黃光明 劉文輝 張宏亮* 劉滔滔

1 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部，南寧市 530021；2 中南大學湘雅二醫(yī)院藥學部，湖南省長沙市 410011

【提要】 表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)是EGFR陽性晚期非小細胞肺癌患者的一線治療藥物，由EGFR-TKI所致的間質性肺疾病(ILD)是抗腫瘤治療患者的一種嚴重的不良反應，如果發(fā)現(xiàn)和治療不及時可很快導致患者死亡。本文就EGFR-TKI所致ILD的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)與診斷、發(fā)生的危險因素、發(fā)病機制、預防和治療、后續(xù)治療等研究概況進行綜述，旨為臨床抗腫瘤治療提供參考。

表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal growth factor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是一類主要用于治療具有EGFR敏感突變的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的小分子靶向藥物，它能通過抑制腫瘤細胞增殖、血管生成，進而阻礙腫瘤細胞侵襲和轉移，誘導腫瘤細胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用[1]。EGFR-TKI包括第一代代表藥物吉非替尼、厄洛替尼，第二代代表藥物埃克替尼、阿法替尼和第三代代表藥物奧西替尼、阿美替尼等。EGFR-TKI相對于傳統(tǒng)抗腫瘤藥物具有選擇性高、抗腫瘤療效好、患者用藥依從性好、不良反應少等特點，但在治療過程中患者可出現(xiàn)消化道毒性、皮膚毒性、肝功能異常升高、腎臟毒性、間質性肺疾病、眼部癥狀等相關不良反應，其中間質性肺疾病(Interstitial lung disease，ILD)是其不常見但較為嚴重的一種不良反應，如發(fā)現(xiàn)和治療不及時可導致患者死亡[2]。本文就EGFR-TKI所致ILD的發(fā)生率、臨床表現(xiàn)與診斷、發(fā)生的危險因素、發(fā)病機制、預防和治療、后續(xù)治療等研究概況綜述如下。

1 EGFR-TKI相關ILD的發(fā)生率和致死率

不同EGFR-TKI致ILD的發(fā)生率、病死率各不相同。一項包含9 909例NSCLC患者的日本臨床研究結果顯示，厄洛替尼致ILD發(fā)生率為4.3%，致死率為1.53%，住院死亡率為35.7%[3]；一項涉及1 080例患者的我國臺灣臨床研究結果顯示，吉非替尼致ILD發(fā)生率為2.3%，致死率為0.9%，住院死亡率為40%[4]；一項在韓國進行的包含1144例患者的臨床研究結果顯示，吉非替尼致ILD發(fā)生率為 1.3%，致死率為0.8%，住院死亡率為60%[5]。?？颂婺嵘鲜泻?，1156例患者的用藥安全性數(shù)據(jù)分析結果顯示，其ILD發(fā)生率為0.1%[6]。255例接受達克替尼治療患者的三期臨床試驗結果顯示,其ILD發(fā)生率為0.7%，致死率為0.3%，住院死亡率高達50%[7]。3 865例接受阿法替尼治療患者的臨床試驗結果顯示，1.5%的患者發(fā)生ILD或ILD樣不良反應(如肺浸潤、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或肺泡過敏)，0.4%的患者死亡；進一步分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人群ILD發(fā)生率為2.1%，明顯高于非亞洲人群的發(fā)生率1.2%[8]。813例接受奧西替尼治療患者的臨床研究結果[9]顯示，3.3%的患者發(fā)生ILD，其中0.5%的患者死于ILD。阿美替尼是我國研發(fā)的創(chuàng)新抗腫瘤藥物，在244例臨床應用的患者中無ILD病例[10]。Takeda等[11]報道，吉非替尼致高級別(3級或更高級別)ILD發(fā)生率為2.2%，厄洛替尼和阿法替尼致高級別ILD發(fā)生率都為0.6%。EGFR-TKI致ILD發(fā)生率為0.1%～4.3%，致死率為0.3%～1.5%，患者的住院死亡率高達14.8%～60.0%，其中厄洛替尼、奧西替尼治療患者的ILD發(fā)生率、致死率相對較高，吉非替尼、達可替尼治療患者的住院死亡率較高。

2 EGFR-TKI相關ILD的臨床表現(xiàn)與診斷

EGFR-TKI致ILD患者的臨床表現(xiàn)是非特異性的，其嚴重程度和進展情況在不同患者間存在較大個體差異，患者主要表現(xiàn)為咳嗽(干咳為主)、發(fā)燒、胸悶、發(fā)紺、呼吸困難和低氧血癥等[12]。Sakurada[13]對33例EGFR-TKI所致的ILD患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，ILD患者最常見初始癥狀是呼吸困難(94.3%)，其次是發(fā)燒(51.4%)和咳嗽(20%)，5.7%患者完全沒有不適癥狀。實驗室檢查結果顯示，ILD患者以低氧血癥最為常見，其動脈氧分壓(PaO2)一般為43～63 mmHg[14]。吉非替尼所致ILD患者的胸部X線和CT等影像學檢查常見的特征類型有4種：A型：單發(fā)磨玻璃影病灶；B型：多發(fā)實變病灶；C型：伴有小葉間隔增厚的散在多發(fā)磨玻璃影病灶；D型：雙肺廣泛磨玻璃影病灶或實變,伴牽張性支氣管擴張。其中臨床上最常見的是A型,其次是D型，具有D型影像學特征的患者的病死率較高[15]。開胸和胸腔鏡等有創(chuàng)性肺部活檢是確診ILD的重要手段，ILD患者組織病理學特征主要包括嚴重的肺部間質性炎癥、肺腔內組織纖維化并伴有嗜酸性粒細胞或淋巴細胞浸潤等[14]。Montesi等[16]對26例ILD患者的肺泡灌洗液進行分析發(fā)現(xiàn)，42%的患者檢出淋巴細胞，28.6%的患者檢出嗜酸性粒細胞。Kassem等[17]通過研究認為，監(jiān)測ILD患者血清Ⅱ型肺泡細胞表面抗原(KL-6)對于判斷ILD嚴重程度和病情進展有重要參考價值。ILD的臨床診斷較為復雜，除了需滿足藥物所致、具有相應臨床癥狀及相關檢查結果外，還需排除肺部感染、腫瘤淋巴結轉移、充血性心力衰竭等其他潛在病因所導致的肺部疾病。

3 EGFR-TKI相關ILD發(fā)生的危險因素

3.1 種族因素 EGFR-TKI所致ILD的發(fā)生率可能與種族有關。日本人群中發(fā)生ILD事件的頻率遠高于世界其他地區(qū)的患者(1.6%～4.3%vs.0.3%～1.0%)[18-19]，其中由吉非替尼導致ILD的發(fā)生率為5.4%和8.3%[20]；由奧希替尼所致ILD的發(fā)生率為6.2%，致死率為2.5%[21]。Takeda等的薈萃分析結果顯示，亞洲人和非亞洲人全級別ILD發(fā)生率分別為2.5%和0.9%，但3級或更高級別ILD發(fā)生率差異不大；進一步分析發(fā)現(xiàn)，日本和非日本人群的ILD發(fā)生率分別為3.8%和0.3%[11]。日裔人群更易發(fā)生ILD的原因目前尚不明確，可能與某些基因相關。

3.2 性別和年齡 高齡患者應用EGFR-TKI后更容易發(fā)生ILD。一項對接受厄洛替尼治療的日本NSCLC患者所進行的分析結果顯示，75歲以下患者的ILD發(fā)生率為4.2%，75～84歲患者的ILD發(fā)生率為5.1%，85歲以上患者的ILD發(fā)生率為3.4%，患者的住院死亡率為35.7%(33.0%～40%)，三個年齡段患者的無進展生存期(PFS)中位數(shù)相當；不良事件報告數(shù)據(jù)顯示，2004年4月至2009年12月接受吉非替尼治療的肺腺癌患者中共出現(xiàn)ILD患者839例，其中265例死亡，患者的住院死亡率為31.6%，老年患者的死亡率高于年輕患者[4]。雷招寶[23]對15例厄洛替尼致ILD患者進行分析發(fā)現(xiàn)，年齡大于60歲的男性更容易發(fā)生ILD，也更容易死亡，因此認為可能與老年患者的機體功能下降、男性吸煙和職業(yè)暴露等原因有關。但FDA醫(yī)學審查[24]發(fā)現(xiàn)，在由奧希替尼引起的ILD患者中，亞洲人占大多數(shù)(68%)，其中女性患者占71%。由此可見，年齡因素可能是導致ILD發(fā)生的重要因素，但性別是否是ILD發(fā)生的危險因素尚不能確定。

3.4 聯(lián)合用藥 化療藥物、免疫檢查點抑制劑與EFGR-TKI聯(lián)合應用可能會增加患者ILD的發(fā)生率和病死率。一項meta分析結果[14]顯示，吉西他濱聯(lián)合厄洛替尼治療患者導致的ILD發(fā)生率和病死率分別是吉西他濱聯(lián)合安慰劑治療患者的7倍和6倍。Ahn等[30]報道，奧希替尼與度伐利尤單抗聯(lián)合治療患者的ILD發(fā)生率為38%，奧希替尼或度伐利尤單抗單藥治療患者的ILD發(fā)生率僅為2.9%和2.0%，可能與PD-1抑制劑能增強淋巴T細胞CD8+的免疫學活性有關。

3.5 基礎疾病 多項研究結果[7,9,21,31]顯示，既往存在肺部基礎疾病，如肺功能減退、COPD、肺間質纖維化、嚴重感染、結締組織病、放化療史及有吸煙不良生活習慣的患者，使用EGFR-TKI治療后會增加ILD發(fā)生的概率。

4 EGFR-TKI相關ILD的發(fā)病時間

不同EGFR-TKI致ILD的發(fā)病時間各不相同。厄洛替尼致ILD的發(fā)病時間一般為5 d至9個月(中位時間39 d)；阿法替尼致ILD的發(fā)病時間為6～51 d；奧希替尼致ILD的發(fā)病時間不確定，可發(fā)生在治療的早期和晚期，中位時間為54 d(14～240 d)[19]。MacKintosh等[32]報道，58.5%的ILD患者在接受厄洛替尼治療后的4周內出現(xiàn)。一項包含50 005例接受吉非替尼治療患者的研究結果顯示，408例ILD患者中，日本患者ILD的中位發(fā)生時間為24 d，美國患者為42 d。來自我國臺灣的研究結果[4]顯示，吉非替尼致ILD發(fā)生的中位時間為41 d(3～654 d)，其中84%發(fā)生在吉非替尼治療的前2個月。日本的一項研究結果顯示，奧希替尼致ILD發(fā)生的中位時間為79 d(17～230 d)[21]。值得重視的是，患者從開始靶向治療到發(fā)生ILD時間越短其預后越差[20]。

5 EGFR-TKI相關ILD的發(fā)生機制

EGFR-TKI致ILD的發(fā)生機制目前尚不完全清楚，可能與機體的肺纖維化和免疫介導等有一定的關系。(1)EGFR-TKI抑制腫瘤細胞EGFR磷酸化，激活部分轉錄因子激活蛋白酶AP-1，大量產(chǎn)生IL-6，IL-6誘導肺纖維細胞中的α-肌動蛋白和Ⅰ型膠原蛋白過度表達，最終導致肺纖維化和ILD的發(fā)生[33]。(2)熱休克蛋白-70(HSP-70)受EGFR-TKI的翻譯水平抑制，通過抑制上皮細胞轉化生長因子-β1及其依賴性肺上皮-間質轉化因子，使促炎細胞因子過度表達，從而導致肺纖維化的發(fā)生[34]。(3)骨膜蛋白在EGFR-TKI誘導的ILD中扮演了重要的角色，在吉非替尼誘導的ILD患者的肺組織中發(fā)現(xiàn)大量的骨膜蛋白，而骨膜蛋白能通過誘導產(chǎn)生大量巨噬細胞和中性粒細胞的趨化因子，導致肺纖維化。(4)腱生蛋白-c、纖連蛋白和膠原蛋白等細胞外基質蛋白和骨膜蛋白結合后，激活賴氨酰氧化酶,誘導分子內和分子間膠原交聯(lián)膠原纖維形成,導致肺纖維化[35]。(5)腫瘤壞死因子大量釋放及患者對EGFR-TKI過度敏感也可引起ILD的發(fā)生。研究[36]發(fā)現(xiàn)，患者在發(fā)生ILD前都會出現(xiàn)不同程度皮疹癥狀，而糖皮質激素治療效果良好，提示EGFR-TKI致ILD的機制可能與免疫介導有關。

6 EGFR-TKI相關ILD的預防和治療

EGFR-TKI相關ILD患者具有較高的病死率，因此用藥前應對患者進行危險因素評估，若患者存在肺間質纖維化或ILD發(fā)生的高危因素，則應謹慎使用EGFR-TKI。預防EGFR-TKI相關ILD的發(fā)生除了加強對患者肺功能監(jiān)測和影像學檢查外，還應避免EGFR-TKI與免疫檢查點抑制劑同時應用，避免EGFR-TKI與胸部放療等治療同步進行[37]。抑制肺部炎癥反應及防止肺纖維化是治療ILD患者的主要目的，患者一旦發(fā)生或高度懷疑為EGFR-TKI誘導的ILD時，要立即停止應用EGFR-TKI，同時避免使用引起或加重ILD的藥物如博來霉素、胺碘酮等，并給予吸氧、補充鈣劑、補充維生素D、給予抗菌藥物和糖皮質激素等緊急處理[2]。吸氧能夠有效提高患者的動脈氧分壓，快速糾正低氧血癥，改善呼吸緊迫感。糖皮質激素是治療各級別ILD患者的有效藥物，癥狀較輕者可口服常規(guī)劑量[0.5～1.0 mg/(kg·d)]甲潑尼松片治療；中重度癥狀者可盡早給予靜脈糖皮質激素治療，先采用大劑量(500～1 000 mg/d)甲潑尼龍沖擊治療3 d后，再降低劑量至1.0～2.0 mg/(kg·d)繼續(xù)靜脈輸注治療，待患者臨床癥狀穩(wěn)定后序貫口服糖皮質激素治療直到肺部癥狀完全消失[19]。糖皮質激素治療療程應根據(jù)患者癥狀和影像學檢查結果決定，2級ILD患者至少用藥6周，3級及以上ILD患者則建議至少用藥8周[38]。對部分糖皮質激素治療效果不理想或不能耐受激素治療的ILD患者，可改用免疫抑制劑治療或在使用糖皮質激素治療的基礎上加用免疫抑制劑治療[39]。此外，還可根據(jù)患者具體病情，給予人免疫球蛋白、祛痰止咳、支氣管擴張劑、抗自由基藥物、清熱解毒類中藥等進行綜合治療以降低ILD患者的病死率[40]。

7 EGFR-TKI相關ILD患者的后續(xù)治療

對于EGFR-TKI導致ILD的后續(xù)抗腫瘤治療方案，目前尚有爭議。一般認為，在ILD相關肺部損傷未得到控制前不宜再應用EGFR-TKI對患者進行治療，對于3級及以上級別的ILD患者建議永久性停藥；但對應用EGFR-TKI抗腫瘤效果顯著、ILD級別較低、治療后肺部癥狀和影像學改善明顯、有繼續(xù)應用EGFR-TKI治療意愿的患者，經(jīng)腫瘤、呼吸、影像等多學科充分評估，權衡利弊后可謹慎再次應用原治療藥物或更換另一種EGFR-TKI治療[2]。高寶安等[41]報道，5例患者的ILD控制后，在重啟原EGFR-TKI治療的同時口服小劑量糖皮質激素(甲潑尼松0.5 mg/kg)不僅能預防ILD再次發(fā)生，而且抗腫瘤治療也持續(xù)有效。Kashiwabara等[42-43]報道，1例應用吉非替尼治療28 d后出現(xiàn)ILD的患者，在ILD癥狀得到控制后改用厄洛替尼聯(lián)合小劑量糖皮質激素進行抗腫瘤治療未再出現(xiàn)ILD；1例應用厄洛替尼治療出現(xiàn)ILD的患者改用吉非替尼治療后出現(xiàn)腫瘤進展，之后改用原劑量厄洛替尼聯(lián)合小劑量糖皮質激素治療，糖皮質激素逐漸減量至零，結果未再出現(xiàn)ILD，其顱內腫瘤相關癥狀也得到明顯改善。但Suzuki等報道，1例應用吉非替尼23 d后出現(xiàn)ILD的患者，重啟原劑量吉非替尼治療3周期后，其ILD再次發(fā)作[44]。由此可見，重啟EGFR-TKI治療可能會導致患者ILD的再次發(fā)生，而EGFR-TKI聯(lián)合小劑量激素治療或可作為ILD患者后續(xù)抗腫瘤治療的有效方案，但用藥期間需對患者做好相關的監(jiān)測。

8 小 結

EGFR-TKI誘導的ILD是一種嚴重的不良反應，具有起病急，患者病死率高的特點，種族、年齡、用藥劑量/暴露量、聯(lián)合用藥、基礎疾病等可能是抗腫瘤治療患者發(fā)生ILD的危險因素。ILD的發(fā)生機制目前尚不完全明確，診斷也較為復雜，需要在排除其他原因后，由腫瘤、呼吸、放射、病理等學科專家全面評估后方才可確診。一旦患者被確診為ILD，應立即停止使用EGFR-TKI治療，并盡快應用糖皮質激素聯(lián)合其他措施進行綜合處理以降低患者的死亡風險。在抗腫瘤治療患者的ILD癥狀得到控制后，宜采用何種方案繼續(xù)進行抗腫瘤治療需要經(jīng)過腫瘤、呼吸、臨床藥學等專家進行全面評估，并與患者及家屬充分溝通、權衡利弊后謹慎決定。重啟EGFR-TKI聯(lián)合小劑量激素治療或許可作為抗腫瘤治療患者一種后續(xù)治療方案，但用藥過程中需要嚴密觀察患者肺部癥狀，動態(tài)監(jiān)測肺部影像學特征，最大可能地避免ILD的再次發(fā)生。