于 程 阮毅燕 馮軍壇 陳瑜毅 黃雪林 韋鳳萍 宋玲利

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院兒童神經(jīng)內(nèi)科，廣西兒科疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，南寧市 530000，電子郵箱：996979495@qq.com)

KCNA1基因編碼電壓門(mén)控鉀通道Kv1.1α亞基，其突變可引起多種疾病，使簡(jiǎn)單的基因型-表型關(guān)系復(fù)雜化。KCNA1基因突變主要與一種罕見(jiàn)的神經(jīng)運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)，即1型發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(episodic ataxia type 1,EA1)。EA1的誘發(fā)因素主要包括發(fā)熱、高溫環(huán)境、焦慮、劇烈運(yùn)動(dòng)、情緒激動(dòng)等。EA1的臨床典型表現(xiàn)為短暫性共濟(jì)失調(diào)，持續(xù)約數(shù)秒至數(shù)分鐘，極少數(shù)可持續(xù)數(shù)小時(shí)，也有以持續(xù)性的肌肉抽搐、強(qiáng)直或痙攣等神經(jīng)肌強(qiáng)直為主的臨床表型；但EA1患者發(fā)生癲癇較少見(jiàn)，主要表現(xiàn)為強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作或局部發(fā)作。由同一基因KCNA1突變所致的EA1出現(xiàn)表型多樣化的原因尚不清楚。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，筆者收集到14例由國(guó)外學(xué)者報(bào)告的以癲癇為首發(fā)表現(xiàn)的KCNA1基因突變所致EA1病例，而國(guó)內(nèi)暫無(wú)相關(guān)病例報(bào)告?，F(xiàn)報(bào)告我院收治的1例以癲癇為首發(fā)表現(xiàn)的KCNA1基因突變所致的EA1患者及其家系資料，同時(shí)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，為臨床醫(yī)生對(duì)此類(lèi)病例的診斷和治療提供參考和借鑒。

1 病例資料

1.1 先證者病史及常規(guī)輔助檢查結(jié)果 女童，2歲4個(gè)月，因“反復(fù)抽搐11個(gè)月余”于2020年5月7日進(jìn)入我院小兒神經(jīng)內(nèi)科進(jìn)行診療?；純河谌朐呵?1個(gè)月余(2019年5月，1歲4個(gè)月)無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)抽搐，表現(xiàn)形式多樣，包括孤立或成串局灶性發(fā)作、局灶性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、局灶性發(fā)作全面泛化等。曾至我院就診，腦電圖提示后頭部尖波、棘波、棘慢波、慢波、慢波復(fù)合棘波發(fā)放，睡眠狀態(tài)更顯著。結(jié)合臨床表現(xiàn)、相關(guān)查體及輔助檢查，診斷為癲癇(全面強(qiáng)直發(fā)作)，給予左乙拉西坦(20 mg/kg)抗癲癇治療。治療后患兒抽搐情況較前緩解，僅有2次可疑抽搐發(fā)作，患兒于1歲10個(gè)月時(shí)復(fù)查腦電圖，結(jié)果提示雙側(cè)枕區(qū)偶見(jiàn)不典型棘慢波，將左乙拉西坦用量調(diào)整為30 mg/kg(1.8 mL/次，2次/d)，后無(wú)發(fā)作。患兒1歲11個(gè)月復(fù)診時(shí)由于體重增加，建議按照30 mg/kg的劑量將左乙拉西坦增加至2.1 mL/次，2次/d，但家長(zhǎng)未遵醫(yī)囑，入院前1周(2020年5月1日)患兒再次出現(xiàn)多次疑似發(fā)作，為進(jìn)一步診治收入我科。患兒既往有“熱性驚厥”病史。患兒為第1胎第1產(chǎn)，足月產(chǎn)出生，生長(zhǎng)發(fā)育與同齡兒相符，入院前能與人正常交流，能走、能跑。入院時(shí)體格檢查：生命體征平穩(wěn)，意識(shí)清楚，能與人進(jìn)行簡(jiǎn)單語(yǔ)言交流，發(fā)音不清，獨(dú)坐不穩(wěn)，心、肺、腹查體無(wú)明顯異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)、甲功五項(xiàng)、腦脊液常規(guī)+生化、血氨、血乳酸、血串聯(lián)質(zhì)譜、尿氣相色譜分析均無(wú)異常。腦電圖檢查提示異常幼兒腦電地形圖，即以前頭部為主呈彌漫性尖波、慢波發(fā)放，以后頭部為主呈廣泛性快波發(fā)放(α頻段為主，正向成分突出)；可檢測(cè)到醒睡期多次多部位起始局灶性強(qiáng)直陣攣發(fā)作，以及睡眠期多次孤立或成串局灶性發(fā)作。頭顱MRI平掃+腦功能成像檢查未見(jiàn)明顯異常(圖1)。聽(tīng)視覺(jué)誘發(fā)電位無(wú)異常。Gesell發(fā)育量表提示大運(yùn)動(dòng)重度發(fā)育遲緩，語(yǔ)言輕度發(fā)育遲緩。

圖1 先證者頭顱MRI結(jié)果

1.2 先證者母親病史 女性，30歲，6歲時(shí)診斷為癲癇，表現(xiàn)為雙眼凝視、牙關(guān)緊閉、四肢強(qiáng)直抖動(dòng)，伴面色發(fā)紺，伴有發(fā)熱，頻繁時(shí)1天發(fā)作10余次，服用丙戊酸鈉、左乙拉西坦抗癲癇治療。停止服用丙戊酸鈉半年后妊娠，現(xiàn)繼續(xù)口服左乙拉西坦抗癲癇治療，仍偶有發(fā)作。無(wú)發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙等臨床表現(xiàn)，無(wú)運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩和智力障礙。

1.3 基因突變分析結(jié)果 經(jīng)患兒家屬簽字同意采集家系外周血進(jìn)行全外顯子基因測(cè)序，并經(jīng)Sanger 測(cè)序驗(yàn)證。全外顯子基因測(cè)序結(jié)果提示：患兒KCNA1第877個(gè)堿基G突變?yōu)門(mén)，編碼的氨基酸由纈氨酸變?yōu)楸奖彼?，為雜合錯(cuò)義突變，目前尚未見(jiàn)有研究報(bào)告該突變位點(diǎn)；患兒母親及外公同樣攜帶有該雜合變異，而患兒父親及外婆未攜帶。見(jiàn)圖2。

圖2 先證者家系基因測(cè)序結(jié)果

1.4 本次治療經(jīng)過(guò) 患兒抽搐發(fā)作頻繁，住院期間出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，間隔數(shù)分鐘至半小時(shí)不等。結(jié)合相關(guān)檢測(cè)結(jié)果，診斷：(1)癲癇(局灶性強(qiáng)直-陣攣發(fā)作、局灶性發(fā)作，遺傳性)；(2)癲癇持續(xù)狀態(tài)；(3)運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙。入院后給予咪達(dá)唑侖[6.3 μg/(kg·min),5月11～13日]持續(xù)鎮(zhèn)靜及左乙拉西坦30 mg/kg(2.1 mL/次，2次/d)抗癲癇治療?；純簾o(wú)抽搐發(fā)作后出院，出院時(shí)患兒出現(xiàn)發(fā)育倒退，吞咽功能正常，但發(fā)音欠清晰，不能獨(dú)坐，不能行走。出院2個(gè)月后隨訪，患兒無(wú)抽搐發(fā)作，行康復(fù)治療后可獨(dú)坐，可行走，說(shuō)話恢復(fù)至入院前水平，但出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)、肢體協(xié)調(diào)障礙等發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)。

2 文獻(xiàn)檢索與復(fù)習(xí)

以“KCNA1”“基因”“癲癇”為檢索詞，在中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年6月，未檢索到KCNA1基因突變所致癲癇的文獻(xiàn)。以“KCNA1”“gene”“epilepsy”為檢索詞，在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，共檢索出6篇英文文獻(xiàn)[1-6]報(bào)告了14例與本病例有相同基因突變且臨床表現(xiàn)為癲癇的EA1病例，加上本家系共16例，其中男性9例、女性7例，以癲癇起病的年齡為18 d至9歲，均為KCNA1基因突變。除本家系外，分別有4個(gè)家系(共10例患者)以及4例散發(fā)患者。16例患者中，在明確癲癇發(fā)作后數(shù)月或數(shù)年，7例(43.75%)患者伴發(fā)發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)，4例(25.0%)患者伴發(fā)神經(jīng)性肌強(qiáng)直(表現(xiàn)為肌肉抽搐、肌肉強(qiáng)直或肌肉痙攣)；8例(50.0%)患者出現(xiàn)發(fā)育落后(表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、語(yǔ)言障礙、認(rèn)知發(fā)育延遲、智力障礙等)；5例(31.25%)患者出現(xiàn)發(fā)熱、偏頭痛、睡眠不足或情緒緊張時(shí)誘發(fā)癲癇發(fā)作。7例(43.75%)患者腦電圖有癲癇樣放電表現(xiàn)，以顳部為主；6例(37.5%)患者的頭顱影像學(xué)無(wú)異常，其余患者頭顱MRI檢查提示有硬膜下積液或蛛網(wǎng)膜下積液；5例(31.25%)患者出現(xiàn)卡馬西平、丙戊酸、苯妥英鈉、乙酰唑胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦等抗癲癇藥單藥或聯(lián)合用藥均難以控制的癲癇發(fā)作。所有文獻(xiàn)均未對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行具體描述。

3 討 論

EA1為常染色體顯性遺傳疾病，特征是短暫的共濟(jì)失調(diào)和發(fā)作間期的肌強(qiáng)直[7]，可伴有運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、認(rèn)知功能障礙、語(yǔ)言表達(dá)能力下降等表現(xiàn)，也可出現(xiàn)呼吸暫停、發(fā)紺、陣發(fā)性呼吸困難等表現(xiàn)。此外，還有部分EA1患者可出現(xiàn)癲癇，表現(xiàn)為強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，也可表現(xiàn)為局部的癲癇發(fā)作。Browne等[8]于1994年首次證實(shí)KCNA1是僅有的導(dǎo)致EA1的致病基因， 其位于染色體12p13上，編碼電壓門(mén)控鉀離子通道Kv1.1α亞基。KCNA1是40個(gè)人類(lèi)Kv α-亞基基因之一，分布于12個(gè)不同的基因亞家族(Kv1～12)[9]。Kv通道，例如Kv1.1，可控制動(dòng)作電位的形狀、復(fù)極化和放電特性，在調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性中起重要作用[10]。與Kv1家族的其他成員(包括Kv1.2～Kv1.8)相比，Kv1.1具有更低的激活閾值和更快的起效速率，因此特別適用于平衡Na+內(nèi)流引起的過(guò)度去極化，并防止過(guò)度的神經(jīng)元興奮[11]。Kv1.1在小腦和海馬中的含量最低，這意味著在這些腦區(qū)域中異四聚體拷貝數(shù)很低[11]，而且Kv1.1獨(dú)特的生物物理學(xué)特征無(wú)法完全被其他Kv1亞基所補(bǔ)償，因此小腦和海馬特別容易受到Kv1.1缺失所致的傷害[11]。Kv1.1在動(dòng)作電位的傳導(dǎo)、重復(fù)放電特性和神經(jīng)遞質(zhì)釋放中起重要作用[10,12-13]，而缺乏功能性Kv1.1亞基的神經(jīng)元在亞細(xì)胞水平(例如軸突)和多細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)水平(例如海馬CA3區(qū))均表現(xiàn)出膜超興奮性，在臨床上可表現(xiàn)為癲癇[14-15]。

目前，PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)和遺傳學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(dbSNP和ClinVar)描述了47個(gè)致病或可能致病的KCNA1變異位點(diǎn)[16]。我們?cè)诒静±需b定出1個(gè)新的突變位點(diǎn)，為KCNA1基因從頭雜合變異(NM_000217.2)(c.877G>T)(p.Val293Phe)，纈氨酸被293位苯丙氨酸取代，此變異發(fā)生在電壓門(mén)控鉀離子通道Kv1.1的高度保守孔區(qū)域。EA1患者的KCNA1基因突變位點(diǎn)幾乎位于鉀離子通道蛋白的整個(gè)區(qū)域(包括S1-S8)，而以癲癇為臨床表現(xiàn)的EA1患者KCNA1基因突變位點(diǎn)大多位于鉀離子通道蛋白的特定區(qū)域(如S1、S2、S4、S5區(qū)域)[16]。存在特征性表現(xiàn)的EA1癲癇患者容易被臨床識(shí)別，但以癲癇為首發(fā)癥狀的EA1不易被發(fā)現(xiàn)。在文獻(xiàn)檢索到的14例國(guó)外病例中，共有10例患者早期表現(xiàn)均為癲癇，但在數(shù)月或數(shù)年后才逐漸出現(xiàn)EA1的特征表現(xiàn)，即發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)或肌強(qiáng)直，本例患兒也是在癲癇發(fā)作控制后才出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、發(fā)育倒退等表現(xiàn)，常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查和頭顱MRI檢查均未見(jiàn)異常；文獻(xiàn)檢索到的病例及本家系病例的癲癇發(fā)病年齡在18 d至9歲之間，部分病例于嬰幼兒期即起病。因此，當(dāng)出現(xiàn)嬰幼兒期癲癇起病，表現(xiàn)為全身強(qiáng)直-陣攣發(fā)作或局灶發(fā)作，后出現(xiàn)短暫性共濟(jì)失調(diào)、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后、認(rèn)知功能障礙、語(yǔ)言表達(dá)能力下降等癥狀，且頭顱影像學(xué)及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)明顯異常時(shí)，需考慮EA1的可能，建議及時(shí)行全外顯子基因測(cè)序協(xié)助診斷；其次，在臨床工作中發(fā)現(xiàn)以癲癇為首發(fā)癥狀的KCNA1基因突變所致EA1患者，在積極抗癲癇治療的同時(shí)應(yīng)進(jìn)行密切隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)是否存在EA1其他表型，以便對(duì)此進(jìn)行針對(duì)性治療。此外，在本研究的家系中，同樣攜帶KCNA1基因雜合變異的先證者母親與外公，前者有癲癇發(fā)作，但后者無(wú)任何臨床表現(xiàn)，且均無(wú)發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)或肌強(qiáng)直等其他EA1臨床表現(xiàn)。攜帶有同一基因突變位點(diǎn)的一家系卻表現(xiàn)出多種不同的臨床表現(xiàn)，其確切機(jī)制尚不明確，遺傳修飾或環(huán)境因素可能是影響患者臨床表現(xiàn)的原因之一。

目前，對(duì)于KCNA1基因突變導(dǎo)致的癲癇的最佳干預(yù)措施尚不明確，現(xiàn)有的抗癲癇藥均有一定療效。在檢索到的病例中，大部分患者經(jīng)抗癲癇藥物治療有效，有5例(31.25%)患者出現(xiàn)抗癲癇藥單藥或聯(lián)合用藥后難以控制的癲癇發(fā)作。有研究顯示，在一些難治性癲癇患者中，高脂肪、低碳水化合物、低蛋白質(zhì)的生酮飲食是唯一能夠降低癲癇發(fā)作頻率的治療方法，盡管這種飲食方式的長(zhǎng)期療效和風(fēng)險(xiǎn)尚未得到充分評(píng)估[17-18]。此外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，KCNA1基因P405L變異位點(diǎn)攜帶者在服用乙酰唑胺、拉莫三嗪和丙戊酸進(jìn)行聯(lián)合抗癲癇治療后癲癇發(fā)作有所改善，而攜帶P405S變異位點(diǎn)的患者則有嚴(yán)重的耐藥性；在一對(duì)出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度癲癇的雙胞胎中發(fā)現(xiàn)了KCNA1基因P403S變異位點(diǎn)，其中一名男孩在服用拉莫三嗪后抽搐發(fā)作得到控制，而另一名男孩卻出現(xiàn)了耐藥性癲癇發(fā)作[6]。由此可見(jiàn)，KCNA1基因不同位點(diǎn)變異所致的癲癇發(fā)作的用藥效果存在差異，而同一位點(diǎn)變異所致的癲癇發(fā)作，在給予相同藥物治療后療效仍不一致，說(shuō)明有可能存在潛在的新生突變位點(diǎn)導(dǎo)致治療效果產(chǎn)生差異。本研究同家系中先證者及其母親的治療效果也存在差異，母親在確診癲癇(6歲齡)后服用丙戊酸鈉及左乙拉西坦抗癲癇后，臨床癥狀減輕，仍偶有發(fā)作，但無(wú)發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)或肌強(qiáng)直等其他EA1臨床表現(xiàn)；而本例患兒在應(yīng)用了左乙拉西坦治療后癲癇發(fā)作得到明顯控制，但在出院后卻出現(xiàn)了共濟(jì)失調(diào)的表現(xiàn)。

總之，本文報(bào)告的KCNA1基因c.877G>T突變尚未見(jiàn)報(bào)告，補(bǔ)充了該基因突變位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)。對(duì)于KCNA1基因同一位點(diǎn)突變的一家系并不總是表現(xiàn)出同樣的臨床表型，癲癇也可能是其首發(fā)表現(xiàn)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的唯一表現(xiàn)，需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估KCNA1基因在癲癇中的作用?，F(xiàn)有的抗癲癇藥對(duì)KCNA1基因突變導(dǎo)致的癲癇均有一定療效，但不同位點(diǎn)變異所致的癲癇發(fā)作的用藥效果存在差異。鉀通道功能障礙的程度和性質(zhì)可能與觀察到的臨床表現(xiàn)和治療效果的差異性有關(guān)，因此今后需深入研究以進(jìn)一步確定這種相關(guān)性是否在其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)通道病之間廣泛存在。