劉英麗 夏章勇

關鍵詞： ?腦出血;載脂蛋白E;基因多態(tài)性

【中圖分類號】 R722.15+1 【文獻標識碼】 A ? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）06--01

腦出血是指腦血管破裂后導致血液在腦實質內聚集的一類卒中亞型，導致成人致死率和致殘率居高不下，已成為亟待解決的公共衛(wèi)生難題[1]。腦出血的危險因素很多，研究發(fā)現(xiàn)ApoE基因多態(tài)性與腦出血的發(fā)生、進展及預后不良有相關性。

1 ApoE的結構

ApoE基因位于第19號染色體長臂，兩個特異性多態(tài)性 rs7412 和rs429358 確定了三個主要的等位基因：ε2、ε3、ε4和相應的編碼蛋白，以及相應的三個純合子（ε3/ε3、ε2/ε2、ε4/ε4）和三個雜合子（ε2/ε3、ε2/ε4 和 ε3/ε4）表型[2]。

2 ApoE的功能

載脂蛋白E （ ApoE ）是一類可以與脂質結合組成脂蛋白微粒的轉運蛋白，負責脂質在細胞和組織之間的運輸和重新分布，對組裝脂蛋白以運輸膽固醇至關重要[2]。ApoE在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮至關重要的作用，而ApoE基因是腦血管疾病和神經(jīng)退行性疾病中研究最多的基因之一。

3 ApoE基因多態(tài)性與ICH的發(fā)生

腦出血（ICH）是一種嚴重的高發(fā)病率的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其復雜的發(fā)病機制可能與載脂蛋白E基因多態(tài)性有關[2]。目前主要研究通路有ApoE基因多態(tài)性可能通過影響腦動脈粥樣硬化、血管淀粉樣變、高血壓的發(fā)生發(fā)展，從而影響ICH的發(fā)生[3]。

3.1 ApoE基因多態(tài)性與腦淀粉樣血管病

通過對人腦尸檢和活檢標本中腦血管病理學的研究，在腦和脊髓皮質的表層血管，淀粉樣蛋白β沉積于其血管壁的中膜、外膜，因此腦淀粉樣變性ICH主要發(fā)生在腦葉皮層和皮層下。其中ApoE ε4促進血管內淀粉樣蛋白β沉積，ApoE ε2與腦葉 ICH 風險增加有關。ApoE ε4 和 ε2 等位基因攜帶者可能對 ICH 的易感性增加，特別是在腦葉位置[2，3]。

3.2 ApoE基因多態(tài)性與腦動脈粥樣硬化

ApoE 基因產(chǎn)物廣泛參與脂質代謝，表明循環(huán)脂質水平可能介導 ApoE ε4在非腦葉 ICH 中的部分作用，考慮機制是ApoE基因產(chǎn)物特異性調節(jié)體內血漿低密度脂蛋白水平，研究發(fā)現(xiàn)ε2基因通過降低LDL濃度對腦血管起保護作用，而ε4通過上調LDL濃度導致血管壁的脂質沉積，進而促進腦血管粥樣硬化[3]。

3.3 ApoE基因多態(tài)性與高血壓

ApoE等位基因ε4可能是高血壓病發(fā)生、發(fā)展的危險因素之一。因為ApoE ε4純合患者LDL高，脂質代謝紊亂及脂質沉積使血管壁內膜受損，動脈彈性降低，進而抑制血管舒張，使得血壓升高。長期慢性血壓會引起腦血管出現(xiàn)微小動脈瘤等病理改變，導致ICH發(fā)生。與ε3基因純合型相比，ε2和ε4等位基因均與復發(fā)性ICH發(fā)病風險顯著相關，并且其中大多數(shù)具有腦深部血腫。

4 ApoE基因多態(tài)性與ICH血腫擴大

ApoE ε2基因與腦葉 ICH 中血腫體積擴大有關，可能因為ε2等位基因加重了淀粉樣血管病變的嚴重程度。多項研究證實CT血管造影斑點征可預示原發(fā)性腦出血（ICH）患者的血腫擴大和預后不良，攜帶ε2等位基因的患者更有可能出現(xiàn)斑點征象[4]。此外，APOE ε2基因還會對腦葉出血產(chǎn)生其他特征性影響，例如大的基線血腫體積、SAHE（血腫擴展至蛛網(wǎng)膜下腔）、血腫擴大等。

5 ApoE基因多態(tài)性與ICH預后

ApoE ε4基因及其產(chǎn)物與ICH預后不佳和腦水腫增加有關。考慮機制是ApoE ε4基因與神經(jīng)炎癥反應相關，而與ICH 后血腫體積無關， ApoE ε3基因可能通過下調小膠質細胞的活化賦予一種神經(jīng)保護機制[4]。關于載脂蛋白E多態(tài)性與腦出血預后相關性的研究表明，ApoE ε4基因攜帶者在ICH后表現(xiàn)出更差的功能預后，但在 IS 或 SAH 后沒有顯著差異[5]。

6 總結

綜上所述，ApoE基因多態(tài)性與腦出血的發(fā)生風險、血腫體積進展及預后不良有一定相關性，但各項具體機制仍需進行深入研究。關于腦出血的基因組學層面還需要進一步大規(guī)模的研究進行探索證實，從而有利于篩選風險人群，指導臨床醫(yī)療決策，更好地改善患者功能結局及生存質量。

參考文獻：

[1]Campbell BCV， Khatri P. Stroke[J]. Lancet， 2020， 396 （10244）： 129-142.

[2]Nie H， Hu Y， Liu N， et al. Apolipoprotein E Gene Polymorphisms Are Risk Factors for Spontaneous Intracerebral Hemorrhage： A Systematic Review and Meta-analysis[J]. Curr Med Sci， 2019， 39（1）： 111-117.

[3]葉雨萌， 李曉久， 陳新， 等. 大動脈粥樣硬化與腦微出血[J] . 國際腦血管病雜志， 2020， 28 （04）： 298-302.

[4]Pan W， Zhang M， Guo Z， et al. Association between Apolipoprotein E Polymorphism and Clinical Outcome after Ischemic Stroke， Intracerebral Hemorrhage， and Subarachnoid Hemorrhage[J]. Cerebrovasc Dis， 2021， 15： 1-10.

[5]James ML， Sullivan PM， Lascola CD， et al. Pharmacogenomic effects of apolipoprotein e on intracerebral hemorrhage[J]. Stroke， 2009， 40（2）： 632-639.