舒小燚，李有霞，范紹輝，王紅嫚

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是指繼發(fā)于內(nèi)皮-上皮屏障的破壞、肺泡損傷和肺水腫，以呼吸窘迫、頑固性低氧血癥和呼吸衰竭為特征的急性炎癥性肺損傷［1］。目前該病治療的重點(diǎn)是保護(hù)性肺通氣策略，尚無特效藥物，總病死率高達(dá)45%［2］，給社會(huì)帶來了沉重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。特別是隨著2019 年新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）疫情在世界范圍的暴發(fā)，大量感染者的結(jié)局是病毒性肺炎引起的ARDS，最終導(dǎo)致死亡。因此，探明ARDS相關(guān)病理機(jī)制，發(fā)現(xiàn)更有效的治療靶點(diǎn)，對(duì)于ARDS 的防治和降低病死率具有重要意義。目前研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)的失控在ARDS 的病理進(jìn)程中扮演關(guān)鍵角色，而高遷移率族蛋白B1（high mobility group box 1 protein，HMGB1）和Toll 樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）是促發(fā)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)，介導(dǎo)ARDS 炎癥發(fā)展的病理進(jìn)程。本文就HMGB1、TLR4和兩者之間的關(guān)聯(lián)在ARDS中的作用和相關(guān)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 ARDS概述

ARDS 的發(fā)病原因較多，其中臨床常見的主要為肺炎、非肺源性膿毒癥、異物吸入和重大創(chuàng)傷。炎癥反應(yīng)的失控、肺泡毛細(xì)血管屏障功能障礙、凝血與纖溶異常、氧化應(yīng)激失衡等均參與ARDS 的病理進(jìn)程。其中，“炎癥反應(yīng)的失控”被認(rèn)為是ARDS 發(fā)病機(jī)制的本質(zhì)。ARDS 發(fā)生時(shí)，過量的巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞以及內(nèi)皮細(xì)胞等炎性細(xì)胞在肺內(nèi)聚集，產(chǎn)生白細(xì)胞介素（interleukin，IL）和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）等多種促炎因子，使血管內(nèi)皮通透性增加，各種炎性細(xì)胞、富含蛋白的水腫液及紅細(xì)胞進(jìn)入肺泡腔和間質(zhì)內(nèi)，進(jìn)一步加重肺損傷，導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)失控的“瀑布樣”級(jí)聯(lián)效應(yīng)［3］。近年來，隨著對(duì)該病研究的深入，體外膜肺氧合、肺通氣策略、俯臥位、神經(jīng)肌肉阻滯劑和糖皮質(zhì)激素等已成為降低ARDS患者病死率的治療措施和相關(guān)藥物［1］，但是仍缺乏有效且統(tǒng)一的治療性干預(yù)手段來減輕ARDS持續(xù)的肺部炎癥損傷和降低病死率。減輕炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度可能是ARDS治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

2 HMGB1在ARDS中的作用

HMGB1 因其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中的高遷移率而得名，由216 個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，形成2 個(gè)N端結(jié)構(gòu)域和1 個(gè) C 端酸性結(jié)構(gòu)域（186-215aa），N 端分別由HMG A 盒（9-79aa）和HMG B 盒（95-163aa）組成。據(jù)報(bào)道，HMGB1的促炎活性區(qū)域主要定位于B 盒，而A 盒具有抗炎的作用，可作為HMGB1 拮抗劑［4-5］。研究進(jìn)一步證實(shí)HMGB1可以與多種蛋白結(jié)合并相互作用，氨基酸殘基150-183 與晚期糖基化終產(chǎn)物的受體（advanced glycation end product receptor，RAGE）結(jié)合后可促進(jìn)細(xì)胞遷移，而殘基89-108 和殘基 7-74 則分別與 TLR4 和 p53 反式激活結(jié)構(gòu)域結(jié)合，促進(jìn)炎癥反應(yīng)和基因轉(zhuǎn)錄［4］。HMGB1作為內(nèi)源性損傷相關(guān)分子模式（damage associated molecular patterns，DAMPs）的一份子，是炎癥中引發(fā)先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵介質(zhì)，主要存在于細(xì)胞核中［6］。當(dāng)細(xì)胞受到“危險(xiǎn)信號(hào)”刺激時(shí)，HMGB1可以被迅速激活并釋放到細(xì)胞外，直接充當(dāng)炎性細(xì)胞因子，啟動(dòng)和維持由傳染性或非傳染性疾病引起的免疫反應(yīng)，并在受損組織中維持免疫平衡［7］。HMGB1 分布于哺乳動(dòng)物的多種器官和組織中，在肺組織的分布尤其廣泛。肺組織損傷或氧化應(yīng)激時(shí)，單核/巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等炎性細(xì)胞可主動(dòng)分泌HMGB1；細(xì)菌產(chǎn)物、內(nèi)毒素等外源性刺激和TNF-α、干擾素等內(nèi)源性刺激均可以誘導(dǎo)HMGB1 的被動(dòng)釋放。研究表明，細(xì)胞外HMGB1 作為一種晚期促炎因子，通過與相應(yīng)受體如RAGE、TLRs、N-甲基-D-天門冬氨酸受體 1（NMDAR1）、CXC 趨化因子受體4、T 細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3 和α-突觸核蛋白等結(jié)合，激活巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、T 細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及上皮細(xì)胞等多種炎性細(xì)胞，進(jìn)而啟動(dòng)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇-3 激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/AKT/mTOR）、Janus 激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子（JAK/STAT）、核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、活性氧（ROS）等促炎相關(guān)信號(hào)通路，誘導(dǎo)多種細(xì)胞因子生成，形成炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［4］。目前僅有 RAGE 和 TLR4 被確定為功能性HMGB1受體［4-5，8］。

HMGB1 在ARDS 的病理過程中扮演著重要角色。動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在小鼠氣管內(nèi)滴注重組HMGB1（rHMGB1）會(huì)引起肺組織嗜中性粒細(xì)胞募集，并伴有肺組織損傷和肺泡內(nèi)炎癥反應(yīng)以及肺通透性的增加，最終造成急性肺損傷（ALI）/ARDS［9］。在ALI 的發(fā)展過程中，黑素瘤缺乏因子2（AIM2）炎癥小體被激活，調(diào)節(jié)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1 的活化，然后促進(jìn)細(xì)胞因子前體pro-IL-18 和pro-IL-1β的成熟和釋放，誘導(dǎo)肺部炎癥；而HMGB1可以激活巨噬細(xì)胞中的AIM2 炎癥小體，通過TLR2、TLR4和RAGE/NF-κB 信號(hào)通路誘導(dǎo)M1 巨噬細(xì)胞的極化來參與ALI的發(fā)?。?0］。另有研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1激活PI3K/AKT/mTOR 通路后，樹突狀細(xì)胞可通過該通路調(diào)節(jié)ALI中的急性肺部炎癥和病理損傷［11］。另有研究表明，HMGB1 可在脂多糖、TNF-α 和IL-1β 刺激下從巨噬細(xì)胞中主動(dòng)釋放，隨后通過激活NF-κB易位，增加促炎細(xì)胞因子水平和增強(qiáng)肺通透性來促進(jìn)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的ALI/ARDS，而阻斷HMGB1 或敲除磷酸酶-張力蛋白同源物（PTEN）基因可通過破壞巨噬細(xì)胞HMGB1/PTEN 減輕小鼠肺損傷［12］。連接蛋白（Connexin，Cx）通道有助于嗜中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在ALI 期間的移動(dòng)和募集，經(jīng)Cx 阻斷劑P5 干預(yù)后，通過抑制HMGB1 的細(xì)胞外釋放，可減少經(jīng)脂多糖誘導(dǎo)的ALI 小鼠肺泡灌洗液中的白細(xì)胞，表明在ALI中該通道的通透性與炎性細(xì)胞的遷移率呈正相關(guān)［13］。肺泡上皮細(xì)胞（AECs）通過合成和分泌表面活性劑促進(jìn)正常呼吸。在ALI/ARDS 期間，AECs 可分泌大量炎性細(xì)胞因子（如IL-1β、IL-6）和趨化因子［ 如 單 核 細(xì) 胞 趨 化 蛋 白 -1（monocyte ehemoattractant protein-1，MCP-1）、IL-8］來參與炎癥反應(yīng)。Zhou 等［14］利用脂多糖刺激 A549 細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，HMGB1/RAGE 通路被激活，而抑制長(zhǎng)鏈非編碼RNA 核富集轉(zhuǎn)錄體1（LncRNA NEAT1）的表達(dá)可阻斷 HMGB1/RAGE 信號(hào)通路，表明 NEAT1 在 AECs 參與的炎癥反應(yīng)中可能具有促炎作用；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ALI小鼠肺組織中NEAT1高表達(dá)，而抑制其表達(dá)后肺部炎癥減輕，死亡減少。肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞在維持微血管腔和肺間質(zhì)之間的內(nèi)皮屏障完整性方面起著關(guān)鍵作用。內(nèi)皮細(xì)胞的屏障功能取決于細(xì)胞完整性、細(xì)胞連接復(fù)合物中蛋白質(zhì)的協(xié)調(diào)表達(dá)和相互作用，包括F-肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架、黏附連接（AJ）和緊密連接（TJ）。內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞骨架重排、AJ 與TJ 的破壞可引起屏障通透性增高，導(dǎo)致細(xì)胞收縮和細(xì)胞間隙形成。而HMGB1 可以破壞細(xì)胞間連接，增加細(xì)胞屏障通透性，最終導(dǎo)致血管外高蛋白性水腫［15］。

目前眾多的臨床研究結(jié)果也與動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果一致。郭小芙等［16］發(fā)現(xiàn)，合并ARDS 患者的血清HMGB1 表達(dá)水平明顯高于普通膿毒癥患者和健康志愿者，HMGB1表達(dá)水平的升高可能是膿毒癥患者并發(fā)ARDS 的危險(xiǎn)因素之一，HMGB1 介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)參與了膿毒癥患者肺組織損傷過程。孫麗等［17］研究顯示，ARDS死亡患者血清IL-6及HMGB1表達(dá)水平均顯著高于存活組，而IL-10 水平低于存活組，IL-6、IL-10及HMGB1可作為ARDS 患者預(yù)后結(jié)局的預(yù)估指標(biāo)。Chen 等［18］發(fā)現(xiàn)，COVID-19 引起的ARDS患者血清HMGB1水平明顯升高，甘草甜素作為HMGB1 的直接抑制劑可以明顯改善其預(yù)后。綜合以上結(jié)果可以推測(cè)HMGB1 是介導(dǎo)ALI/ARDS病理過程中炎癥反應(yīng)的重要靶點(diǎn)。

3 TLR4的概述及在ARDS中的作用

TLRs 作為模式識(shí)別受體（pattern recognition receptor，PPR）家族中的一員，可通過識(shí)別外源性病原體相關(guān)分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）和DAMP，并通過一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制誘導(dǎo)炎性因子如IL-1、IL-6、TNF-α和細(xì)胞間黏附分子-1等表達(dá)，介導(dǎo)機(jī)體免疫應(yīng)答與組織損傷。目前已經(jīng)證實(shí)，TLRs 可在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞中表達(dá)，而非免疫細(xì)胞如血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和心肌細(xì)胞也可見TLRs 表達(dá)［19-20］。TLR4 既可以通過 PAMPs 識(shí)別細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲，也可以通過DAMPs 激活HMGB1、熱休克蛋白、細(xì)胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物等內(nèi)源性化合物，通過細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑激活先天免疫防御，導(dǎo)致促炎因子和趨化因子在組織損傷期間釋放，同時(shí)激活TLR4非感染性途徑，誘導(dǎo)組織修復(fù)［8］。髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）依賴性和非依賴性途徑是TLR4誘導(dǎo)炎癥因子和刺激因子釋放的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。MyD88依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑指MyD88 氨基端與IL-1 受體相關(guān)激酶結(jié)合，使后者發(fā)生自身磷酸化，促使TNF受體相關(guān)因子-6 的激活，活化NF-κB 和激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）轉(zhuǎn)錄因子，使其轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，最終促使IL-1β、IL-6、IL-8 等炎性因子的釋放。MyD88非依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑指TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白作為適配子蛋白與TLR4結(jié)合，使TNF受體相關(guān)蛋白因子3 和受體相互作用蛋白1 磷酸化，導(dǎo)致NF-κB 活化因子結(jié)合激酶 1 和 MAPK 激活，分別募集干擾素調(diào)節(jié)因子3及其家族成員，使激活蛋白1被活化，從而導(dǎo)致促炎因子的產(chǎn)生［21-22］。

Huang等［23］發(fā)現(xiàn)，TLR4通過激活MyD88/NF-κB途徑可以加重機(jī)械通氣誘發(fā)的肺損傷，而使用抗TLR4單克隆抗體預(yù)處理的大鼠可通過抑制MyD88/NF-κB 信號(hào)通路來保護(hù)其免受此類肺部損傷。在LPS誘導(dǎo)的ALI/ARDS小鼠模型中，小鼠肺部病理損傷和炎癥改變可能與TLR4/MYD88/NF-κB 信號(hào)通路有關(guān)，通過敲除小鼠TLR4基因可以減輕LPS誘導(dǎo)的ALI 小鼠肺內(nèi)的炎癥和凋亡程度，進(jìn)一步證實(shí)TLR4在ALI/ARDS中具有靶向作用［24］。另有研究發(fā)現(xiàn)，在ARDS大鼠模型中用抗TLR4單克隆抗體進(jìn)行預(yù)處理后，大鼠肺損傷、炎癥浸潤(rùn)和肺水腫減輕，TNF-α 和IL-1β 表達(dá)降低，TLR4、MyD88 和NF-κB表達(dá)水平下降，而且動(dòng)脈血氧分壓升高，這些結(jié)果表明，通過抑制TLR4/MyD88 信號(hào)傳導(dǎo)途徑可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞激活和炎癥反應(yīng)［25］。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，在LPS 誘導(dǎo)人肺上皮細(xì)胞出現(xiàn)類似ARDS 的損傷后，TLR4、NF-κB 以及相關(guān)炎性因子的表達(dá)明顯增加［26］。在進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)中，通過抑制TLR4/MYD88/NF-κB 通路顯著減少了肺內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡［24］。在臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，TLR4 在 ALI/ARDS 中具有重要作用。陳顯峰等［27］分別采集膿毒癥合并ARDS 無鎮(zhèn)靜處理患者和右美托咪定處理患者的中心靜脈血和肺泡灌洗液進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)右美托咪定鎮(zhèn)靜處理后患者血清IL-6、TNF-α 表達(dá)及肺泡灌洗液中TLR4和MyD88蛋白表達(dá)均較鎮(zhèn)靜前明顯下降，該研究指出，右美托咪定鎮(zhèn)靜可能依賴于TLR4/MyD88 信號(hào)途徑減輕膿毒癥合并ARDS 患者的炎癥反應(yīng)。

結(jié)合多方面的研究可以推斷，通過TLR4調(diào)控炎癥反應(yīng)可能在ARDS的病理損傷過程中具有重要作用，研發(fā)更多針對(duì)TLR4靶點(diǎn)的治療藥物可以為臨床降低ARDS患者的病死率提供新的思路。

4 HMGB1/TLR4信號(hào)通路與ARDS

目前已知HMGB1 的受體有10 余種，但是被廣泛研究且作用明確的主要是TLR4 和RAGE。HMGB1可以引發(fā)包括炎癥在內(nèi)的多種細(xì)胞反應(yīng)，通過與TLR4 結(jié)合介導(dǎo)炎癥過程的激活［28］。隨著各類研究的不斷深入，HMGB1/TLR4 信號(hào)通路介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的作用機(jī)制更加明確，通過調(diào)控HMGB1/TLR4信號(hào)軸可以緩解病毒性肝炎時(shí)的肝損傷［29］；抑制HMGB1/TLR4/NF-κB 通路可以降低骨關(guān)節(jié)炎患者血清中TNF-α、IL-1β和IL-6水平，從而減輕關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)［30］。最新研究證實(shí)，HMGB1/TLR4 信號(hào)通路調(diào)控的炎癥反應(yīng)在肺部損傷中同樣具有重要作用，通過收集放射性肺損傷小鼠支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)HMGB1、TLR4、TNF-α、IL-1β 和IL-6 表達(dá)水平均有上升；而且通過培養(yǎng)小鼠白化病上皮細(xì)胞和小鼠單核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中TLR4 的表達(dá)增加，但是當(dāng)使用不含HMGB1 的條件培養(yǎng)基時(shí)，TLR4 的表達(dá)卻未見明顯變化［31］。另有研究表明，在小鼠哮喘模型中，通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMGB1與TLR4的結(jié)合，可以減少下游NF-κB 的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，從而改善小鼠的哮喘癥狀［32］。為了確認(rèn)HMGB1/TLR4信號(hào)通路和ALI/ARDS之間的相關(guān)性，有研究向小鼠氣管內(nèi)滴注不同劑量rHMGB1，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，rHMGB1以劑量依賴方式誘導(dǎo)ALI/ARDS 發(fā)生，通過肺部病理切片可以觀察到明顯的ARDS 損傷，包括肺泡間隔增厚、間質(zhì)水腫、血管充血和間質(zhì)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)TLR4 蛋白、TLR4 mRNA 和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平明顯升高，且肺損傷以及促炎細(xì)胞因子水平在抑制TLR4 后有所下降［33］。Tadie 等［34］發(fā)現(xiàn)，在小鼠 ALI/ARDS 模型中，TLR4 通過DAMPs 識(shí)別HMGB1，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的過度形成，促進(jìn)TNF-α 和IL-1β 等促炎因子的產(chǎn)生，以及血管內(nèi)皮損傷和滲漏，加重ARDS 小鼠肺部損傷及炎癥反應(yīng)。因此，可以推測(cè)HMGB1/TLR4信號(hào)通路調(diào)控的炎癥反應(yīng)在ALI/ARDS 的病理過程中扮演重要角色，通過尋找針對(duì)HMGB1、TLR4 和HMGB1/TLR4 信號(hào)通路的拮抗劑可以為臨床治療ALI/ARDS 的肺部損傷并改善其預(yù)后提供新的思路。

在抑制HMGB1依賴性炎癥過程中，已經(jīng)出現(xiàn)針對(duì)阻斷HMGB1/TLR4 信號(hào)通路的拮抗劑?？笻MGB1抗體和重組HMGB1 A盒蛋白在多種炎癥疾病模型中已顯示出顯著效果［35］。在HMGB1 誘導(dǎo)的人巨噬細(xì)胞的研究中，P5779 被認(rèn)定為一種特異性MD-2 拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制 HMGB1 與 MD-2 的結(jié)合，從而抑制TLR4信號(hào)的傳導(dǎo)，減少TNF的釋放；而葉酸、甲氨蝶呤因與P5779具有相似的結(jié)構(gòu)，低濃度的葉酸和甲氨蝶呤在HMGB1 誘導(dǎo)的人巨噬細(xì)胞研究中均有抑制TNF釋放的作用。因此，葉酸、甲氨蝶呤也可能作為減輕該類炎癥的藥物［36-37］?？笻MGB1 m2G7 可以與HMGB1 A 盒中的一個(gè)表位結(jié)合（位于HMGB1 序列的氨基酸53-63），影響HMGB1 與 RAGE 和 TLR4 相互作用；在脂多糖誘導(dǎo)的大鼠敗血癥模型的研究中，應(yīng)用抗HMGB1 m2G7治療后小鼠生存率明顯提高［38-39］。白藜蘆醇可以通過激活SIRT1 以抑制HMGB1/TLR4/MyD88/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)和隨后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)［40］；在大鼠哮喘模型的研究中也證實(shí)其可下調(diào)肺組織中HMGB1、TLR4、MyD88和NF-κB mRNA的表達(dá)及降低氣道壁厚度［41］。右美托咪定則是通過激活膽堿能抗炎途徑下調(diào) TLR4 的表達(dá)來減輕炎癥反應(yīng)［27，42］。此外，抗HMGB1 單抗10-22、血栓調(diào)節(jié)蛋白、觸珠蛋白、二甲雙胍等HMGB1 受體拮抗劑也被證實(shí)對(duì)多個(gè)炎癥疾病模型有治療作用［43-44］。但在ARDS 的臨床診療中尚鮮見應(yīng)用針對(duì)阻斷HMGB1/TLR4信號(hào)通路拮抗劑療效的相關(guān)報(bào)道，可見今后在該方向還具有廣闊的探索空間。

5 總結(jié)與展望

HMGB1 可通過與 TLR4 結(jié)合在 ARDS 中發(fā)揮促炎作用，誘導(dǎo)下游炎癥通路的激活，刺激大量促炎因子的釋放，使各種促炎因子相互作用，進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致ALI/ARDS 肺部損傷的加重，但是HMGB1/TLR4 信號(hào)通路在ARDS 肺部損傷中作用的具體機(jī)制還需進(jìn)一步闡明。除此之外，目前HMGB1/TLR4拮抗劑已在多種炎癥疾病模型中取得了進(jìn)展，但臨床研究仍未見顯著成效。因此，尋找更明確的HMGB1/TLR4 信號(hào)通路在ALI/ARDS 的發(fā)生和發(fā)展中作用的證據(jù)，以及開發(fā)新型、有效的HMGB1/TLR4 拮抗劑可能為今后ARDS 的治療提供更多的選擇。