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        高效液相色譜法同時測定鹽酸二甲雙胍中5種雜質(zhì)的含量

        2022-04-19 07:27:36馬金麗
        現(xiàn)代食品 2022年5期
        關(guān)鍵詞:原料藥稀釋液容量瓶

        ◎ 馬金麗

        (云南云測質(zhì)量檢驗有限公司,云南 昆明 650500)

        現(xiàn)階段,全球范圍內(nèi)的糖尿病患者數(shù)量逐漸增多,其中90%以上的患者為2型糖尿病,這給醫(yī)療衛(wèi)生產(chǎn)業(yè)帶來了巨大負(fù)擔(dān)。糖尿病患者需要長期借助藥物控制血糖,從而降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險,延緩疾病進展[1]。鹽酸二甲雙胍是2型糖尿病治療中常用的藥物,這一藥物的臨床應(yīng)用比較廣泛,且降糖效果明顯。目前市場上流通的鹽酸二甲雙胍有腸溶膠囊、緩釋片和片劑等,因廠家較多、制劑種類差異較大,不同廠家生產(chǎn)的藥物在質(zhì)量上存在差異,尤其是一些雜質(zhì)的存在,可能會在不同程度上威脅到人體的健康[2]。原料藥是鹽酸二甲雙胍制劑研究的重要基石,為提升用藥的安全性,需要展開鹽酸二甲雙胍原料藥中的雜質(zhì)分析。

        對鹽酸二甲雙胍原料藥合成工藝、降解途徑進行分析,可知原料藥中包含6種雜質(zhì),其中最常見的有5種,其結(jié)構(gòu)見表1。為研究方便,分別將其命名為甲、乙、丙、丁和戊。目前,藥典僅僅對第一種雜質(zhì)的含量作出了限定,而對于其他雜質(zhì),并無明確限定。且雜質(zhì)甲正電性不佳,于陽離子交換柱上通常難以保留,和溶劑倒峰分離的情況不佳[3]。若測量中流動相選取離子對比劑或純水相磷酸二氫銨水溶液,可能損傷色譜柱,且檢測成本較高[4]。為提升雜質(zhì)檢測的安全性及便利性,需要探討一種新的檢測方法。

        表1 5種雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式表

        1 材料與方法

        1.1 材料與試劑

        鹽酸二甲雙胍對照品(批號為1169-100A1,其純度100.0%);雜質(zhì)甲的對照品(純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.0%);雜質(zhì)乙的對照品(純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.8%);雜質(zhì)丙的對照品(純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)98.2%);雜質(zhì)丁的對照品(純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)100.0%);雜質(zhì)戊的對照品(純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.5%);鹽酸二甲雙胍原料藥(純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.4%);磷酸二氫鉀、磷酸、色譜純的乙腈與實驗室自制重蒸水。

        1.2 儀器和設(shè)備

        Waterse2695系統(tǒng)的高效液相色譜儀,配套檢測器是Waterse2998二極管陣列檢測器(美國Waterse2695系統(tǒng));CPA225D電子分析天平(德國賽多利斯);SK2510HP超聲波清洗器(上??茖?dǎo)超聲儀器有限公司);UV-1801型紫外-可見分光光度計(北京瑞利分析儀器公司);精密pH計(PHS-3C,上海雷磁儀電股份有限公司);電子分析天平(Sartorius BT-25S)。

        1.3 試驗方法

        1.3.1 溶液配制

        (1)制作供試品。準(zhǔn)確稱取0.5 g鹽酸二甲雙胍藥物,在100 mL容量瓶中稱定,用體積比為80∶20的乙腈-水溶液作稀釋液,定容到刻度線后搖勻,獲得供試品溶液。

        (2)制作對照溶液。從供試品溶液中,準(zhǔn)確量取0.1 mL,將之放在容量瓶中(容積為100 mL),以稀釋液乙腈-水稀釋到容量瓶的對應(yīng)刻度,將之搖勻,獲得對照溶液。

        (3)制作雜質(zhì)對照品儲備液。稱取含有雜質(zhì)甲、乙、丙、丁和戊的鹽酸二甲雙胍對照品,甲雜質(zhì)含量為2 mg,其他雜質(zhì)含量均為1 mg。將之放在容量瓶內(nèi)(容積為10 mL),加入適量重蒸水,將其溶解,稀釋到相應(yīng)刻度后搖勻,獲得含雜質(zhì)的對照品溶液,其中1 mL鹽酸二甲雙胍甲雜質(zhì)含量為200 μg,其他雜質(zhì)含量為1 mL鹽酸二甲雙胍雜質(zhì)含量為100 μg。對其逐漸稀釋,稀釋倍數(shù)為10倍、100倍、1 000倍。

        (4)制作系統(tǒng)適應(yīng)性溶液。稱取50 mg鹽酸二甲雙胍對照品,放于容量瓶(10 mL),用體積比為80∶20的乙腈-水溶液作稀釋液將其溶解,精確量取0.05 mL含有雜質(zhì)甲的對照品儲備液,分別量取0.25 mL含有其他4種雜質(zhì)的對照品儲備液,將之放入上述容量瓶內(nèi),以稀釋液定容至刻度線,將之搖勻,作為系統(tǒng)適應(yīng)性溶液。

        (5)制作混合雜質(zhì)對照品溶液。從含有雜質(zhì)甲的對照品儲備液中,精密量取0.05 mL,從其他4種雜質(zhì)對照品儲備液中,分別精密量取0.25 mL,放到同一個容量瓶內(nèi)(10 mL),加入稀釋液至刻度線后停止并搖勻,獲得混合雜質(zhì)對照品溶液。

        1.3.2 色譜條件

        所 用 色 譜 柱 為 Ultimate HⅠLⅠC Amphion Ⅱ,為 250 mm×4.6 mm,5 μm。 所 用 流 動 相 為 乙 腈-25 mmol·L-1磷酸二氫鉀,用磷酸對溶液的pH值進行調(diào)節(jié),使其為3.50,所用體積比為80∶20。色譜柱的溫度為45 ℃,每次進樣量為20 μL。檢測時所用波長為213 nm,流動相的流速為1.0 mL·min-1。

        2 結(jié)果與分析

        2.1 系統(tǒng)適用性試驗

        從前面制備的系統(tǒng)適應(yīng)性溶液中取樣,根據(jù)1.3.2色譜條件進樣分析,對獲取的色譜圖做好記錄。如圖1所示,一級各雜質(zhì)分離度均為2.0以上,而雜質(zhì)甲保留時間(相對)是0.1。

        2.2 精密度試驗

        從系統(tǒng)適用性溶液中,準(zhǔn)確量取20 μL,進行6次連續(xù)進樣。得到甲、乙、丙、丁和戊5種雜質(zhì)的峰面積分別為0.64%、0.58%、0.52%、0.61%和2.1%,均在3.0%以內(nèi),說明這一檢測方法下,儀器具有良好的精密度。

        2.3 檢測限分析

        對各項雜質(zhì)對照品儲備液進行逐級稀釋,從中精確量取20 μL,展開檢測,雜質(zhì)定量限∶信噪比是10;雜質(zhì)檢測限∶信噪比是3。分別制作雜質(zhì)甲、乙、丙、丁和戊的定量限溶液,各制作6份。對各種溶液峰面積RSD進行計算。經(jīng)過測量,雜質(zhì)甲、乙、丙、丁和戊檢測限分別是 11.84 μg·L-1、29.36 μg·L-1、10.76 μg·L-1、10.57 μg·L-1和 180.26 μg·L-1; 定 量 限分 別 是 39.35 μg·L-1、98.79 μg·L-1、36.57 μg·L-1、35.41 μg·L-1和 605.78 μg·L-1;各項雜質(zhì) RSD 是 1.6%、1.0%、1.8%、1.5%和0.72%。

        2.4 穩(wěn)定性試驗

        根據(jù)1.3.2中的色譜條件,量取鹽酸二甲雙胍混合雜質(zhì)的對照品溶液,在室溫下分別在放置2 h、4 h、6 h、8 h、10 h和12 h時,從其中精確稱取20 μL溶液進行進樣檢測,對5種雜質(zhì)的峰面積變化率(RE)和RSD進行測量。通過測量發(fā)現(xiàn),在12 h內(nèi)雜質(zhì)對照品溶液中,各雜質(zhì)峰面積變化率和RSD均為±3.0%范圍內(nèi)(見表2),說明混合雜質(zhì)對照品溶液,在這一時間段內(nèi)是保持穩(wěn)定的。

        表2 穩(wěn)定性試驗結(jié)果分析表

        以相同方法對供試品的5種雜質(zhì)進行檢測,發(fā)現(xiàn)5種雜質(zhì)的RE和RSD均為±3.0%的范圍內(nèi),表明供試品溶液在12 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

        2.5 重復(fù)性試驗

        根據(jù)系統(tǒng)適用性溶液配制方法,配制系統(tǒng)適用性溶液共6份,根據(jù)外標(biāo)法,對各項雜質(zhì)含量的RSD進行計算,結(jié)果依次為0.51%、0.72%、0.75%、0.48%和0.85%,均在3.0%以內(nèi),說明這一檢測方法具有優(yōu)良的重復(fù)性。

        2.6 回收率試驗

        采集鹽酸二甲雙胍原料藥9份,精確稱取后,放在容量瓶之中(10 mL),將稀釋劑加入其中,超聲下溶解,將雜質(zhì)甲的儲備液加入其中,加入量分別是0.04 mL、0.05 mL、0.06 mL,而其他4種雜質(zhì)儲備液分別采集0.20 mL、0.25 mL、0.30 mL。以稀釋劑將之稀釋到對應(yīng)刻度之后搖勻,將之制作為不同濃度的回收率樣品溶液,共計9份。并根據(jù)外標(biāo)法,對各種雜質(zhì)不同濃度下平均回收率與RSD進行計算,具體結(jié)果見表3。各項雜質(zhì)在不同濃度之下,回收率為92.9%~104.3%,RSD在3.0%以內(nèi),說明這一方法具有優(yōu)良的準(zhǔn)確度。

        表3 回收率試驗結(jié)果表(單位:%)

        2.7 鹽酸二甲雙胍中所含雜質(zhì)測定結(jié)果分析

        對4個廠家制造的鹽酸二甲雙胍原料藥中5種雜質(zhì)的含量同時進行測定,先按照上述步驟,制作對照溶液,對檢測靈敏度進行調(diào)整,確保主成分色譜峰峰高為滿量程20%左右。精確量取20 μL系統(tǒng)適用性溶液、20 μL供試品溶液,按照1.3.2色譜條件,對樣品進行測定,采取外標(biāo)法對各種已知雜質(zhì)含量進行計算。雜質(zhì)檢查的結(jié)果見表4。

        對表4的測定結(jié)果進行分析,可知這4個廠家所生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍中,雜質(zhì)甲含量在0.02%以內(nèi),而雜質(zhì)乙、丙、丁和戊的含量,均比定量限小,總雜質(zhì)含量低于0.2%。由此可見,4個廠家所生產(chǎn)的鹽酸二甲雙胍原料藥中,雜質(zhì)的含量均符合相關(guān)要求。

        表4 4個廠家鹽酸二甲雙胍中所含雜質(zhì)測定結(jié)果表(單位:%)

        3 結(jié)論

        在鹽酸二甲雙胍原料藥物質(zhì)分析中,各國的藥典均提倡以磺酸基陽離子交換柱進行檢測,而且只是對雜質(zhì)甲展開含量限定[5-6]。但這一條件中,雜質(zhì)甲出峰快,和溶劑峰的分離并不理想,因此筆者嘗試其他方法來進行研究。

        為對鹽酸二甲雙胍中5種雜質(zhì)同時進行檢測,可以通過陰陽離子交換色譜柱來實現(xiàn)。在選取流動相時,考慮到對色譜柱的損傷和檢測成本,筆者選取親水作用色譜,最終選擇Ultimate HⅠLⅠC AmphionⅡ色譜柱。另外,在檢測波長選擇時,5種雜質(zhì)在210 nm附近均存在紫外吸收情況,雜質(zhì)甲為主要雜質(zhì),其最大吸收波長為213 nm,因此本研究選取這一波長來進行檢測。

        本文通過分析發(fā)現(xiàn)本研究的方法具有良好的系統(tǒng)適用性,各雜質(zhì)和主藥能夠?qū)崿F(xiàn)分離,而檢測中的重復(fù)性、精密性、穩(wěn)定性試驗結(jié)果均理想。另外,在定量分析中,通過外標(biāo)法來實施,其方法準(zhǔn)確、簡單??傮w來看,高效液相色譜法同時測定鹽酸二甲雙胍中的5種雜質(zhì)的含量方法可靠、結(jié)果準(zhǔn)確,可推薦應(yīng)用。

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