閆可，魏菀怡，沈文斌，杜星語，王曉斌，趙晗君，祝淑釵△

食管癌是我國的高發(fā)惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率分居第6 和第4 位［1］。多數(shù)食管癌患者臨床就診時已為中晚期，而對于不可手術(shù)切除的局部晚期食管癌患者，根治性放化療成為其標(biāo)準(zhǔn)治療手段，但總體預(yù)后并不理想，5 年生存率約為25%［2］。因此，尋找新型生物標(biāo)志物來準(zhǔn)確預(yù)測患者預(yù)后，提前進(jìn)行必要的干預(yù)，是改善食管癌患者預(yù)后的關(guān)鍵。研究表明，全身營養(yǎng)狀態(tài)及腫瘤相關(guān)炎性細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，可影響腫瘤患者的預(yù)后［3］。近年來，那不勒斯預(yù)后評分（Naples prognostic score，NPS）作為反映腫瘤患者機(jī)體營養(yǎng)免疫狀態(tài)及炎癥水平的新型復(fù)合指標(biāo)已被證實與多種實體腫瘤預(yù)后密切相關(guān)［4-6］，但其與食管癌患者放療后生存預(yù)后的關(guān)系少見研究報道。另外，考慮到臨床分期為影響食管癌患者預(yù)后的重要因素［7］，為減少分析偏倚，本研究回顧性分析接受根治性放療的臨床Ⅲ期食管癌患者NPS 與預(yù)后的關(guān)系，探討NPS 對于食管癌放療后生存的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年1月—2016年12月于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院放療科行根治性放療的食管癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）電子胃鏡咬檢病理為食管鱗狀細(xì)胞癌。（2）依據(jù)非手術(shù)治療食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)草案，臨床分期為Ⅲ期（T4N1M0）。（3）合并放療前未接受化療等其他抗腫瘤治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）放療前血液學(xué)檢查結(jié)果缺失。（2）合并嚴(yán)重的心、肺、腦等內(nèi)科疾病。（3）合并其他部位惡性腫瘤。最終納入食管癌患者163 例，其中男96 例，女67 例，中位年齡67 歲（43～86 歲），食管頸胸上、胸中、胸下段癌分別為55、70、38例。本研究通過河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（編號：2021KY264）。

1.2 放療靶區(qū)及劑量 參考定位CT、X線鋇餐造影、內(nèi)鏡檢查、超聲診斷或PET/CT等影像學(xué)資料，在治療計劃系統(tǒng)中勾畫食管大體腫瘤靶區(qū)（GTV），標(biāo)準(zhǔn)為食管壁厚度＞0.5 cm 或不含氣管腔直徑＞1.0 cm，臨床靶區(qū)（CTV）為GTV 上下外擴(kuò)2.0～3.0 cm，軸向外擴(kuò)0.5～0.8 cm，并根據(jù)解剖屏障適當(dāng)修改，計劃靶區(qū)（PTV）為CTV均勻外擴(kuò)0.5～1.0 cm。勾畫縱隔轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)（GTV-nd），標(biāo)準(zhǔn)為淋巴結(jié)短徑≥1.0 cm，食管旁、氣管食管旁溝、心膈角淋巴結(jié)勾畫標(biāo)準(zhǔn)為長徑≥0.5 cm，外擴(kuò)1.0 cm為 PTV-nd。要求 95%PTV/PTV-nd 處方劑量為 54～66 Gy，1.8～2.06 Gy/次，中位劑量60 Gy，均采用6 MV X 線直線加速器調(diào)強(qiáng)放療。

1.3 化療方案 89 例患者放療期間接受1～2 個周期全身化療，每21 d為1個周期，方案為TP方案（紫杉醇135 mg/m2，第1天+順鉑75 mg/m2，第1天）或LFP方案（亞葉酸鈣200 mg/次，第 1-5 天+替加氟 1.0 g/次，第 1～5 天+順鉑 20 mg/次，第 1～5天），另74例患者因身體原因不能耐受化療僅行單純放療。

1.4 觀察指標(biāo) 在放療前1 周內(nèi)收集患者身高、體質(zhì)量，外周血常規(guī)、生化全項結(jié)果。依據(jù)血清白蛋白水平、總膽固醇水平、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值（LMR），結(jié)合參考文獻(xiàn)［8］計算每例患者NPS 并進(jìn)行分組。血清白蛋白≥40 g/L、總膽固醇≥4.65 mmol/L、NLR＜2.96、LMR≥4.44 均賦值為0 分，各項結(jié)果相反則賦值為1 分，最終根據(jù)NPS 分值分為低危組（0 分）、中危組（1～2 分）以及高危組（3～4 分）。另計算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）=血清白蛋白值（g/L）+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)（×109/L）。

1.5 隨訪 所有患者均進(jìn)行規(guī)律門診復(fù)查及電話隨訪，放療后 2 年內(nèi)每 3 個月復(fù)查 1 次，2 年后每 6 個月復(fù)查 1 次。所有病例隨訪至2020年12月31日，總生存時間為放療開始至患者死亡或末次隨訪，無進(jìn)展生存時間為放療開始至疾病進(jìn)展，依據(jù)美國腫瘤放射治療協(xié)作組（RTOG）放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)對入組患者不良反應(yīng)進(jìn)行評價。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以例表示，組間比較采用χ2檢驗并應(yīng)用Bonferroni 法對多重比較的P值進(jìn)行校正。生存分析采用Kaplan-Meier 法，單因素分析采用Log-rankχ2檢驗，多因素預(yù)后分析采用Cox比例風(fēng)險模型。建立受試者工作特征（ROC）曲線確定放療前PNI、NLR、LMR 最佳臨界值，曲線下面積（AUC）比較采用Z檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同NPS 水平患者臨床特征比較 依據(jù)放療前NPS計算結(jié)果，將163例患者分為低危組38例、中危組71 例以及高危組54 例。通過比較NPS 與患者臨床特征之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)NPS 低危組接受≥60 Gy放療的患者比例高于高危組（P＜0.05），3組間年齡、性別、腫瘤部位、同期化療及BMI差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 不同NPS 水平患者預(yù)后比較 失訪2 例，中位隨訪時間23.7（1.7～83.3）個月，死亡127 例。低危組累積總生存率和無進(jìn)展生存率均高于中、高危組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Log-rankχ2分別為 16.398 和16.852，均P＜0.01），見圖1、表2。

Tab.1 Comparison of clinical data between different NPS groups of esophageal cancer patients表1 3組食管癌患者臨床資料比較 （例）

Fig.1 Effects of NPS on overall survival and progression-free survival in esophageal cancer patients with clinical stage Ⅲ圖1 不同水平NPS對臨床Ⅲ期食管癌患者總生存和無進(jìn)展生存的影響

Tab.2 Survival in different NPS groups of esophageal cancer patients表2 3組食管癌患者生存狀況

2.3 NPS 對預(yù)后的預(yù)測價值比較 通過繪制預(yù)測患者總生存的ROC 曲線，PNI、NLR、LMR 最佳臨界值分別為49.30、1.93、4.15。NPS、PNI、NLR、LMR 的曲線下面積（AUC）分別為 0.658（95%CI：0.570～0.743）、0.581（95%CI：0.493～0.669）、0.561（95%CI：0.474～0.649）、0.578（95%CI：0.492～0.664），NPS預(yù)測價值優(yōu)于其他指標(biāo)（NPSvs. PNI：Z=1.938；NPSvs.NLR：Z=2.016；NPSvs. LMR：Z=1.950；P＜0.05），見圖2。

Fig.2 ROC curves of NPS,PNI,NLR and LMR for predicting the prognosis of esophageal cancer patients圖2 NPS、PNI、NLR、LMR分別預(yù)測食管癌患者預(yù)后的ROC曲線

2.4 預(yù)后影響因素分析 單因素分析結(jié)果顯示，不同年齡、腫瘤部位、放療劑量、同期化療、PNI、NLR以及NPS 分組患者間總生存時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而不同腫瘤部位、放療劑量、NLR、NPS分組以及是否同期化療患者間無進(jìn)展生存時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。根據(jù)單因素分析結(jié)果，分別以總生存（生存=0，死亡=1）及無進(jìn)展生存（無進(jìn)展=0，進(jìn)展=1）為因變量，以年齡（＜67 歲=0，≥67 歲=1）、腫瘤部位（頸胸上段=0，胸中段=1，胸下段=2）、放療劑量（≥60 Gy=0，＜60 Gy=1）、同期化療（是=0，否=1）、PNI（≥49.30=0，＜49.30=1）、NLR（＜1.93=0，≥1.93=1）以及NPS（低危=0，中危=1，高危=2）為自變量，進(jìn)一步行多因素Cox 模型分析，結(jié)果顯示，NPS中、高危組和同期未化療均為影響患者總生存及無進(jìn)展生存的獨立危險因素（P＜0.01），見表4、5。

2.5 NPS 與放療不良反應(yīng)關(guān)系 全組患者發(fā)生急性放射性食管炎者106例，其中1、2、3、4～5級分別為68、27、9、2例；急性放射性肺炎者51例，其中1、2、3、4～5級分別為29、11、10、1例；骨髓抑制者103例，其中1、2、3、4 級分別為54、35、12、2 例。NPS 高危組≥2 級放射性食管炎發(fā)生率35.2%（19/54），高于中危組18.3%（13/71）及低危組15.8%（6/38），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.455，P＜0.05），3組放射性肺炎（高、中、低危組分別為18.5%、12.7%、7.9%）及骨髓抑制發(fā)生率（高、中、低危組分別為31.5%、31.0%、26.3%），差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別為2.229、0.340，P＞0.05）。

Tab.3 Univariate analysis of prognosis in esophageal cancer patients with clinical stage Ⅲ表3 臨床Ⅲ期食管癌患者不同因素的生存情況分析

Tab.4 Multivariate analysis of overall survival in esophageal cancer patients with clinical stage Ⅲ表4 臨床Ⅲ期食管癌患者總生存多因素分析

Tab.5 Multivariate analysis of progression-free survival in esophageal cancer patients with clinical stage Ⅲ表5 臨床Ⅲ期食管癌患者無進(jìn)展生存多因素分析

3 討論

各種惡性腫瘤患者的預(yù)后與機(jī)體營養(yǎng)免疫狀態(tài)和炎癥反應(yīng)水平有關(guān)，特別是食管癌患者，多數(shù)患者治療前已呈營養(yǎng)不良狀態(tài)，且免疫功能下降，導(dǎo)致機(jī)體對抗腫瘤及炎癥的能力減弱。研究已證明，營養(yǎng)不良、炎癥和免疫系統(tǒng)失衡會誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，腫瘤血管生成，抗腫瘤治療抵抗［3］。因此，對于食管癌患者，治療前評估機(jī)體營養(yǎng)免疫狀態(tài)及炎癥反應(yīng)水平具有重要的臨床意義。

NPS 是 Galizia 等［8］建立的營養(yǎng)炎癥評估指標(biāo)，最初用于預(yù)測結(jié)直腸癌患者手術(shù)治療的術(shù)后生存情況。目前針對該評分與食管癌的預(yù)后關(guān)系的研究多基于接受手術(shù)切除的食管癌患者。Kano 等［9］對161例行術(shù)前新輔助化療的局部晚期食管鱗癌患者進(jìn)行預(yù)后分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療前NPS 低危組生存率明顯優(yōu)于中、高危組，5 年累積總生存率分別為78.4%、56.1%、27.2%。同樣，F(xiàn)eng等［10］回顧性分析287例接受根治性切除術(shù)的食管鱗癌患者，結(jié)果顯示術(shù)前NPS 高危為腫瘤特異性生存的獨立危險因素（HR=2.903，95%CI：1.803～4.675）。目前尚鮮見關(guān)于 NPS對局部晚期食管癌患者根治性放療后生存預(yù)后影響的研究。本研究通過對163例臨床Ⅲ期食管癌預(yù)后分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療前NPS 為臨床Ⅲ期食管癌患者總生存及無進(jìn)展生存的獨立影響因素，NPS 越高的患者預(yù)后越差，與上述研究結(jié)果一致。

NPS 與食管癌患者預(yù)后相關(guān)性的機(jī)制尚不明確。白蛋白在運輸脂肪酸、膽固醇以及維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的過程中起著重要的作用［11］。低膽固醇血癥會影響細(xì)胞表面受體的流動性及其傳遞跨膜信號的能力，導(dǎo)致具有免疫功能的細(xì)胞不能隨著細(xì)胞膜的改變而殺傷癌細(xì)胞［12］。淋巴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫和體液免疫，其數(shù)量減少預(yù)示免疫監(jiān)視受損，利于腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移［13］。中性粒細(xì)胞可通過釋放活性氧、精氨酸激酶等，導(dǎo)致細(xì)胞DNA 損傷和突變積累，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生［14］。中性粒細(xì)胞還可抑制自然殺傷細(xì)胞的活性，分泌血管內(nèi)皮生長因子，加快腫瘤血管生成，促進(jìn)腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移［15］。單核細(xì)胞是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的主要來源，而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤，同時有抑制機(jī)體免疫應(yīng)答的作用［16］。因此，NPS 能同時反映患者營養(yǎng)免疫狀態(tài)和炎癥水平，可用來預(yù)測食管癌患者的預(yù)后。

既往研究表明，常規(guī)營養(yǎng)、炎癥指標(biāo)（如PNI、NLR、LMR 等）與食管癌患者的預(yù)后相關(guān)［17-18］。然而，單一指標(biāo)通常因納入病例的個體差異、實驗室標(biāo)準(zhǔn)不同等原因，導(dǎo)致無法建立標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一的臨界值，影響其預(yù)測患者預(yù)后的準(zhǔn)確性。NPS 是將多個營養(yǎng)、炎癥相關(guān)預(yù)后因素結(jié)合在一起的多維預(yù)后評估指標(biāo)。本研究中組成NPS的白蛋白、總膽固醇、NLR和LMR的臨界值選取并未基于ROC曲線確定，而是參考 Galizia 等［8］研究結(jié)果，但相較于應(yīng)用 ROC 曲線確定最佳臨界值的PNI、NLR、LMR等指標(biāo)，NPS具有最大的AUC 值，且NPS是影響本組患者預(yù)后的血液學(xué)指標(biāo)，這表明NPS 可以全面反映食管癌患者整體營養(yǎng)、炎癥狀態(tài)，預(yù)測價值明顯優(yōu)于單一指標(biāo)。

本研究還分析了NPS 與放療不良反應(yīng)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NPS 較高患者≥2 級放射性食管炎的發(fā)生率顯著增高，即放療前營養(yǎng)不良及炎癥反應(yīng)活躍可能降低患者食管黏膜的放療耐受性，這與王倩等［19］的研究結(jié)果一致，提示NPS 可有效預(yù)測食管癌患者放射性食管炎的發(fā)生及嚴(yán)重程度，同時也提示通過NPS 評估治療前患者營養(yǎng)免疫狀態(tài)和炎癥水平，早期發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良和炎癥反應(yīng)活躍并進(jìn)行相應(yīng)干預(yù)，有助于提高患者的放療耐受性，對于改善預(yù)后起到積極作用。

綜上所述，NPS 是接受根治性放療的臨床Ⅲ期食管癌患者預(yù)后的獨立影響因素，NPS 越高的患者預(yù)后越差。放療前NPS可反映食管癌患者營養(yǎng)免疫狀態(tài)及炎癥水平，為治療策略的個體化選擇提供一定的參考，今后還需要大樣本量、前瞻性研究進(jìn)一步明確NPS對食管癌預(yù)后的預(yù)測價值。