邱 揚 余 潔△ 李麗晶 申彩霞 黃淑卿 趙星衛(wèi) 黃力婧 徐鶯韜

薄型子宮內(nèi)膜(Thin endometrium，TE)是指子宮內(nèi)膜低于能夠獲得妊娠的閾厚度[1]，該閾厚度是在卵泡成熟日或人絨毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，HCG)注射日，超聲測量子宮內(nèi)膜厚度<7 mm[2]。TE的功能層較薄，胚胎進入內(nèi)膜后較靠近基底層，其內(nèi)的活性氧對胚胎不利，容易導(dǎo)致胚胎著床失敗，影響妊娠率。TE的病因與高齡、子宮內(nèi)膜結(jié)核、多次宮腔操作史等有關(guān)，部分原因不明。TE在臨床上首先針對病因治療，如抗結(jié)核、宮腔鏡下宮腔粘連分離手術(shù)等，后續(xù)使用如雌激素、阿司匹林等刺激子宮內(nèi)膜生長、改善內(nèi)膜血供，但臨床療效不甚滿意，還面臨藥物不良作用大、患者依從性欠佳等問題。TE屬中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)過少”或“經(jīng)閉”范疇，認(rèn)為其發(fā)病與沖任損傷、臟腑功能失常及氣血失和有關(guān)，臟腑功能失常以腎虛常見，調(diào)治多用補腎調(diào)腎之法。江門市五邑中醫(yī)院常用八子調(diào)腎湯治療腎虛型月經(jīng)病，近年來因國家計劃生育政策的調(diào)整，TE病患陡增，運用該方治療TE的比例明顯增加，本研究對其療效進行觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年12月—2020年12月在江門市五邑中醫(yī)院婦科診治的TE患者120例，隨機分為3組，每組40例：A組[八子調(diào)腎湯聯(lián)合戊酸雌二醇片(商品名：補佳樂)組]、B組(八子調(diào)腎湯組)、C組(補佳樂組)。A組1例使用非規(guī)定范圍藥物，1例未按要求服藥退出研究，實際完成38例；B組1例中途自行停藥退出，1例中途因療效欠滿意要求退出，實際完成38例；C組1例未復(fù)診失訪，1例因外出要求中止治療，實際完成38例。A組平均年齡(30.16±4.42)歲；平均病程(27.14±7.32)個月；合并不孕癥有生育需求者22例。B組平均年齡(30.58±4.27)歲；平均病程(28.05±6.53)個月；合并不孕癥有生育需求者20例。C組平均年齡(30.66±4.81)歲；平均病程(28.76±6.88)個月；合并不孕癥有生育需求者21例。3組患者年齡、病程、不孕癥構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合TE診斷標(biāo)準(zhǔn)者：在卵泡成熟日(卵泡直徑≥18 mm)或 HCG 注射日，經(jīng)超聲測量子宮內(nèi)膜厚度<7 mm。②參考《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[3]中醫(yī)婦科腎虛證的辨證標(biāo)準(zhǔn)：主癥：婚久不孕;月經(jīng)量少，經(jīng)色暗，經(jīng)質(zhì)稀。次癥：腰膝酸軟;腰部疼痛;頭暈耳鳴;性欲減退;足跟疼痛;面色晦黯或有黯斑;發(fā)枯易脫。舌脈：舌淡,苔薄,脈沉或尺脈弱。具備至少1項主癥，次癥至少符合3項，結(jié)合舌脈即可診斷。③年齡20～38周歲女性患者。④月經(jīng)周期規(guī)律者。⑤排卵功能正常者。⑥基礎(chǔ)性激素水平正常者。⑦至少有一側(cè)輸卵管通暢者。⑧宮腔鏡提示宮腔形態(tài)正常者。⑨自愿參與本研究并簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①子宮畸形等生殖道器質(zhì)性病變者。②已知或可疑有惡性腫瘤或惡性腫瘤病史者；③合并結(jié)核、卵巢早衰、多囊卵巢綜合征等疾病者；④有肝腎功能異常、血栓性疾病等雌激素治療的禁忌證者；⑤合并心肺肝腎等器官嚴(yán)重功能不全者；⑥合并嚴(yán)重精神心理疾病，無法配合本研究者；⑦患者配偶存在明確男性不育因素者；⑧近3個月有使用激素治療者；⑨過敏體質(zhì)，已知或懷疑對研究藥物有過敏者。

1.4 治療方法

1.4.1 A組月經(jīng)第5天開始口服八子調(diào)腎湯及補佳樂(拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 J20130009，規(guī)格：1 mg)。八子調(diào)腎湯組成：枸杞子15 g，菟絲子15 g，女貞子15 g，墨旱蓮15 g，桑椹子15 g，黃精 15 g，沙苑子15 g，覆盆子10 g，車前子15 g，茺蔚子10 g，柴胡10 g，玄參10 g。加減：伴心悸、失眠、健忘者，加炒酸棗仁15 g，五味子6 g；伴納差、腹脹者，加雞內(nèi)金10 g，陳皮6 g，砂仁(后下)3 g；伴小腹隱痛喜按者，加當(dāng)歸10 g，白芍15 g。每天1劑，1000 ml水煎煮至 300 ml，分早晚2次服用，連續(xù)服用 21 d。補佳樂用法劑量：2 mg/次，每天1次,連續(xù)服用21 d。月經(jīng)第21天加服黃體酮膠囊(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H20041902，規(guī)格：50 mg)轉(zhuǎn)化子宮內(nèi)膜使月經(jīng)來潮，100 mg/次，每天2次，連續(xù)服用5 d。

1.4.2 B組月經(jīng)第5天開始口服八子調(diào)腎湯，方藥組成、劑量、加減及煎服法同A組。本組不聯(lián)用任何西藥或外治法。

1.4.3 C組月經(jīng)第5天開始口服補佳樂，用法、劑量及服用時間同A組；月經(jīng)第21天加服黃體酮膠囊，用法、劑量及服用時間同A組。本組不聯(lián)用任何中藥、中成藥或外治法。

1.5 觀察指標(biāo)①子宮內(nèi)膜厚度。月經(jīng)周期第10天開始每天或隔天行陰道或直腸超聲檢查，監(jiān)測卵泡及內(nèi)膜情況，在卵泡成熟日或HCG日，取子宮正中標(biāo)準(zhǔn)矢狀切面，測量子宮前后肌層與內(nèi)膜交界面的最大距離[4]，即雙層子宮內(nèi)膜厚度。記錄各組治療前、治療第3周期后的子宮內(nèi)膜厚度。②月經(jīng)量。參照月經(jīng)失血圖(PBAC)評估月經(jīng)量[5]。根據(jù)PBAC，每張衛(wèi)生巾的血染程度分為，輕度：血染面積≤整個衛(wèi)生巾面積的1/3；中度：血染面積占整個衛(wèi)生巾面積的1/3～3/5；重度：血染面積基本為整個衛(wèi)生巾，評分分別為l、5、20分。遺失的血塊大小，<1元硬幣為小血塊,計1分，≥1元硬幣為大血塊，計5分。遺失血量無法用血塊表示，則估計其為記錄量的幾分之幾進行記錄。將每張衛(wèi)生巾的評分、數(shù)量及天數(shù)填于衛(wèi)生巾記數(shù)及評分表中。受試者統(tǒng)一使用同一品牌衛(wèi)生巾。將治療前、治療第3周期后的結(jié)果記錄在中醫(yī)癥狀分級量化表。③中醫(yī)證候積分。將腰膝酸軟、腰部疼痛、頭暈耳鳴、性欲減退、足跟疼痛、面色晦暗或有暗斑、發(fā)枯易脫等癥狀，根據(jù)無、輕、中、重分別記錄為0分、1分、2分、3分，舌脈具體描述不計分。將各組治療前、治療第3周期后的中醫(yī)臨床證候積分記錄在中醫(yī)癥狀分級量化表。④臨床妊娠率。以不孕為主癥的患者，排卵后2周或停經(jīng)>35 d者，行尿妊娠試驗或血清β-HCG檢查，當(dāng)尿妊娠試驗或血清β-HCG陽性且B超提示宮內(nèi)見妊娠囊，則確定為臨床妊娠；若首次B超未見妊娠囊且后續(xù)復(fù)查一直未出現(xiàn)，考慮異位妊娠或生化妊娠者，不認(rèn)定為臨床妊娠。隨訪記錄停藥后半年內(nèi)的臨床妊娠情況，統(tǒng)計臨床妊娠率。⑤治療前至停藥后半年內(nèi)為臨床觀察期，臨床觀察結(jié)束后，計算治療前后的中醫(yī)證候(主癥+次癥)積分，參考尼莫地平法的計算公式：療效指數(shù)=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。痊愈：治療后療效指數(shù)≥95%；顯效：治療后70%≤療效指數(shù)<95%；有效：治療后30%≤療效指數(shù)<70%；無效：治療后療效指數(shù)<30%。

2 結(jié)果

2.1 子宮內(nèi)膜厚度3組治療前子宮內(nèi)膜厚度組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，各組治療前后的子宮內(nèi)膜厚度差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組治療后的子宮內(nèi)膜厚度組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中A組與B組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組與C組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組患者子宮內(nèi)膜厚度比較 [例，M(P25，P75)]

2.2 月經(jīng)量3組治療前PBAC評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組治療前后PBAC評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；3組治療后PBAC評分組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中A組與B組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，A組與C組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，B組與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組患者月經(jīng)失血圖評分比較 (例，

2.3 臨床妊娠率A組、B組、C組臨床妊娠率分別為59.1%(13/22)、20.0%(4/20)、19.0%(4/21)。3組中以不孕為主癥的患者治療后的臨床妊娠率組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A組與B組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組與C組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 中醫(yī)證候積分3組治療前的中醫(yī)證候積分組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；3組治療前后的中醫(yī)證候積分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。3組治療后中醫(yī)證候積分組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中A組與B組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；A組與C組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組與C組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組患者中醫(yī)證候積分比較 [例，M(P25，P75)]

2.5 綜合療效評估3組的綜合療效比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。A組與B組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組與C組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；B組與C組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組患者綜合療效比較 (例，%)

3 討論

“腎藏精”“腎主生殖”“經(jīng)水出諸腎”，TE發(fā)病多以腎虛為基本病機，且常因病久不孕、情志不遂而兼肝郁；因肝郁氣滯或人工流產(chǎn)損傷而合并瘀血內(nèi)阻；因過度滋補而內(nèi)生濕熱。故中醫(yī)治療多以補腎為基礎(chǔ)，兼以疏肝、活血、清利濕熱。子宮內(nèi)膜本質(zhì)上屬有形之“陰血”“陰精”，故補腎又以滋腎陰、養(yǎng)陰血為主要方向。八子調(diào)腎湯是以五子衍宗丸為基礎(chǔ)加減化裁而來。方中枸杞子，《本草經(jīng)集注》云其擅“補益精氣，強盛陰道”，《本草綱目》曰其能“滋腎，潤肺，明目”，為滋肝腎，養(yǎng)精血之良藥；菟絲子，《藥性論》言其“治男女虛冷，添精益髓，去腰疼膝冷，又主消渴熱中”，能平補腎之陰陽，不燥不滯。此二“子”同為補腎之要藥，共為本方之君藥；女貞子、墨旱蓮組成二至丸，與桑椹子、黃精、玄參共湊滋腎益陰養(yǎng)膜之功?！毒霸廊珪吩疲骸吧蒲a陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”。方中在滋腎益陰之品中加入覆盆子、沙苑子這二味溫腎固精之品，鼓舞陽氣以升發(fā)陰精之源泉，寓“陽中求陰”之意。上七味同為臣藥?！陡登嘀髋啤吩疲骸胺蚪?jīng)水出諸腎，而肝為腎之子，肝郁則腎亦郁矣。腎郁而氣必不宣……殊不知子母關(guān)切，子病而母必有顧復(fù)之情，肝郁而腎不無繾綣之誼，治法宜舒肝之郁，即開腎之郁也”。是故方中以柴胡舒肝之郁以開腎之郁，腎氣得宣內(nèi)膜方得滋養(yǎng)、經(jīng)水方得調(diào)暢。茺蔚子為益母草之果實，擅活血調(diào)經(jīng)，《本草綱目》云其“順氣活血，養(yǎng)肝益心，安魂定魄，調(diào)女人經(jīng)脈，崩中帶下，產(chǎn)后胎前諸病。久服令人有子”，本方以該品祛血中之瘀滯使沖任調(diào)暢。車前子功擅清利濕熱，既可祛體內(nèi)濕熱之邪以免其阻擾沖任，又可除方中補養(yǎng)之品滋膩之弊。柴胡、茺蔚子、車前子三味寓補于通，同為佐藥。諸藥配伍，重在滋腎陰、養(yǎng)精血，且陰陽兼顧、陽中求陰，又疏肝活血、清利濕熱以條暢氣機、除留邪之弊，是故方名用“調(diào)腎”而非“補腎”“滋腎”是其意也。

研究提示，八子調(diào)腎湯在TE治療上有較好的應(yīng)用前景，尤其在與補佳樂聯(lián)用時，能較單純應(yīng)用補佳樂進一步增加子宮內(nèi)膜厚度與月經(jīng)量、明顯提升臨床妊娠率、改善中醫(yī)證候積分、提高治療有效率。子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率直接相關(guān)，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度<7 mm 時，妊娠率顯著下降，當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度增加時，妊娠率隨之上升[6-8]。補佳樂能提高血清雌激素的水平，上調(diào)子宮內(nèi)膜雌激素受體的表達，提升子宮內(nèi)膜對雌激素的反應(yīng)[9]。八子調(diào)腎湯基于“腎主生殖”理論，以滋陰補腎為主要治法組方，現(xiàn)代研究表明，方中菟絲子、女貞子、覆盆子、車前子具有類雌激素樣作用[10-14]，能與補佳樂形成協(xié)同作用,促進子宮內(nèi)膜增殖，增加子宮內(nèi)膜厚度；另外，沙苑子、玄參有抑制血小板聚集的作用；茺蔚子有降壓調(diào)脂作用，均能改善子宮內(nèi)膜血供，提升子宮內(nèi)膜容受性[15-18]；柴胡具有抗抑郁抗焦慮作用，對于緩解患者不良情緒、改善患者心理狀態(tài)有一定益處[19]。所以，八子調(diào)腎湯與補佳樂聯(lián)合，能使治療途徑和靶點多樣化，使患者從多方面獲益、療效得到進一步提高。

單純應(yīng)用八子調(diào)腎湯治療TE亦能增加子宮內(nèi)膜厚度及月經(jīng)量，雖然其效力似乎略低于單純應(yīng)用補佳樂，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。在臨床妊娠率與綜合療效對比上，單純應(yīng)用八子調(diào)腎湯與單純應(yīng)用補佳樂臨床妊娠率相近(P>0.05)，而在改善中醫(yī)證候積分方面，前者優(yōu)于后者且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示八子調(diào)腎湯之療效并不遜色于補佳樂，且在緩解患者腎虛癥狀、改善患者整體狀態(tài)方面有著補佳樂所不具備的優(yōu)勢。楊冬梅等[20]研究發(fā)現(xiàn)，中藥聯(lián)合任脈灸對薄型子宮內(nèi)膜患者月經(jīng)量、經(jīng)期時間、妊娠率、受孕時間等指標(biāo)的改善作用優(yōu)于使用雌孕激素的對照組。寧堅娟等[21]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用中藥口服的患者雖然在子宮內(nèi)膜厚度的提升方面不及使用雌激素的患者，但妊娠率卻更高。這些證據(jù)及本研究結(jié)果說明，中醫(yī)藥是TE治療的有效方法，相較于常規(guī)應(yīng)用的雌激素，中醫(yī)藥有其獨特優(yōu)勢，對于臨床上存在雌激素使用禁忌、明顯不良反應(yīng)、有嚴(yán)重思想顧慮或療效欠佳的患者，中醫(yī)藥可能成為使其獲益的治療選擇。

本研究存在的不足在于，由于研究時長及經(jīng)費所限，研究納入的樣本量較小，病例僅來源于一個醫(yī)療機構(gòu)，且未能對妊娠患者流產(chǎn)率、活產(chǎn)率等遠(yuǎn)期妊娠結(jié)局進行隨訪統(tǒng)計，對研究結(jié)論的推廣造成一定影響。高齡(≥35歲)TE尤其合并生育需求的患者是目前婦科領(lǐng)域較為關(guān)注的一類人群，但本研究納入的病例平均年齡約30歲，其中≥35歲者僅26例(22.8%)，對高齡人群代表性不足，故八子調(diào)腎湯在高齡TE患者中的療效尚有待招募更多目標(biāo)人群開展進一步研究。由于技術(shù)條件的限制，本研究未能對子宮動脈搏動指數(shù)、子宮內(nèi)膜血流阻力指數(shù)等進行彩超監(jiān)測，故本方對子宮血供的影響尚缺乏客觀數(shù)據(jù)支撐，有待后續(xù)研究跟進。