崔海燕 劉澤林 金夢迪 王淡瑜 劉黎瓊 鐘楠

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是一種血液系統(tǒng)異質(zhì)性髓系克隆性疾病,起源于造血干細胞,表現(xiàn)為髓系細胞發(fā)育異常,出現(xiàn)無效造血、難治性血細胞減少等病理改變［1］。中高危MDS 轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病(AML)的風(fēng)險較高,也是臨床治療的難點。中高危MDS 病情呈慢性進展,機體血細胞數(shù)在幾個月內(nèi)能保持穩(wěn)定,但各分型的預(yù)后差異較大［2］。難治性貧血伴原始細胞增多(RAEB)預(yù)后較差,轉(zhuǎn)化為AML 的比例高達40%～50%,中位生存期僅5～12 個月。而難治性貧血(RA)、環(huán)形鐵粒幼紅細胞性難治性貧血(RARS)的預(yù)后相對較好,轉(zhuǎn)化為AML 的比例僅為5%～15%,中位生存期可達3～6 年［3］。臨床研究顯示,MDS 中存在基因突變,DNA 甲基化、DNA 修復(fù)、RNA剪切、激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)元件中的基因突變被認(rèn)為是MDS 發(fā)病的重要環(huán)節(jié)［4］。其中,DNA 胞嘧啶甲基化的相關(guān)基因(TET2、DNMT3A 等)突變,是重要的研究靶點,提示DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑對本病有獨特敏感性,為應(yīng)用去甲基化藥物提供了依據(jù)［5］。阿扎胞苷是常用的去甲基化藥物,在美國已被列為中高危MDS 患者的Ⅰ類推薦藥物,有助于延長生存期,延遲AML 的轉(zhuǎn)化［6］。本研究進一步分析阿扎胞苷對中高危MDS 的臨床療效,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019 年1～12 月在本院血液科治療的30 例中高危MDS 患者作為研究對象。男17 例,女13 例；年齡26～78 歲,平均年齡(50.8±11.3)歲；RAEB-Ⅰ型18 例,RAEB-Ⅱ型12 例；所有患者均符合《骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南(2019 年版)》［7］中MDS 診斷標(biāo)準(zhǔn),行骨髓穿刺確診,國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)評分＞1.0 分,屬于中高危MDS,美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分0～2 分,血清白蛋白(Alb)＞30 g/L,谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)≤80 U/L,谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)≤80 U/L,肌 酐(Scr)≤198 μmol/L,總膽紅素(TBil)≤33 μmol/L,預(yù)計生存時間≥3 個月；排除既往接受過去DNA 甲基化以及相關(guān)治療、無法糾正的貧血、合并其他血液系統(tǒng)疾病、藥物過敏等；本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn),所有患者均知情同意,自愿加入研究。

1.2 方法 所有患者均使用阿扎胞苷治療,劑量75 mg/(m2·d),皮下注射,連續(xù)7 d,每28 天為1 個療程,共治療4 個療程。治療期間均給予對癥支持治療,中性粒細胞＜0.5×109/L 且伴隨感染者,給予促紅細胞生成素或粒細胞集落刺激因子(G-CSF)或粒細胞-巨核細胞集落刺激因子治療；血紅蛋白(Hb)＜60 g/L、血小板計數(shù)(PLT)＜20×109/L 或出現(xiàn)有活動性出血者,酌情進行成分輸血；出現(xiàn)持續(xù)性感染者,行血培養(yǎng)及藥敏試驗,使用敏感性抗菌藥物抗感染［8］。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)［9］：完全緩解：癥狀及體征完全消失,原始粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型＜5%,紅細胞、巨核細胞形態(tài)及數(shù)量正常,無白血病浸潤,男性Hb＞100 g/L,女性Hb＞90 g/L,PLT≥100×109/L,中性粒細胞≥1.5×109/L；部分緩解：癥狀及體征有所減輕,原始粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型在5%～20%,血常規(guī)未達到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)；未緩解：癥狀及體征無改善,原始粒細胞Ⅰ型+Ⅱ型＞20%,血常規(guī)改善不明顯。治療有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 毒副反應(yīng) 統(tǒng)計骨髓抑制、感染、惡心嘔吐、肝功能損害等毒副反應(yīng)發(fā)生率,評估毒副反應(yīng)嚴(yán)重程度,采用世界衛(wèi)生組織(WHO)組織毒性及不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)進行評估,分為0～Ⅳ度,分度越高,毒副反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.3.3 治療前后造血指標(biāo) 治療前后檢測鐵蛋白、維生素B12、葉酸水平,評估骨髓造血能力改善情況,采用美國貝克曼ACESS型全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀,用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測。

1.3.4 生存時間及生存率 隨訪2 年,統(tǒng)計患者的生存時間、生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 30 例患者中,完全緩解6 例、部分緩解17 例、未緩解7 例,治療有效率為76.67%。

2.2 毒副反應(yīng) 毒副反應(yīng)包括骨髓抑制、感染、惡心嘔吐、肝功能損害。其中,骨髓抑制：0 度14 例(46.67%)、Ⅰ度8例(26.67%)、Ⅱ度6例(20.00%)、Ⅲ度2例(6.67%)、Ⅳ度0 例；感染：0 度18 例(60.00%)、Ⅰ度9 例(30.00%)、Ⅱ度3 例(10.00%)、Ⅲ度0 例、Ⅳ度0 例；惡心嘔吐：0 度25 例(83.33%)、Ⅰ度5 例(16.67%)、Ⅱ度0 例、Ⅲ度0 例、Ⅳ度0 例；肝功能損害：0 度29 例(96.67%)、Ⅰ度1 例(3.33%)、Ⅱ度0 例、Ⅲ度0 例、Ⅳ度0 例。見表1。

表1 30 例患者毒副反應(yīng)分析［n(%)］

2.3 治療前后造血指標(biāo)比較 患者治療后的鐵蛋白 為(228.45±73.12)μg/L、維生素B12為(474.31±90.12)pg/L、葉酸為(5.04±1.49)mg/L,均低于治療前的(544.63±97.28)μg/L、(648.57±142.65)pg/L、(7.02±2.15)mg/L,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 30 例患者治療前后造血指標(biāo)比較()

表2 30 例患者治療前后造血指標(biāo)比較()

注：與治療前比較,aP＜0.05

時間 鐵蛋白(μg/L) 維生素B12(pg/L) 葉酸(mg/L)治療前 544.63±97.28 648.57±142.65 7.02±2.15治療后 228.45±73.12a 474.31±90.12a 5.04±1.49a t 14.230 5.657 4.146 P＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 生存時間及生存率 30 例患者的生存時間為(16.91±3.28)個月、2 年生存率為43.33%(13/30)。

3 討論

MDS 是血液系統(tǒng)惡性疾病,主要的病理特征為病態(tài)造血和血細胞減少,具有向AML 轉(zhuǎn)變的高風(fēng)險。臨床研究發(fā)現(xiàn),隨著年齡的增長,MDS 的發(fā)病率逐步升高,臨床以老年人的MDS 發(fā)病率最高［10］。本病病程多樣化,病理變化除了骨髓造血衰竭外,還可出現(xiàn)出血、感染、鐵負載過多等癥狀及體征,預(yù)后與MDS 病理分型密切相關(guān),以RAEB 的預(yù)后最差,生存時間短,死亡率高［11］。

中高危MDS 發(fā)生AML 轉(zhuǎn)化的幾率較高,是臨床治療的難點。目前,造血干細胞移植(HSCT)是唯一可能治愈MDS 的方法［12］。但HSCT 的開展有明顯限制,特別對于有禁忌證和高齡的患者,無法耐受細胞毒性藥物的強誘導(dǎo)化療,且移植后發(fā)生嚴(yán)重移植物抗宿主反應(yīng)和感染等并發(fā)癥的風(fēng)險較高［13］。對于不能進行HSCT 治療的患者,臨床以分層治療為主,以期改變疾病自然病程,提高生活質(zhì)量。目前,臨床治療仍以標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)加大劑量阿糖胞苷鞏固強化為主,但老年患者對化療的耐受性較差,大多合并慢性疾病,部分患者可因無法耐受化療毒性而放棄治療［14］。

近年來,隨著臨床對MDS 研究的不斷深入,表觀遺傳學(xué)與MDS 的相關(guān)性越來越受到臨床重視。研究發(fā)現(xiàn)DNA 過度甲基化是MDS 發(fā)病的重要病因之一［15］。MDS 中造血細胞分化異常與基因組信號傳導(dǎo)通路改變、位點特異性DNA 甲基化、調(diào)控遺傳學(xué)程序的基因突變有關(guān)。MDS 患者基因研究顯示,DNA 高度甲基化累及多個基因,促凋亡基因、抑癌基因高度甲基化,腫瘤抑制DNA 甲基化是胞嘧啶共價修飾方式,通過DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNMT)將甲基轉(zhuǎn)移至胞嘧啶5 碳原子位置,形成5 甲基胞嘧啶,這導(dǎo)致與DNA 結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子改變,抑癌基因沉默,進而引發(fā)AML［16］。因此,MDS 的發(fā)生發(fā)展與基因、DNA 損傷修復(fù)基因和細胞周期調(diào)控基因等異常高甲基化直接相關(guān)。

阿扎胞苷和地西他濱均是臨床常用的去DNA 甲基化藥物,均缺乏甲基化位點,能夠發(fā)揮DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(DNMTS)的作用。地西他濱通過逆轉(zhuǎn)DNA甲基化,激活沉默的抑癌基因,誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡或正?；?抑制造血干細胞的異?？寺?延緩MDS 病情進展［17］。阿扎胞苷可以作為核糖核苷滲入DNA,不可逆結(jié)合DNMT1,使其永久失活,導(dǎo)致DNA 甲基化標(biāo)記的丟失［18］。與地西他濱不同,阿扎胞苷可同時作用于DNA 和RNA,除去甲基化外,還可影響惡性克隆的免疫控制,延緩MDS 的進展。因此,阿扎胞苷相較于地西他濱對于MDS 的治療效果更好。

本研究結(jié)果顯示,30 例患者中,完全緩解6 例、部分緩解17 例、未緩解7 例,治療有效率為76.67%。毒副反應(yīng)包括骨髓抑制、感染、惡心嘔吐、肝功能損害。其中,骨髓抑制：0 度14 例(46.67%)、Ⅰ度8 例(26.67%)、Ⅱ度6 例(20.00%)、Ⅲ度2 例(6.67%)、Ⅳ度0例；感染：0度18例(60.00%)、Ⅰ度9例(30.00%)、Ⅱ度3 例(10.00%)、Ⅲ度0 例、Ⅳ度0例；惡心嘔吐：0度25 例(83.33%)、Ⅰ度5 例(16.67%)、Ⅱ度0 例、Ⅲ度0 例、Ⅳ度0 例；肝功能損害：0 度29 例(96.67%)、Ⅰ度1 例(3.33%)、Ⅱ度0 例、Ⅲ度0 例、Ⅳ度0 例?；颊咧委熀蟮蔫F蛋白為(228.45±73.12)μg/L、維生素B12為(474.31±90.12)pg/L、葉酸為(5.04±1.49)mg/L,均低于治療前的(544.63±97.28)μg/L、(648.57±142.65)pg/L、(7.02±2.15)mg/L,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。生存時間為(16.91±3.28)個月、2 年生存率為43.33%(13/30)。充分證明阿扎胞苷對中高危MDS 患者有較好的療效,完全緩解率及部分緩解率均較高。葉酸、維生素B12、鐵元素是重要的造血原料,當(dāng)葉酸、維生素B12發(fā)生代謝紊亂時,紅細胞DNA 合成障礙,導(dǎo)致巨幼樣變,同時血細胞發(fā)生惡性增殖時,鐵蛋白合成能力增加,導(dǎo)致了鐵蛋白水平的升高,而治療后這3 個指標(biāo)水平降低說明造血功能好轉(zhuǎn),血細胞的惡性增殖被遏制。在毒副反應(yīng)方面,阿扎胞苷的骨髓抑制、感染、惡心嘔吐、肝功能損傷等毒副反應(yīng)發(fā)生率均較低,能提升患者的治療耐受性。

綜上所述,阿扎胞苷對中高危MDS 的臨床療效確切,安全性較好,有助于延長生存時間,值得推廣使用。