袁園園 耿雅麗 楊琳 鄧菲

摘要：泰地羅新（Tildipirosin）為大環(huán)內(nèi)酯類動(dòng)物專用藥，屬于國(guó)家二類新獸藥。該藥物在臨床應(yīng)用上具有抗菌活性高，吸收快，消除緩慢，藥效持久等優(yōu)勢(shì)。本文將對(duì)泰地羅新的理化性質(zhì)、作用機(jī)制、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、不良反應(yīng)、藥物殘留及臨床應(yīng)用方面作一綜述，為動(dòng)物疾病的臨床治療提供科學(xué)參考資料。

關(guān)鍵詞：泰地羅新;藥效學(xué);藥動(dòng)學(xué);藥物殘留;臨床應(yīng)用

泰地羅新屬于泰樂(lè)菌素的衍生物，是一種動(dòng)物專用半合成抗生素。2020年9月29日通過(guò)農(nóng)業(yè)農(nóng)村部審批，華北制藥集團(tuán)動(dòng)物保健品有限責(zé)任公司等單位研制的泰地羅新、泰地羅新注射液獲批國(guó)家二類新獸藥證書(shū)（<2020>新獸藥證字47號(hào)）。本文將對(duì)泰地羅新的研究背景、理化性質(zhì)、作用機(jī)制、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、不良反應(yīng)、藥物殘留及臨床應(yīng)用等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為該藥物在獸醫(yī)臨床推廣應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 研究背景

泰地羅新是最早由荷蘭英特威國(guó)際有限公司研發(fā)的一種動(dòng)物專用半合成抗生素。2011年歐洲藥物管理局對(duì)主要成分為泰地羅新的無(wú)菌注射劑進(jìn)行了審核，并批準(zhǔn)該注射液可以在歐盟國(guó)家上市銷售[1]。

近年來(lái)，動(dòng)物呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，造成的經(jīng)濟(jì)損失嚴(yán)重，已成為養(yǎng)殖行業(yè)需要首先解決的問(wèn)題。有相關(guān)研究證實(shí)，泰地羅新注射液經(jīng)單次皮下注射或肌注給藥后，對(duì)引起豬、牛呼吸道感染疾病的敏感菌效果顯著。該藥物在動(dòng)物肺組織中濃度較高，尤其是生物利用度高，具有單次給藥全程治療的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用前景廣闊[2-3]。

2 理化性質(zhì)

泰地羅新分子式，C41H71N308，分子量為734.02，屬于新一代16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類半合成抗菌藥物，為泰樂(lè)菌素的衍生物。該藥物為白色粉末，熔點(diǎn)為192 ℃，微溶于水，易溶于丙酮、甲醇等極性有機(jī)溶劑[4]。該藥物具有特殊的分子結(jié)構(gòu)，即在大環(huán)內(nèi)酯環(huán)C5上存在一個(gè)碳霉胺糖基，C20及C23上有各存在一個(gè)哌啶基，是世界上首個(gè)存在3種氨基基團(tuán)的大環(huán)內(nèi)酯類藥物。由于該3個(gè)基團(tuán)的特殊存在使泰地羅新具有親水親油平衡特性，并更容易結(jié)合細(xì)菌核糖體蛋白，起到快速有效的抑菌、殺菌作用。

3 作用機(jī)制

泰地羅新作為泰樂(lè)菌素的衍生物，具有較強(qiáng)的抑制革蘭氏陽(yáng)性菌及某些革蘭氏陰性菌的作用。該藥物的主要作用機(jī)制為能夠結(jié)合核蛋白體50S亞基，從而使核蛋白肽鏈的延長(zhǎng)及合成受到抑制、阻止，進(jìn)一步妨礙了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成[5]。但因?yàn)樘┑亓_新結(jié)構(gòu)上3個(gè)特殊的氨基基團(tuán)為堿性，因此在酸性環(huán)境中會(huì)降低藥物的體外抑菌活性，堿性條件下抑菌活性較高。

4 藥效學(xué)

近年來(lái)，采用泰地羅新防治豬、牛呼吸道疾病已取得良好的效果。宋婷婷等[6]研究數(shù)據(jù)表明泰地羅新對(duì)溶血巴氏桿菌抗菌活性高于替米考星;泰地羅新對(duì)牛細(xì)菌性肺炎的治療效果亦高于替米考星，此外對(duì)動(dòng)物發(fā)燒等癥狀同樣有比較好的防治效果。李偉嶺等[7]報(bào)告中對(duì)自然感染呼吸道疾病的豬分別給予泰地羅新、氟苯尼考治療，治愈率分別為86%和81%;對(duì)自然感染呼吸道疾病的牛分別給予泰地羅新、泰拉菌素治療，治愈率分別為84.8%和79.3%。

5 藥動(dòng)學(xué)

泰地羅新在消化道系統(tǒng)中吸收較低，經(jīng)肌內(nèi)或皮下注射給藥，分布廣泛，吸收迅速，生物利用度高。該藥物的主要代謝途徑為經(jīng)糞便、尿液排出。張桂君等[8]研究指出，豬、牛給藥14d后，原形藥分別從糞便排出62%、40%，從尿液排出17%、24%。另外該藥物對(duì)肺及支氣管具有較高親和力，尤其在肺組織中濃度最高并藥效持久。田偉等[9]研究數(shù)據(jù)表明該藥物在牛肺中半衰期高達(dá)10d，支氣管中長(zhǎng)達(dá)11d。閆超群等[10]研究數(shù)據(jù)表明，泰地羅新按照4 mg/kg的劑量對(duì)豬采取靜脈注射方式給藥后，藥時(shí)曲線面積達(dá)到（18030.30±7560.75）h·ng/mL，消除半衰期達(dá)到（99.42±22.25）h，表明靜脈注射給藥后藥物在豬體內(nèi)表觀分布容積大，消除緩慢，半衰期較長(zhǎng);以同樣的劑量對(duì)豬采取肌肉注射給藥后，藥時(shí)曲線面積達(dá)到（19702.05 ±6442.36）h·ng/mL，消除半衰期達(dá)到（100.83±20.23）h，達(dá)峰時(shí)間為（0.51±0.30）h，具有109.27%的絕對(duì)生物利用度，再次證實(shí)該藥物在豬體內(nèi)吸收快速，生物利用度高。另外有該藥物在藏雞體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究中指出，藥物半衰期達(dá)36h，表明該藥物在藏雞體內(nèi)藥效持久，消除緩慢[11]。

6 不良反應(yīng)

泰地羅新大多會(huì)隨著尿液及糞便以原形藥物的方式排出體外，小劑量和少次數(shù)給藥，一般沒(méi)有明顯的毒性和副作用，即便高劑量給藥，動(dòng)物通常也會(huì)有良好耐受性表現(xiàn)[11]。截至目前，極少有關(guān)于該藥物的不良反應(yīng)報(bào)告。劉靜等[12]的研究中指出臨床上對(duì)牛首先進(jìn)行單次皮下注射泰地羅新10倍推薦劑量，然后一星期內(nèi)依次皮下注射臨床劑量的1、3和5倍，最終結(jié)果顯示，牛除注射部位出現(xiàn)疼痛、腫脹等不適癥狀外，沒(méi)有其他不良反應(yīng)表現(xiàn);另外對(duì)豬進(jìn)行3、4倍臨床劑量肌注后，表現(xiàn)為輕微抑制現(xiàn)象，5倍重劑量時(shí)豬有行為異常、不能站立、全身肌肉震顛等表現(xiàn)，在6倍甚至更高劑量時(shí)有死亡現(xiàn)象產(chǎn)生，再次證實(shí)了該藥物的安全性。在相關(guān)研究報(bào)道中指出泰地羅新急性毒性較小，大鼠口服1，700mg/kg劑量，無(wú)不良反應(yīng)產(chǎn)生;口服2，000mg/kg劑量時(shí)，會(huì)出現(xiàn)輕微至中度的可逆性鎮(zhèn)靜、皮毛豎起、協(xié)調(diào)性稍差、嚴(yán)重流涕、閉眼等不良反應(yīng);靜脈注射≥12.5mg/kg劑量，即有呼吸急促、協(xié)調(diào)性差、抽搐等癥狀，甚至立即死亡;泰地羅新不存在胚胎毒性或致畸，且沒(méi)有遺傳毒性[13-14] 。

7 藥物殘留

隨著高效液相色譜法、液質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)法及高效液相色譜串聯(lián)電噴霧三重四級(jí)桿質(zhì)譜等檢測(cè)方法的應(yīng)用，藥物在動(dòng)物體內(nèi)組織殘留很容易被高質(zhì)量檢測(cè)出來(lái)。薛莉君等[15]對(duì)豬、牛組織中藥物殘留進(jìn)行報(bào)道，結(jié)果表明豬和牛的注射部位、肝、腎藥物殘留最高，且各組織有恒定的殘留比值，同時(shí)根據(jù)藥物殘留規(guī)定豬休藥期9d，牛47d[16]。

8 臨床應(yīng)用

經(jīng)臨床研究實(shí)踐證實(shí)，給藥方式會(huì)對(duì)藥物治療效果產(chǎn)生明顯影響。泰地羅新常通過(guò)豬肌肉、牛皮下注射的方式單劑量給藥。李龍飛等[17]對(duì)130頭因副豬嗜血桿菌、胸膜肺炎放線桿菌引起的呼吸系統(tǒng)自然發(fā)病的豬分組分別注射泰地羅新（4 mg/kg·bw）、氟苯尼考（2 mg/kg·bw）治療，結(jié)果顯示泰地羅新組患病豬的治療有效率及治愈率分別為86.15%、83.08%，均分別高于氟苯尼考組的78.46%及75.38%;泰地羅新組患病豬的死亡率為10.77%，低于氟苯尼考組的16.92%。研究結(jié)果顯示泰地羅新對(duì)豬呼吸道疾病具有較好的有效性及安全性，能夠有效控制胸膜肺炎放線桿菌及副豬嗜血桿菌病原菌。除此之外，多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌均屬于該藥物的敏感菌，使用泰地羅新治療及控制均可以起到良好效果。

9 結(jié)論

通過(guò)對(duì)泰地羅新理化性質(zhì)、作用機(jī)制、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、不良反應(yīng)、藥物殘留及臨床應(yīng)用等方面研究發(fā)現(xiàn)，泰地羅新具有用量少、吸收快、療效高、不良反應(yīng)及殘留量低等優(yōu)勢(shì)，尤其已經(jīng)有許多研究報(bào)道證實(shí)泰地羅新對(duì)豬、牛呼吸道疾病的高抗菌活性。目前我國(guó)國(guó)內(nèi)替米考星、泰樂(lè)菌素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)用較為廣泛，雖然這兩種藥物亦均有較好的治療效果，但需多次給藥才可以維持藥效，且使用時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，機(jī)體易產(chǎn)生耐藥性。泰地羅新作為國(guó)家剛審批通過(guò)的二類新獸藥，具有較大的開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值。

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