夏彤， 蘇冠華， 王朝暉

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協和醫(yī)院 1老年科， 2心血管內科(湖北武漢 430022)

白細胞介素-17A(interleukin-17A，IL-17A)是一種由CD4+輔助T(Th17)細胞、CD8+輔助T(Tc17)細胞、其他固有免疫細胞如γδT細胞、自然殺傷細胞、淋巴組織誘導物樣(LTi-like)細胞等多種免疫細胞分泌的細胞因子[1]。 IL-17A在許多不同疾病的病理生理過程中都有表達，但其所發(fā)揮的作用因濃度、部位、疾病階段不同而有所差異，被稱為免疫系統中的一把“雙刃劍”。在炎癥反應早期，IL-17A能夠誘導促炎因子(如白細胞介素-6、粒細胞集落刺激因子、白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α)、趨化因子(如趨化因子1、趨化因子8、趨化因子配體20)、金屬蛋白酶和某些拮抗蛋白(如防御蛋白、黏蛋白)的分泌，從而迅速調動免疫系統，清除病原體，起到宿主防御的作用[2]；然而，異常的IL-17A表達在一些自身免疫性疾病(如銀屑病、類風濕關節(jié)炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、系統性紅斑狼瘡等)中介導炎癥反應，加重組織損傷。除此之外，IL-17A還在不同類型和不同階段的腫瘤發(fā)生過程中起到或抑制或促進的雙向調節(jié)作用[3]。自噬(autophagy)是一種廣泛存在于真核生物細胞中的一種程序化的細胞代謝過程。自噬通過溶酶體降解細胞內異常聚集的蛋白質和受損、變性壞死或衰老的細胞器，既可以參與維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)、調節(jié)和預防疾病發(fā)生，又可以回收降解產物以供機體再次利用。在發(fā)生細胞內外應激、饑餓、生長因子匱乏、內質網應激和病原體感染等情況時，自噬水平都會相應升高。自噬依據溶酶體結合待降解物的不同方式主要分為3種類型，即巨自噬、微自噬以及分子伴侶介導的自噬，其中以巨自噬為最經典、研究最廣泛的一種，其特征為形成杯狀雙層膜結構的自噬體，自噬體外膜與溶酶體膜結合成為自噬溶酶體，內膜及其內容物則被降解消化，本文所述自噬即為此種類型。研究發(fā)現，IL-17A發(fā)揮作用的方式與自噬過程存在許多共同的信號通路，可能存在相互作用。目前已證實，IL-17A能夠通過調節(jié)自噬水平來影響心肌纖維化/心室重構、肺纖維化、肝纖維化、炎癥性疾病、自身免疫性疾病和肝癌等多種疾病的進程，現就其研究現狀作一綜述。

1 IL-17A、自噬與纖維化

纖維化是一種以器官實質細胞減少、組織內細胞外基質(extracellular matrix，ECM)異常增多和過度沉積，導致纖維結締組織增多，進而影響組織器官功能為特征的病理過程。雖然纖維化是早期組織修復和維持受損器官完整性所必需的，但在慢性纖維化過程中，ECM生成細胞數量持續(xù)增加，大量ECM和非結構性蛋白聚集產生的過度瘢痕會嚴重限制組織器官的功能，甚至造成器官結構破壞的不良后果[4-5]。

1.1 心肌纖維化與心室重構 在各種慢性心血管疾病中，心肌肥厚、心肌纖維化與心室重構是造成心律失常、心臟功能障礙，最終心力衰竭和死亡的重要原因。心肌纖維化分為實質性纖維化與間質纖維化兩種類型。實質性纖維化由心肌細胞壞死引起，主要發(fā)生于心肌炎、心肌梗死和肥厚型心肌病等；間質性纖維化則常發(fā)生于退行性病變和高血壓性心臟病[6]。由于膠原纖維沉積過多和排列紊亂，心肌收縮舒張功能障礙，心臟無法發(fā)揮正常功能。

研究發(fā)現，IL-17A能加重心肌梗死后心肌重構過程中的心肌細胞纖維化和心肌細胞凋亡[7]。而自噬在心血管疾病中扮演的角色具有兩面性：一方面，維持一定水平的自噬能夠增強健康心肌細胞的生存能力，自噬的表達增加有助于肥大心肌恢復健康狀態(tài)，并且自噬對梗死后的心肌具有一定的保護作用[8]，適當上調的自噬可以減緩心肌纖維化[9]；另一方面，也有研究發(fā)現在壓力超負荷型心肌肥厚中，過表達的自噬能夠加重心肌纖維化和心肌肥厚，促進心臟重構、功能障礙和心力衰竭的發(fā)生[10-12]。 這可能是因為自噬的水平由于疾病的病因不同、發(fā)展階段不同而有所差異，其發(fā)揮的作用也不盡相同。因此，在心肌細胞中維持自噬的平衡非常重要。

Hu等[13]發(fā)現，在心肌缺血再灌注損傷過程中，IL-17A可能通過調控B細胞淋巴瘤蛋白-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)的表達抑制心肌細胞的自噬活性，使心肌細胞活力降低、凋亡增加。另一項研究在自身免疫性心肌炎小鼠模型中發(fā)現，IL-17A能夠通過誘導B細胞自噬參與漿細胞的分化，促進自身抗體的產生，從而使心肌炎加重[14]。由此可見，IL-17A可能通過影響心肌細胞和免疫細胞的自噬活性參與介導心臟重構。

1.2 肺纖維化 肺纖維化是一種高度異質性的難治性肺部疾病，不僅致死率高而且治療手段有限，瘢痕形成導致肺組織呈現進行性加重且不可逆的損傷，最終導致器官功能衰竭。

Wilson等[15]在特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者的支氣管肺泡灌洗液中發(fā)現IL-17A的含量增加，IL-17A和轉化生長因子-β能夠協同誘導肺纖維化的發(fā)生。而盡管一些自噬相關途徑被激活，IPF患者的自噬表達卻并未增加[16]。有研究通過在小鼠氣管中注射博來霉素或二氧化硅的方式，誘導構建小鼠肺纖維化模型，結果相較對照組，模型鼠IL-17A水平上調而自噬表達減少；進一步實驗證實IL-17A可以抑制自噬的活化、減少膠原蛋白的降解，促進肺組織纖維化[17]。后續(xù)的研究也證明IL-17A是通過減少Bcl-2的降解，抑制肺上皮細胞的自噬而加重纖維化[18]。上述研究表明阻斷或抑制IL-17A的活性可能是治療肺纖維化的潛在靶點。

1.3 肝纖維化 肝纖維化是肝臟慢性損傷的一種修復愈合反應，存在于許多慢性肝臟疾病過程中，如病毒性肝炎、酒精性肝病和血吸蟲病等。持續(xù)的損傷與炎癥刺激可能導致肝纖維化進展為肝硬化，增加肝功能衰竭與肝癌的易感性。

肝星狀細胞可以分化為能夠分泌膠原蛋白的成纖維細胞，是肝纖維化的主要效應細胞。IL-17A可激活STAT3信號通路，直接誘導肝星狀細胞產生Ⅰ型膠原，促進肝纖維化的發(fā)生[19]。同時，在肝星狀細胞激活過程中，自噬水平也顯著增加[20-21]。 Zhang等[22]通過構建膽管結扎及硫代乙酰胺注射誘導的小鼠肝纖維化模型，發(fā)現IL-17A可通過STAT3信號通路抑制肝細胞自噬，促進肝纖維化發(fā)生，阻斷該通路則可能為治療肝纖維化提供益處。

2 IL-17A、自噬與自身免疫性疾病

2.1 類風濕關節(jié)炎 類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性自身免疫性疾病，主要表現為關節(jié)疼痛、腫脹以及滑膜細胞增生導致的關節(jié)破壞甚至功能喪失，其嚴重程度與滑膜增生的程度密切相關。成纖維細胞樣滑膜細胞(fibroblast like synoviocytes，FLSs)能夠分泌細胞因子、炎癥因子和降解細胞外基質的蛋白水解酶，介導關節(jié)病變的遷移擴展，是參與RA發(fā)展的一類非常重要的細胞[23]。Chang等[24]的研究發(fā)現IL-17A能通過激活STAT3通路上調自噬，促進FLSs的腫瘤樣增殖，加速RA的病程。與之相似，Kim等[25]的研究表明IL-17A介導自噬水平上調，導致FLSs的線粒體功能障礙、細胞凋亡減少，FLSs的生存能力提高，從而加重關節(jié)滑膜病變。以上研究表明，對IL-17A和自噬水平的調節(jié)可能成為治療RA的潛在靶點。

2.2 銀屑病 銀屑病是一種以角質形成細胞(keratinocytes，KC)過度增生和異常分化為基礎的自身免疫性疾病，不僅能夠導致嚴重的皮膚炎癥反應，引起瘙癢、脫屑等癥狀，還能引起血管內皮功能障礙和氧化應激增加，導致高血壓、左室肥大，增加心血管疾病的病死率[26]。異常的KC觸發(fā)免疫反應并促進炎癥的發(fā)生，是銀屑病發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。實驗表明，KC的自噬水平與銀屑病的嚴重程度呈正相關，KC能夠以自分泌高遷移率族蛋白B1(high mobility group box 1， HMGB1)的方式調控銀屑病皮損中自噬對IL-17A表達的影響[27]。然而，另一項研究顯示，在KC中，IL-17A可以激活PI3K/AKT/mTOR通路，以抑制自噬小體形成和促進自噬溶酶體形成的方式降低細胞自噬水平，促進膽固醇降解，加重銀屑病患者皮膚炎癥反應[28]。以上兩個結論似乎并不一致，事實上，銀屑病的發(fā)生發(fā)展機制是非常復雜的，盡管IL-17A可以通過中性粒細胞胞外誘捕網(neutrophil extracellular traps，NETs)和選擇性的自噬途徑造成 T細胞非依賴性的表皮增生，但是這種效應可能被T細胞和IL-23等其他影響因素的作用掩蓋[29]。以上證據提示IL-17A和自噬在銀屑病發(fā)病中的作用并不是單向的，且不同的IL-17A和自噬水平產生的效應并非一成不變，而是與其他影響因素綜合起來發(fā)揮作用。

2.3 炎癥性腸病 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)主要包括潰瘍性結腸炎和克羅恩病，慢性反復性發(fā)作的腹痛、腹瀉和消化道出血使患者罹患消化道腫瘤的風險大大增加。在使用葡聚糖硫酸鈉誘導的小鼠結腸炎模型中，IL-17A、自噬相關蛋白LC-3Ⅱ和Beclin1表達增加而Bcl-2表達減少，結腸上皮的自噬小體數目增加，自噬活性增強[30]。另一項實驗發(fā)現，自噬可以通過增加跨膜緊密連接蛋白claudin-2的降解來增強腸上皮緊密連接蛋白的屏障功能，而IL-17A等炎性因子可以誘導自噬的慢性抑制，上調IBD患者claudin-2的表達，導致屏障功能減弱，加重腸道炎癥[31]。由此我們可以推測，在IBD炎癥早期，自噬可能通過增強腸道上皮的屏障功能來防止腸道感染的發(fā)生，而隨著IL-17A水平的升高，自噬的保護作用受到抑制，導致腸道的炎癥反應加重。

2.4 系統性紅斑狼瘡 系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種全身性的、累及多器官的自身免疫性疾病，其發(fā)病與遺傳、環(huán)境影響、激素、性別、感染和免疫異常有關。一些實驗觀察到SLE患者Th17細胞增多，血清IL-17A水平升高[32]，T細胞和 B細胞自噬水平升高并且自噬水平與SLE的活動性相關[33]，表明IL-17A和自噬的失調與SLE的發(fā)病機制有關。Frangou等[34]發(fā)現，在SLE活動期，缺氧和某些應激反應蛋白增加等因素能夠使患者中性粒細胞的自噬水平升高，驅動中性粒細胞增多并大量聚集，形成NETs，導致細胞過度死亡，繼而誘導組織因子和IL-17A分泌增加，致使多器官內的炎性栓子形成和組織纖維化加重。而氯喹可以發(fā)揮抑制自噬的作用逆轉這一效應，恢復Th17和Treg細胞的免疫平衡，減少IL-17A分泌，減輕SLE的癥狀[35]。

3 IL-17A、自噬與肝癌

原發(fā)性肝癌是癌癥中較為常見且預后較差的一種，由于臨床癥狀不明顯、缺乏特異性標志物而難以在早期被發(fā)現。研究發(fā)現， IL-17A表達增加和自噬水平降低可能參與了肝癌的疾病過程[36]。有學者觀察到，相較未進行治療的肝癌患者，接受抗腫瘤藥奧沙利鉑治療的患者IL-17A與IL-17A受體顯著增多。進一步細胞實驗表明，IL-17A通過JAK2/STAT3通路誘導細胞自噬，導致肝癌細胞凋亡敏感度下降、對奧沙利鉑的耐藥性增強[37]。Guo等[38]也發(fā)現肝細胞癌中的M2巨噬細胞能夠大量分泌IL-17A，激活分子伴侶介導的自噬并抑制細胞周期蛋白D1，從而抑制奧沙利鉑引起的細胞凋亡，加速肝細胞癌的進展和擴散。在饑餓狀態(tài)下的肝癌細胞中， IL-17A通過激活TAB2/p38 MAPK和TAB3/p38 MAPK通路抑制自噬，防止自噬性細胞死亡，并且能夠促進癌細胞遷移，參與原發(fā)性肝癌的擴散和轉移[36]。另一項類似的研究還發(fā)現IL-17A通過抑制Bcl-2的降解抑制自噬，從而延長肝癌細胞的生存時間，同時，IL-17A-Bcl-2-Beclin1-自噬軸是參與肝癌發(fā)生的重要通路[39]。以上研究將有助于尋找肝癌早期診斷和有效治療的新方法。

4 IL-17A、自噬與其他疾病

IL-17A通過調節(jié)自噬活性還參與了骨關節(jié)病、出血性/缺血性腦損傷、白癜風、支氣管哮喘、結核分枝桿菌感染等其他多種疾病和病理過程。

例如，在破骨細胞發(fā)生過程中，低水平的IL-17A可以增強破骨細胞前體的自噬活性，刺激破骨細胞的生成和分化，介導骨吸收，自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤可以抑制IL-17A介導的破骨細胞形成；而隨著濃度的升高，IL-17A則逐漸轉而發(fā)揮抑制自噬的作用，產生截然相反的效應[40-42]。IL-17A可以誘導小膠質細胞自噬和炎癥，改善出血性腦損傷患者的神經功能[43]；但在缺血性腦損傷中，IL-17A則通過Src-PP2B-mTOR途徑介導自噬，加重神經元的損傷[44]。IL-17A還能介導黑素細胞的自噬性凋亡，參與白癜風的發(fā)病過程[45]。自噬缺乏會導致IL-17A依賴的肺部炎癥，自噬受損可引起Th17極化和IL-17A分泌增多，誘發(fā)難治性哮喘和導致使用激素治療的哮喘患者糖皮質激素抵抗[46]。在對結核分枝桿菌產生較強免疫反應的患者中，IL-17A能夠上調自噬水平，促進結核分枝桿菌的殺滅[47]。此外，IL-17A還可以誘導RAW 264.7巨噬細胞的自噬，促進地分枝桿菌的清除，并且可能在其他類型的病原體感染中發(fā)揮作用[48]。

5 展望

總之，IL-17A與自噬參與了多個組織器官和多種類型疾病的病理生理過程，在不同類型的疾病以及同一疾病發(fā)展的不同階段能夠發(fā)揮不同的作用。IL-17A對自噬的調節(jié)過程涉及繁雜的影響因子和信號通路，所產生的效應也是復雜多樣的，對其具體分子機制更深入的研究有助于更全面地認識相關疾病的發(fā)生發(fā)展，并且為疾病的診斷和治療提供新的靶點和思路。

利益相關聲明：論文所有作者共同認可論文無相關利益沖突。

作者貢獻說明：夏彤進行了論文起草，蘇冠華和王朝暉進行了論文修改與指導，夏彤和蘇冠華進行了文獻查閱。