馮 強(qiáng) 余永燕 葉紀(jì)平

(海南省儋州市中醫(yī)醫(yī)院婦產(chǎn)科，儋州市 571700，電子郵箱：345613088@qq.com)

異位妊娠是婦產(chǎn)科常見的急腹癥，占所有孕婦疾病的1%～2%，近年來該病的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)；異位妊娠致死率較高，其所導(dǎo)致的死亡病例占產(chǎn)婦死亡病例的10%以上，該病是引起孕婦早期死亡的主要原因[1]。異位妊娠不僅威脅婦女的生命健康，同時(shí)還對(duì)其造成精神創(chuàng)傷[2]。然而，異位妊娠在早期不易被發(fā)現(xiàn)，而隨著孕囊的逐漸增大，孕婦會(huì)突然出現(xiàn)劇烈腹痛，如未能及時(shí)治療可危及生命。因此異位妊娠的早期診斷尤為重要[3]。目前已有關(guān)于異位妊娠發(fā)病危險(xiǎn)因素的研究[4]。有研究表明吸煙史和感染史是導(dǎo)致異位妊娠的兩個(gè)重要因素[5]，而年齡、流產(chǎn)史、不孕病史也對(duì)異位妊娠的發(fā)病有影響[6]。近來還有學(xué)者指出，異位妊娠與既往手術(shù)史、盆腔炎病史和體外受精有關(guān)[7]?？紤]到異位妊娠的發(fā)生與多種因素相關(guān)，有必要建立可早期預(yù)測(cè)異位妊娠發(fā)生的工具。然而，國內(nèi)外有關(guān)異位妊娠發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型鮮有研究報(bào)告。

機(jī)器學(xué)習(xí)可以通過定義數(shù)據(jù)屬性，借助臨床數(shù)據(jù)和算法來預(yù)測(cè)各種結(jié)果[8]。機(jī)器學(xué)習(xí)通過構(gòu)建不同的算法并進(jìn)行評(píng)估比較，可以提高臨床上對(duì)疾病的預(yù)測(cè)效能[9]。而列線圖作為一種備受關(guān)注的預(yù)測(cè)模型，能夠通過邏輯回歸算法，獲得每個(gè)預(yù)測(cè)因子的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，從而計(jì)算該預(yù)測(cè)因子的貢獻(xiàn)度并進(jìn)行評(píng)分，通過各種臨床數(shù)據(jù)和生物學(xué)檢測(cè)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)各種臨床事件(死亡或發(fā)病)發(fā)生的可能性。由于列線圖能夠通過計(jì)算來量化相關(guān)因素，提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，因此，通過列線圖構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，這有利于提高臨床診斷和治療的準(zhǔn)確性[10]。

本研究通過機(jī)器學(xué)習(xí)建立異位妊娠發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型，評(píng)估不同模型的預(yù)測(cè)效能，并繪制列線圖，探討患者發(fā)生異位妊娠的影響因素，以為臨床篩選和早期診斷異位妊娠的高?；颊咛峁﹨⒖肌?/p>

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2010年1月至2018年6月期間在我院經(jīng)臨床檢查和妊娠結(jié)局觀察確診為異位妊娠的308例患者作為異位妊娠組；另選取經(jīng)超聲確認(rèn)為宮內(nèi)妊娠，或者在刮宮術(shù)后的刮出物中發(fā)現(xiàn)絨毛組織、病理檢查檢出滋養(yǎng)細(xì)胞的605例孕婦作為宮內(nèi)妊娠組?；仡櫺苑治鰞山M的臨床資料。異位妊娠組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診異位妊娠，停經(jīng)時(shí)間≤60 d；(2)一般情況好，生命體征平穩(wěn)，輕微腹痛；(3)血常規(guī)基本正常，血清人絨毛膜促性腺激素(放射免疫法)檢測(cè)結(jié)果為(240～3 000)mIU/mL(正常值為0～1 mIU/mL)。宮內(nèi)妊娠組納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)超聲診斷為宮內(nèi)妊娠，或刮宮術(shù)后的刮出物中發(fā)現(xiàn)絨毛組織且病理檢查檢出滋養(yǎng)細(xì)胞。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)本次妊娠后曾采用雌激素、孕激素等藥物治療；(2)有多胎妊娠史；(3)惡性疾病和腫瘤患者；(4)懷疑為異位妊娠時(shí)行藥物治療者。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集：收集研究對(duì)象的臨床資料及既往病史資料，包括年齡、既往異位妊娠史，既往腹腔或盆腔疾病手術(shù)史、外陰炎病史、子宮內(nèi)膜異位癥史、宮頸柱狀上皮異位史、陰道非炎性疾患史、月經(jīng)推遲情況、月經(jīng)不調(diào)史、子宮和陰道異常出血史、排卵性腹痛史、痛經(jīng)史、抑郁癥和焦慮癥等精神疾病史。使用R軟件中的createDataPartition函數(shù)，根據(jù)913例研究對(duì)象的異位妊娠情況進(jìn)行等比例劃分，其中70%的數(shù)據(jù)(共639例，其中異位妊娠組216例，宮內(nèi)妊娠組423例)設(shè)置為訓(xùn)練集用于構(gòu)建模型，其余30%的數(shù)據(jù)集(共274例，其中異位妊娠組92例，宮內(nèi)妊娠組182例)作為測(cè)試數(shù)據(jù)用于模型的評(píng)估和比較。

1.2.2 機(jī)器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測(cè)模型：使用R軟件Caret包中的train函數(shù)，通過邏輯回歸(Logistic回歸)、線性判別分析、多元自適應(yīng)回歸、K近鄰算法和支持向量機(jī)算法構(gòu)建5個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)模型。均以1.2.1中描述的13個(gè)因素作為自變量。

1.2.2.1 邏輯回歸：邏輯回歸是常用的算法，常被當(dāng)作對(duì)照算法用于與其他機(jī)器學(xué)習(xí)算法的比較。邏輯回歸通過尋找自變量與因變量的關(guān)系來構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，本研究納入所有臨床上認(rèn)為可能影響異位妊娠發(fā)生的因素用于構(gòu)建邏輯回歸模型，以評(píng)估異位妊娠發(fā)生的可能性。

1.2.2.2 線性判別分析：線性判別分析是機(jī)器學(xué)習(xí)領(lǐng)域中最常用的算法。線性判別分析時(shí)，首先學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)的分布，隨后創(chuàng)建決策邊界并構(gòu)建最佳加權(quán)線性函數(shù)。該函數(shù)用于判別當(dāng)閾值最小時(shí)模型下預(yù)期錯(cuò)誤分類，從而識(shí)別異位妊娠的高危人群。

1.2.2.3 多元自適應(yīng)回歸：多元自適應(yīng)回歸主要處理高維度(待回歸項(xiàng)較多時(shí))回歸問題。與線性回歸、線性判別相比，該模型學(xué)習(xí)精度高且具有較好的泛化能力，能取得較好的預(yù)測(cè)效果。由于本研究涉及多個(gè)自變量，采用多元自適應(yīng)回歸能夠減少高維度數(shù)據(jù)對(duì)分類結(jié)果的影響。

1.2.2.4 K近鄰算法：K近鄰算法是通過現(xiàn)有數(shù)據(jù)，結(jié)合K個(gè)臨近數(shù)據(jù)共同預(yù)測(cè)新數(shù)據(jù)的方法，其使用實(shí)例進(jìn)行分類，通過尋找最相近的點(diǎn)(最近鄰)來確定正確的數(shù)據(jù)分類。本研究通過構(gòu)建基于最相近的點(diǎn)的模型，可協(xié)助提高異位妊娠早期預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。

1.2.2.5 支持向量機(jī)算法：支持向量機(jī)是稀疏內(nèi)核機(jī)器算法，是一種僅依賴數(shù)據(jù)子集(支持向量)來預(yù)測(cè)未知類標(biāo)簽的模型，其主要使用適合的超平面分離輸入數(shù)據(jù)。本研究選擇線性支持向量機(jī)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行劃分，以期通過超平面提高異位妊娠的診斷準(zhǔn)確性。

1.2.3 預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證與效能評(píng)估：使用測(cè)試組的數(shù)據(jù)驗(yàn)證各個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，繪制所有模型的受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線以判斷模型的預(yù)測(cè)效能，評(píng)估指標(biāo)包括曲線下面積(area under the curve，AUC)、準(zhǔn)確率、召回率和F1得分。其中，AUC值在0.9～1.0之間為優(yōu)秀，在0.7～<0.9之間為良好，在0.6～<0.7之間為一般，在0.5～<0.6之間為差。ROC曲線的繪制與AUC的計(jì)算均通過R軟件中的“pROC”包進(jìn)行。準(zhǔn)確率指在所有樣本中預(yù)測(cè)正確的概率，即分類正確的正樣本個(gè)數(shù)占分類器判定為正樣本個(gè)數(shù)的比例；召回率指分類正確的正樣本個(gè)數(shù)占真正的正樣本個(gè)數(shù)的比例；F1得分是結(jié)合準(zhǔn)確率和召回率的綜合指標(biāo)，F(xiàn)1=2×(準(zhǔn)確率×召回率)÷(準(zhǔn)確率+召回率)，其最大值是1，最小值是0。通過上述指標(biāo)選取最佳算法構(gòu)建的模型用于下一步研究。

1.2.4 列線圖的構(gòu)建：基于機(jī)器學(xué)習(xí)驗(yàn)證的結(jié)果，邏輯回歸模型被認(rèn)為預(yù)測(cè)效能最佳，因此本研究基于邏輯回歸分析法建立列線圖。(1)使用R軟件中的“glmnet”包進(jìn)行LASSO回歸分析，從13個(gè)臨床因素中篩選最佳風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子子集。LASSO回歸通過控制參數(shù)λ進(jìn)行變量篩選和復(fù)雜度調(diào)整。(2)將篩選出的預(yù)測(cè)因素導(dǎo)入到多變量邏輯回歸分析中，用于構(gòu)建異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型并通過列線圖進(jìn)行可視化。(3)繪制校準(zhǔn)曲線用于評(píng)估列線圖的校準(zhǔn)度，校準(zhǔn)曲線與理想曲線越一致，說明預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果越符合。計(jì)算一致性指數(shù)(concordance index,C-index)以評(píng)估列線圖預(yù)測(cè)模型的區(qū)分度，其中C-index≤0.5表示沒有區(qū)分度，0.50.9 表示區(qū)分度較高。(4)使用R軟件中的DCA包進(jìn)行決策曲線分析，通過量化驗(yàn)證隊(duì)列中不同閾值概率下的凈收益來確定列線圖的臨床實(shí)用性。該方法基于假陽性和假陰性的相對(duì)值判斷，采用閾值概率表示；凈收益是指從真陽性的結(jié)果中減去假陽性的結(jié)果，然后權(quán)衡假陽性和假陰性結(jié)果的相對(duì)危害而獲得閾值概率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用R 3.6.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和基于機(jī)器學(xué)習(xí)法的模型構(gòu)建、列線圖構(gòu)建。計(jì)量資料以(x±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 異位妊娠患者與宮內(nèi)妊娠研究對(duì)象臨床資料的比較 異位妊娠組和宮內(nèi)妊娠組研究對(duì)象的年齡、宮頸柱狀上皮異位史、陰道非炎性疾患史、子宮和陰道異常出血史和痛經(jīng)史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；而兩組的異位妊娠史、既往腹腔或盆腔手術(shù)史、精神病史、子宮內(nèi)膜異位史、外陰炎病史、月經(jīng)推遲、月經(jīng)不調(diào)史和排卵性腹痛的比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 異位妊娠患者與宮內(nèi)妊娠研究對(duì)象臨床資料的比較

組別n外陰炎病史[n(%)]陰道非炎性疾患史[n(%)]月經(jīng)推遲[n(%)]月經(jīng)不調(diào)史[n(%)]子宮和陰道異常出血[n(%)]排卵性腹痛[n(%)]痛經(jīng)史[n(%)]異位妊娠組30827(8.77)33(10.71)27(8.77)39(12.66)10(3.25)21(6.81)17 (5.52)宮內(nèi)妊娠組60523(3.80)59(9.75)31(5.12)35(5.79)14(2.31)026(4.30) t/χ2值4.3220.3222.12116.2200.43917.3850.679P值0.0030.7340.047<0.0010.539<0.0010.410

2.2 機(jī)器學(xué)習(xí)模型的評(píng)估 不同模型之間的性能存在差異：其中邏輯回歸算法的AUC最大，其次為線性判別分析模型，多元自適應(yīng)回歸和支持向量機(jī)算法的AUC相同，K近鄰算法在所有模型中AUC最??；同時(shí)，邏輯回歸的準(zhǔn)確率和F1得分最高；所有模型的召回率相同。見表2和圖1。綜上，相較于其他模型，邏輯回歸算法是有效預(yù)測(cè)工具。因此，我們下一步將邏輯回歸算法用于構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。

表2 不同模型的評(píng)估

圖1 10倍交叉驗(yàn)證后的ROC曲線

2.3 特征選擇 納入639個(gè)樣本用于篩選特征變量。在LASSO回歸分析中，隨著λ值增加，變量回歸系數(shù)逐步歸零(λ越大對(duì)變量較多的線性模型的懲罰力度就越大，最終獲得一個(gè)變量較少的模型)，從模型中逐步選出特征變量。當(dāng)lg(λ)= -3.489時(shí)模型表現(xiàn)最佳(圖2A)，此時(shí)的最佳變量數(shù)為7，最終選擇了這7個(gè)特征變量用于構(gòu)建模型(圖2B)，包括異位妊娠史、既往腹腔或盆腔手術(shù)史、精神病史、子宮內(nèi)膜異位史、外陰炎病史、月經(jīng)推遲、月經(jīng)不調(diào)史，見表3。

表3 篩選的預(yù)測(cè)因子

圖2 LASSO回歸模型及系數(shù)分布圖

2.4 列線圖的構(gòu)建和驗(yàn)證 通過LASSO回歸獲得7個(gè)預(yù)測(cè)因子，使用這些因子構(gòu)建多因素邏輯回歸模型，并通過列線圖進(jìn)行可視化(見圖3)。基于列線圖，可獲得每個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)的評(píng)分，將所有點(diǎn)的評(píng)分相加即為該患者的總分，對(duì)應(yīng)于總分的預(yù)測(cè)概率即為該患者出現(xiàn)異位妊娠的預(yù)測(cè)概率。預(yù)測(cè)異位妊娠發(fā)生的C-index為0.719(95%CI：0.755，0.682)，提示模型具有中等區(qū)分度。校準(zhǔn)曲線斜率為1，提示預(yù)測(cè)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線走勢(shì)基本一致，表明預(yù)測(cè)發(fā)生率與實(shí)際發(fā)生率具有較為良好的一致性，預(yù)測(cè)模型具有良好識(shí)別力和預(yù)測(cè)能力，見圖4。

圖3 預(yù)測(cè)異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖

圖4 預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線

2.5 臨床收益和實(shí)用性評(píng)估 決策曲線基于連續(xù)的潛在風(fēng)險(xiǎn)閾值(X軸)和使用該模型對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層的凈收益(Y軸)展示該模型的臨床實(shí)用性。決策曲線分析結(jié)果顯示，當(dāng)閾值概率大于0.18時(shí)(即患者使用以上列線圖進(jìn)行預(yù)測(cè)，當(dāng)預(yù)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)大于18%時(shí))，采用該列線圖預(yù)測(cè)異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)獲得更多的收益，并具有更好的實(shí)用性。見圖5。

圖5 預(yù)測(cè)模型的決策曲線

3 討 論

異位妊娠起病急，患者病情重，如處理不當(dāng)可危及生命。雖然臨床上可以通過病史和臨床表現(xiàn)診斷典型病例，但對(duì)于未破裂型異位妊娠病例較難提前診斷，常易誤診或漏診。而危重患者病情急，且同時(shí)伴有腹腔內(nèi)急性出血及劇烈腹痛，可出現(xiàn)暈厥與休克。因此，如何明確診斷甚至提前預(yù)測(cè)以及時(shí)給予合理救治，對(duì)挽救患者生命和保存其生育功能至關(guān)重要。目前臨床上使用超聲、血清人絨毛膜促性腺激素、孕酮和雌二醇協(xié)助早期診斷，但這不能排查高風(fēng)險(xiǎn)人群，而僅通過臨床醫(yī)生的主觀經(jīng)驗(yàn)評(píng)估患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或提前診斷，其精確度有限。因此，構(gòu)建能夠早期預(yù)測(cè)異位妊娠患者發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型對(duì)于臨床工作至關(guān)重要。本研究通過構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)模型，以期能夠根據(jù)相關(guān)既往病史，迅速發(fā)現(xiàn)高危人群，進(jìn)一步提高篩查高危人群的準(zhǔn)確性。

在大數(shù)據(jù)時(shí)代，隨著臨床數(shù)據(jù)的增多，運(yùn)用機(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行算法處理和開發(fā)程序化的預(yù)測(cè)模型成為臨床提高診療效果的一種新方法。機(jī)器學(xué)習(xí)算法可以構(gòu)建復(fù)雜的模型，并通過模型提供的相關(guān)數(shù)據(jù)做出決策。當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)量時(shí)，機(jī)器學(xué)習(xí)算法的準(zhǔn)確性較高。為了確保所建模型的有效性，我們共建立了5個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型并進(jìn)行了評(píng)估和比較，結(jié)果顯示邏輯回歸算法的評(píng)估效果最佳。除了邏輯回歸算法，其他模型的AUC均在0.61～0.67之間。這可能是因?yàn)樗挟愇蝗焉镱A(yù)測(cè)模型都是通過相同的13個(gè)影響因素進(jìn)行開發(fā)，未能去除冗長(zhǎng)的數(shù)據(jù)，從而使得這些預(yù)測(cè)模型保持較高的一致性。但邏輯回歸分析是評(píng)估臨床因素與疾病之間的因果關(guān)系的代表性方法，使用具有典型醫(yī)學(xué)特征的數(shù)據(jù)和邏輯回歸算法開發(fā)預(yù)測(cè)模型，可以顯示邏輯回歸模型的優(yōu)勢(shì)。最終我們采用邏輯回歸算法進(jìn)一步構(gòu)建預(yù)測(cè)模型。

本研究通過LASSO回歸分析對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行降維，共獲得7個(gè)與既往病史相關(guān)的因素(異位妊娠史、既往腹腔或盆腔手術(shù)史、精神病史、子宮內(nèi)膜異位史、外陰炎病史、月經(jīng)推遲和月經(jīng)不調(diào)史)用于預(yù)測(cè)異位妊娠發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。列線圖通過可視化的界面、更高的準(zhǔn)確性和易于理解的計(jì)算方式幫助醫(yī)生更好地進(jìn)行臨床決策，被廣泛應(yīng)用于臨床疾病的預(yù)后和預(yù)測(cè)分析中[11]。因此，我們基于上述7個(gè)因素采用邏輯回歸算法構(gòu)建模型后，通過列線圖進(jìn)行可視化。校正曲線、C-index和決策曲線分析結(jié)果顯示，基于邏輯回歸算法構(gòu)建的列線圖具有良好的識(shí)別和校準(zhǔn)能力。同時(shí)，由于本研究的模型是基于較大的樣本構(gòu)建的，或可廣泛應(yīng)用于臨床。

既往的研究顯示，流產(chǎn)患者在終止妊娠1個(gè)月后分別有32%和16%的患者出現(xiàn)焦慮和抑郁，而產(chǎn)婦的壓力、焦慮和抑郁會(huì)增加異位妊娠的發(fā)生率[2]。Bouyer等[5]的研究證實(shí)既往異位妊娠史與異位妊娠的再次發(fā)生密切相關(guān)。美國的一項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，異位妊娠的發(fā)生概率隨著既往異位妊娠次數(shù)的增加而增高[12]。既往腹腔或盆腔手術(shù)與異位妊娠的發(fā)生密切相關(guān)[13-14]。Clayton等[15]對(duì)使用輔助生殖技術(shù)助孕的孕婦進(jìn)行回顧分析，發(fā)現(xiàn)既往有子宮內(nèi)膜異位癥病史的患者，出現(xiàn)異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)較無相關(guān)病史的患者升高1.3倍。本研究結(jié)果顯示，異位妊娠史、既往腹腔或盆腔手術(shù)史、精神病史、子宮內(nèi)膜異位史、外陰炎病史、月經(jīng)推遲和月經(jīng)不調(diào)史均與異位妊娠的發(fā)生相關(guān)(均P<0.05)，與上述研究結(jié)果相似。因此，基于上述因素構(gòu)建的異位妊娠預(yù)測(cè)模型具有較好的實(shí)用性和準(zhǔn)確性。但是，本研究的研究對(duì)象來自同一個(gè)醫(yī)院，且為回顧性研究，存在一定局限性。今后需擴(kuò)大樣本來源進(jìn)行前瞻性研究，進(jìn)一步證實(shí)該模型預(yù)測(cè)孕婦發(fā)生異位妊娠的能力。

綜上所述，相較于其他4個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)算法，邏輯回歸算法是預(yù)測(cè)異位妊娠發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的最佳算法。構(gòu)建包含異位妊娠史、既往腹腔或盆腔手術(shù)史、精神病史、子宮內(nèi)膜異位史、外陰炎病史、月經(jīng)推遲、月經(jīng)不調(diào)史的列線圖，有助于根據(jù)早期病史篩選異位妊娠的高風(fēng)險(xiǎn)人群。今后需納入更大樣本量進(jìn)行外部驗(yàn)證試驗(yàn)，以期進(jìn)一步改善并提高該模型的準(zhǔn)確性。