梁家榮, 陳云憲, 劉向陽(yáng), 劉相應(yīng), 陳寶峰, 唐良秋

粵北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科(廣東韶關(guān) 512000)

冠狀動(dòng)脈(簡(jiǎn)稱冠脈)慢性完全閉塞(chronic total occlusion，CTO)病變是指冠脈造影術(shù)中正向TIMI血流分級(jí)為0級(jí)且病變閉塞時(shí)間>3個(gè)月。對(duì)冠脈CTO病變患者，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)被稱為“最后的堡壘”，與其手術(shù)成功率低、接受放射線照射劑量較大、并發(fā)癥發(fā)生率高、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)等有關(guān)。國(guó)外一項(xiàng)大規(guī)模觀察性中心注冊(cè)研究納入6 630例CTO患者，其中CTO-PCI成功3 906例，隨訪5年發(fā)現(xiàn)與最佳藥物治療相比，CTO 血運(yùn)重建的長(zhǎng)期結(jié)果令人鼓舞，成功接受 CTO-PCI 的患者存活率及生活質(zhì)量更高[1]。然而在我國(guó)，因地域介入發(fā)展水平不均衡、新型器械普及度不均等、各地經(jīng)濟(jì)水平不等及患者觀念不同等客觀因素參雜，使得并非所有CTO患者均有機(jī)會(huì)或成功接受PCI治療。故對(duì)CTO未能成功開(kāi)通(包括開(kāi)通失敗同時(shí)不接受外科搭橋、不接受CTO-PCI)的患者，冠脈側(cè)支循環(huán)形成具有重要意義，可提供替代治療策略。單核細(xì)胞趨化蛋白1 (MCP-1)是一種通過(guò)與CC趨化因子受體2 (CCR2) 結(jié)合調(diào)節(jié)單核細(xì)胞趨化性和T淋巴細(xì)胞分化的趨化因子，在炎癥性疾病和癌癥的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用[2]。HIBISCUS-STROKE[3]隊(duì)列研究評(píng)估了機(jī)械取栓前大腦大血管閉塞中全身炎癥生物標(biāo)志物與側(cè)支狀態(tài)之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在伴有大血管閉塞的急性缺血性卒中患者中，低MMP-9和高M(jìn)CP-1水平與良好的治療前側(cè)支狀態(tài)相關(guān)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)病例對(duì)照研究認(rèn)為冠心病風(fēng)險(xiǎn)的增加與MCP-1水平的升高有關(guān)，但仍然需要進(jìn)一步了解MCP-1對(duì)冠心病發(fā)生的貢獻(xiàn)[4]。對(duì)MCP-1的作用，目前國(guó)內(nèi)外均未有統(tǒng)一定論。故本研究擬進(jìn)一步探討MCP-1在冠脈CTO病變患者中的表達(dá)，及其對(duì)該類(lèi)患者側(cè)支循環(huán)建立的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年6月至2021年6月在我院行冠脈造影術(shù)的患者，入組80例，其中男47例，女33例，年齡(57.86±15.68)歲。(1)入選標(biāo)準(zhǔn)：冠脈造影術(shù)中提示至少存在一支CTO病變。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病患者；②合并惡性腫瘤患者；③住院期間發(fā)生急性腎功能不全患者；④合并凝血功能障礙；⑤臨床資料不齊者。所有入選患者均簽署知情同意書(shū)；本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查(KY-2020-075)。

1.2 側(cè)支循環(huán)評(píng)價(jià)Rentrop分級(jí)定義及研究對(duì)象分組 (1)側(cè)支循環(huán)采用Rentrop分級(jí)[5]，共4級(jí)：0級(jí)為無(wú)側(cè)支血流；1級(jí)為梗死相關(guān)動(dòng)脈遠(yuǎn)端小分支充盈；2級(jí)為梗死相關(guān)動(dòng)脈遠(yuǎn)端主要分支充盈：3級(jí)為梗死相關(guān)動(dòng)脈遠(yuǎn)端完全充盈。(2)分組：以側(cè)支循環(huán)0～1級(jí)為側(cè)支循環(huán)不良組；以側(cè)支循環(huán)2～3級(jí)為側(cè)支循環(huán)良好組。

1.3 觀察指標(biāo) (1)記錄所有患者入院基本資料：如年齡、性別、身高、體重、既往病史等。(2)冠脈造影術(shù)前完善均心臟彩超、胸片、心電圖、肌酸激酶同工酶(creatine kinase MB，CKMB)、凝血功能、血常規(guī)、心肌肌鈣蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)、氨基末端利鈉肽(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、肝功能、腎功能、血脂等。(3)所有患者冠脈造影術(shù)后、PCI術(shù)前均采集靜脈血通過(guò)ELISA方法定量血漿MCP-1水平。(4)記錄冠脈造影術(shù)中側(cè)支循環(huán)的形成與否及其側(cè)支循環(huán)分級(jí)。(5)記錄患者術(shù)中其他情況：包括非CTO病變血管數(shù)量、CTO病變血管數(shù)量及分布、既往支架植入情況等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料(百分?jǐn)?shù)表示)組間比較采用2檢驗(yàn)。通過(guò)Pearson相關(guān)分析探討冠脈側(cè)支循環(huán)水平分級(jí)與MCP-1水平的關(guān)聯(lián)。通過(guò)多因素logistic回歸分析判定CTO患者側(cè)支循環(huán)形成的促進(jìn)因素；采用ROC曲線界定MCP-1的cut off值評(píng)價(jià)其預(yù)測(cè)側(cè)支循環(huán)價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 側(cè)支循環(huán)良好組及側(cè)支循環(huán)不良組基線資料比較 兩組患者入院時(shí)一般基線資料情況如：性別、高血壓病史、吸煙史、總膽固醇、肌酐值、cTnT、心臟彩超EF值等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組患者M(jìn)CP-1濃度比較 側(cè)支循環(huán)良好組的MCP-1水平(118.13±16.24)pg/mL與側(cè)支循環(huán)不良組(81.80±15.40)pg/mL比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.036)。

2.3 利用多因素logistic回歸分析、Pearson相關(guān)性分析及ROC曲線探討MCP-1水平對(duì)CTO患者側(cè)支循環(huán)的影響 分別把性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、高血脂病史、心臟彩超EF值、肌酐值、cTnT、MCP-1水平代入多因素logistic回歸分析，提示MCP-1水平是CTO患者形成冠脈側(cè)支循環(huán)的獨(dú)立保護(hù)因素(因變量“側(cè)支循環(huán)不良”賦值為1，OR=0.882, 95%CI0.839～0.928,P<0.001)。Pearson相關(guān)性分析顯示冠脈側(cè)支循環(huán)水平分級(jí)與MCP-1水平呈正相關(guān)(r=0.758，P<0.001)。以MCP-1值=103.00 pg/mL為最佳cut off值，對(duì)預(yù)測(cè)CTO患者出現(xiàn)冠脈側(cè)支循環(huán)的特異度為85.00%，敏感度為95.00%，ROC曲線下面積為0.940(95%CI0.889～0.995，P<0.001)，見(jiàn)圖1。

圖1 MCP-1水平預(yù)測(cè)側(cè)支循環(huán)形成的ROC曲線

3 討論

冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)在心肌供血中起著至關(guān)重要的作用，為動(dòng)脈閉塞后處于頓抑狀態(tài)的心肌區(qū)域供血，這些血管通道的形成主要是由供體和閉塞動(dòng)脈之間的壓力梯度驅(qū)動(dòng)的，伴隨側(cè)支血流增加的是剪切力的增加，這是側(cè)支發(fā)育的有力刺激因素[6]。國(guó)外一大型心臟中心通過(guò)回顧分析2 542例冠心病患者，冠脈造影術(shù)中發(fā)現(xiàn)約17%存在側(cè)支循環(huán)，心源性休克和使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊泵在沒(méi)有冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的患者中更常見(jiàn)，側(cè)支的存在提高了長(zhǎng)期生存率[7]。雖然本研究未做側(cè)支循環(huán)與患者預(yù)后的分析，但綜上，我們認(rèn)為側(cè)支循環(huán)的存在是保護(hù)因素。

2019年《慢性完全性閉塞病變經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入指導(dǎo)原則》全球?qū)＜夜沧R(shí)指出，在開(kāi)通策略方面，逆向方法仍是高成功率的關(guān)鍵，特別是對(duì)更復(fù)雜的CTO，并且逆向方法可取得更好的長(zhǎng)期預(yù)后。而良好的側(cè)支循環(huán)正是支持逆向開(kāi)通的基石[8]。過(guò)去20年進(jìn)行的研究表明，在成功對(duì)慢性閉塞的冠狀動(dòng)脈進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后，慢性完全閉塞血管和依賴微血管系統(tǒng)的生理學(xué)不會(huì)立即恢復(fù)正常，但會(huì)隨著時(shí)間的推移而顯著改善，通常CTO動(dòng)脈的血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)增加，側(cè)支血供減少，供體動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)增加，伴隨著血流增加和心肌微血管阻力的降低。與這些生理變化類(lèi)似，隨著時(shí)間的推移，遠(yuǎn)端CTO動(dòng)脈也會(huì)發(fā)生正向重塑[9]。本研究未做CTO-PCI與單純藥物治療的CTO患者預(yù)后分析，但既往研究表明成功的CTO-PCI更有獲益。

慢性完全閉塞 (CTO) 患者中成熟的側(cè)支循環(huán)的預(yù)測(cè)因素尚不清楚。有學(xué)者回顧5年CTO-PCI患者，排除此前接受CTO搭橋的患者，發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)在男性、慢性腎功能不全、較高中性粒細(xì)胞與白細(xì)胞的比率中發(fā)生概率低[10]。國(guó)內(nèi)研究提示，VEGF-A可能促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)的形成，而良好的側(cè)支循環(huán)患者具有更小的左室舒張末徑[11]。國(guó)外亦有相關(guān)研究，認(rèn)為血管生成素和骨橋蛋白是血管生成的有效誘導(dǎo)劑，而二者在冠脈CTO患者中的高水平表達(dá)，與更發(fā)達(dá)的冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)有關(guān)，可能對(duì)促進(jìn)冠狀動(dòng)脈側(cè)支循環(huán)發(fā)展具有治療意義[12]。

單核細(xì)胞在血液中循環(huán)并遷移到炎癥組織，但它們的功能可能是有害的，也可能是有益的，這取決于它們的表型。目前MCP-1的研究主要集中在腫瘤、骨重塑、干細(xì)胞方面的研究[13-15]。而MCP-1在炎癥性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展過(guò)程中亦起著重要作用，我們猜測(cè)，其與冠脈CTO患者側(cè)支循環(huán)的形成亦有一定關(guān)系。

動(dòng)物研究表明，MCP-1是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的一種有前景的生物標(biāo)志物，但在臨床實(shí)踐中尚無(wú)定論。故有學(xué)者通過(guò)對(duì)急診科胸痛患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)MCP-1是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的重要預(yù)測(cè)因子[16]。MCP-1可促使巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞被激活形成泡沫細(xì)胞，參與動(dòng)脈粥樣硬化的起始炎性反應(yīng)，同時(shí)可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的大量增殖及加速血小板的集聚，而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。但亦有研究表明，在冠脈側(cè)支循環(huán)形成的過(guò)程中，與冠脈升高的流體剪切應(yīng)力、炎癥、氧化還原狀態(tài)和基因表達(dá)等均相關(guān)。在炎性環(huán)境中，由中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，激活下游分子途徑，導(dǎo)致參與單核細(xì)胞吸引和黏附的蛋白質(zhì)表達(dá)增加：即血管細(xì)胞黏附分子1 (VCAM-1)、MCP-1和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)。一旦單核細(xì)胞和其他炎癥細(xì)胞黏附在內(nèi)皮上，它們就會(huì)進(jìn)入細(xì)胞外基質(zhì)并分化為巨噬細(xì)胞，從而為血管生長(zhǎng)和發(fā)育創(chuàng)造有利的環(huán)境[17]。

為避免PCI操作對(duì)MCP-1的影響，本研究定于冠脈造影術(shù)后、PCI術(shù)前采血。根據(jù)冠脈造影術(shù)中側(cè)支循環(huán)情況采用Rentrop分級(jí)分為側(cè)支循環(huán)良好組(Rentrop分級(jí) 2～3級(jí))40例，側(cè)支循環(huán)不良組(Rentrop分級(jí) 0～1級(jí))40例，發(fā)現(xiàn)側(cè)支循環(huán)良好組MCP-1濃度較側(cè)支循環(huán)不良組高，與其在腦血管側(cè)支循環(huán)形成規(guī)律相同[3]。多因素logistic回歸分析提示MCP-1水平是側(cè)支循環(huán)形成促進(jìn)因素。以MCP-1值=103.00 pg/mL為cut off值，特異度為85.00%，敏感度為95.00%，ROC曲線下面積為0.940，提示MCP-1對(duì)預(yù)測(cè)側(cè)支循環(huán)的建立有良好價(jià)值。Pearson相關(guān)性分析顯示冠脈側(cè)支循環(huán)水平分級(jí)與MCP-1水平呈正相關(guān)，提示隨著MCP-1水平的提高，側(cè)支循環(huán)出現(xiàn)概率高。故我們認(rèn)為 MCP-1在側(cè)支循環(huán)良好組表達(dá)高，有利于該類(lèi)患者側(cè)支循環(huán)的建立。

在冠心病患者中，MCP-1與冠脈的狹窄嚴(yán)重程度、及斑塊穩(wěn)定程度相關(guān)，在不穩(wěn)定心絞痛比穩(wěn)定型心絞痛患者中，MCP-1水平更高，而CTO患者閉塞程度更重，具有更高的MCP-1表達(dá)水平[18],與本研究相一致。而在CTO患者中，更高的MCP-1水平對(duì)側(cè)支循環(huán)建立有預(yù)測(cè)意義。故在冠脈狹窄程度尚輕時(shí)，通過(guò)抑制MCP-1表達(dá)從而延緩冠心病進(jìn)展可能是未來(lái)的一個(gè)治療新途徑。而對(duì)冠脈CTO患者，通過(guò)適當(dāng)?shù)奶嵘齅CP-1水平促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的形成達(dá)到改善心肌供血目的亦可能成為將來(lái)的一個(gè)新的治療手段。但這需要我們把握好平衡。寄望日后更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)提供依據(jù)，使得MCP-1相關(guān)的治療能應(yīng)用于冠心病患者。

利益相關(guān)聲明：本研究及論文無(wú)相關(guān)利益沖突。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明：梁家榮為課題負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)及撰寫(xiě)論文；陳云憲、陳寶峰、唐良秋負(fù)責(zé)冠脈造影手術(shù)及術(shù)中相關(guān)數(shù)據(jù)收集；劉相應(yīng)負(fù)責(zé)一般資料收集、MCP-1的標(biāo)本收集及測(cè)量；劉向陽(yáng)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。