表2 兩組抗結(jié)核藥物致肝損害患者肝功能損害程度比較[n（%）]

2.3 兩組肝功能指標(biāo)比較

治療前，兩組肝功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，觀察組肝功能指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表3。

表3 兩組抗結(jié)核藥物致肝損害患者肝功能指標(biāo)比較（± s，U/L）

表3（續(xù)）

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治療前，兩組免疫功能指標(biāo)水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，觀察組免疫功能（CD4、CD8、CD4/CD8）均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表4。

表4 兩組抗結(jié)核藥物致肝損害患者免疫功能指標(biāo)比較（± s）

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療后，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。且經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失，未對(duì)治療造成較大影響，見表5。

表5 兩組抗結(jié)核藥物致肝損害患者不良反應(yīng)率比較[n（%）]

3.討論

肺結(jié)核患者在臨床抗結(jié)核藥物治療過程中，肝細(xì)胞會(huì)受到藥物本身或代謝產(chǎn)物毒性損傷，藥物及代謝產(chǎn)物與肝臟發(fā)生變態(tài)反應(yīng)而引起抗結(jié)核藥物性肝損害。其主要癥狀反應(yīng)為ALT 短暫性升高，或出現(xiàn)明顯消化道反應(yīng)，甚至引發(fā)肝細(xì)胞壞死。肝臟是藥物代謝的主要途徑，發(fā)生肝損傷與用藥劑量有關(guān)。例如，利福平是肝藥酶誘導(dǎo)劑的一種，異煙肼經(jīng)肝臟代謝后可生成乙酰肼，可加重肝功能損害，因此以上藥物會(huì)直接或間接損害人體肝功能。常用抗結(jié)核藥物利福平、異煙肼、吡嗪酰胺等均可造成不同程度的肝損害，作用機(jī)制為：（1）藥物或者其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，從而引起肝損害。例如，異煙肼引起快乙?；焕Ｆ阶鳛橐环N肝微粒酶誘導(dǎo)劑，可增加異煙肼的毒性代謝產(chǎn)物。（2）藥物引發(fā)免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性肝損害。例如，利福平引發(fā)抗原抗體反應(yīng)，致使肝細(xì)胞損傷；且利福平對(duì)膽汁排泄起到競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，造成膽汁性肝損傷，引起黃疸。（3）患者本身因素，例如機(jī)體乙?；溉狈??？菇Y(jié)核藥物性肝損害的發(fā)生，一方面對(duì)疾病治療造成不良影響，另一方面加重患者精神負(fù)擔(dān)，進(jìn)而影響患者遠(yuǎn)期預(yù)后。

對(duì)于抗結(jié)核藥物性肝損害臨床以停藥、抗感染、退黃、降酶等治療措施為主。本研究應(yīng)用甘草酸二銨對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損害加以防治，結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率（94.00%）顯著高于對(duì)照組（78.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。觀察組肝損害程度輕于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。治療前，兩組肝功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，觀察組肝功能指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。證明肺結(jié)核藥物引起的藥物性肝損害應(yīng)用甘草酸二銨治療，可顯著改善患者肝功能，緩解臨床癥狀，且可保障用藥安全。甘草酸二銨可對(duì)肝臟細(xì)胞色素酶活性加以抑制，將NF-5B 激活阻斷，以防肝臟細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能受到各細(xì)胞因子影響而發(fā)生改變，以起到降低肝功能損傷、保護(hù)肝細(xì)胞的作用。甘草酸二銨為18-α甘草酸二銨的脂質(zhì)復(fù)合物，主要為磷脂和甘草結(jié)合，分子極性降低，脂溶性提高，故人體對(duì)藥物18-α 甘草酸的吸收相對(duì)增加，進(jìn)一步提高藥物生物利用度，以起到提高藥效、減少不良反應(yīng)的作用，進(jìn)一步彌補(bǔ)口服藥物不易吸收的不足，可以長(zhǎng)期應(yīng)用。此外，18-α 甘草酸還能發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗過敏、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性等功效，例如，藥物可抑制肝纖維化的啟動(dòng)，阻斷肝纖維化，以起到防止肝臟炎癥損傷的作用。

T 淋巴細(xì)胞亞群是機(jī)體免疫功能的有效反映，正常情況下處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)；CD4具有免疫介導(dǎo)作用，可以對(duì)抗刺激因子，CD8具有機(jī)體免疫抑制作用?？菇Y(jié)核藥物肝損傷患者機(jī)內(nèi)CD4、CD8細(xì)胞比例失衡，CD8水平明顯升高，對(duì)CD4介導(dǎo)免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)各種病原菌的殺滅能力減弱，進(jìn)而加重患者肝細(xì)胞損傷程度。本結(jié)果顯示，治療后觀察組免疫功能（CD4、CD8、CD4/CD8）水平優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。說明應(yīng)用甘草酸二銨屬于護(hù)肝藥物，可以起到穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、抗炎、改善肝功能等作用，有效防治抗結(jié)核藥物造成的肝損傷，保護(hù)及改善肝功能，同時(shí)可以提高肝糖原、核酸水平，修復(fù)損傷肝細(xì)胞，且能夠發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作何用，減輕肝功損傷，促進(jìn)患者更快康復(fù)，有效提高預(yù)后。

綜上所述，對(duì)抗結(jié)核藥物致肝損害的防治應(yīng)用甘草酸二銨腸溶膠囊藥物，保肝作用顯著，能夠有效改善患者肝功能，同時(shí)確保用藥安全性，值得臨床應(yīng)用。