葉志偉?鄧洪容?劉芷谷?林惠敏?許雯?姚斌

【摘要】 目的 探討多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型（MEN1）的妊娠期臨床特點(diǎn)和管理策略。方法 收集1例MEN1先證者的性別、年齡、詳細(xì)病史、臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查數(shù)據(jù)，并收集該MEN1家系中20名成員的人口學(xué)特征、臨床特征和輔助檢查。為回顧MEN1妊娠期病例，以“Multiple Endocrine Neoplasia Type 1”和“Pregnant”為關(guān)鍵詞在Pubmed搜索，以“多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病”和“妊娠”在萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)搜索。結(jié)果 本例MEN1先證者以垂體微腺瘤（溢乳、催乳素升高）、胰腺內(nèi)分泌腫瘤（低血糖）及甲狀旁腺腺瘤（無(wú)癥狀、甲狀旁腺素和血鈣升高）為主要臨床表現(xiàn)?；蚍治鲎C實(shí)MEN1基因9號(hào)外顯子（CGA>TGA，Arg415Term）突變?yōu)橄茸C者致病基因。先證者的父親和女兒攜帶該致病基因并有甲狀旁腺功能亢進(jìn)。先證者在藥物治療垂體微腺瘤和手術(shù)治療胰腺內(nèi)分泌腫瘤、甲狀旁腺腺瘤后順利妊娠并成功分娩1名女嬰，其間無(wú)再次出現(xiàn)溢乳和低血糖發(fā)作，血PTH和血鈣水平穩(wěn)定，胎兒生長(zhǎng)發(fā)育正常。共檢索到相關(guān)英文病例報(bào)道7例，中文病例1例?？偨Y(jié)既往文獻(xiàn)報(bào)道的8例MEN1妊娠期病例，所有MEN1患者均于育齡期起病。甲狀旁腺、胰腺和垂體是最常出現(xiàn)臨床癥狀的內(nèi)分泌腺體，多數(shù)患者存在家族史和相應(yīng)的MEN1基因突變，其中7例患者在嚴(yán)密病情監(jiān)測(cè)和治療下成功分娩。結(jié)論 臨床醫(yī)師對(duì)妊娠期MEN1患者的積極檢測(cè)和診療，將有助于改善MEN1患者及其子代的預(yù)后。

【關(guān)鍵詞】 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型;MEN1基因;妊娠;常染色體;垂體腺瘤

Management for multiple endocrine neoplasia 1 during pregnancy： clinical and genetic analysis for a pedigree and review of literature Ye Zhiwei△， Deng Hongrong， Liu Zhigu， Lin Huimin， Xu Wen， Yao Bin. △Department of Endocrinology and Metabolism， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Yao Bin， E-mail： yaobin1910@126.com

【Abstract】 Objective To investigate the clinical characteristics and management strategies for multiple endocrine neoplasia 1 （MEN1） during pregnancy. Methods The gender， age， detailed medical history， clinical symptoms and signs， laboratory， imaging and pathological examination data of a MEN1 proband were collected. And the demographic characteristics， clinical characteristics and auxiliary examination of 20 members from the MEN1 family were also collected. MEN1 cases during pregancy were searched from PubMed and Wanfang Data using the keywords of “Multiple Endocrine Neoplasia Type 1“and“Pregnant” in both English and Chinese. Results The main clinical manifestations of the MEN1 proband were pituitary microadenoma （galactorrhea， elevated prolactin）， pancreatic endocrine tumor （hypoglycemia） and parathyroid adenoma （asymptomatic， elevated parathyroid hormone and blood calcium）. Gene analysis confirmed that exon 9 of MEN1 gene （CGA > TGA， arg415term） was the pathogenic mutated gene. The father and daughter of the proband carried this pathogenic mutation and had hyperparathyroidism. After drug treatment for pituitary microadenoma and surgical treatment for pancreatic endocrine tumor and parathyroid adenoma， the proband was pregnant and delivered a female infant successfully. During this period， there was no recurrence of galactorrhea and hypoglycemia， the levels of parathyroid hormone and blood calcium were stable， and fetal growth and development were normal. A total of seven pregnant cases of MEN1 in English literature and one in Chinese literature were retrieved. It was found that all MEN1 patients developed onset of diseases at childbearing age. As for clinical symptoms， parathyroid， pancreas and pituitary were the most involved. Most patients had family history and MEN1 gene mutation. In terms of pregnancy outcome， seven patients delivered successfully under strict condition monitoring and treatment. Conclusion Clinicians’ active detection， diagnosis and treatment will help to improve the prognosis of MEN1 patients and their offspring.

【Key words】 Multiple endocrine neoplasia 1; MEN1 gene; Pregnancy; autosome; pituitary adenoma

多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤1型（MEN1）是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病，發(fā)病率約為

1/100 000～3/100 000。1953年P(guān)aul Wermer首先描

述在相關(guān)個(gè)體中重復(fù)出現(xiàn)內(nèi)分泌腺瘤病的病例，故MEN1又被稱為Wermer綜合征[1]。MEN1以可

能具備神經(jīng)內(nèi)分泌功能的多系統(tǒng)腫瘤為臨床表現(xiàn)，其致病基因MEN1也存在很大異質(zhì)性[2-3]。MEN1發(fā)病無(wú)性別差異，患者常于20～40歲開(kāi)始出現(xiàn)臨床癥狀，故MEN1可發(fā)生于育齡期女性。但目前妊娠期MEN1病例國(guó)內(nèi)外僅有數(shù)例報(bào)道。因此，總結(jié)MEN1妊娠期臨床特點(diǎn)和管理策略具有重要臨床意義[4]。本研究擬從1例MEN1患者及其家系的臨床表現(xiàn)和致病基因作為切入點(diǎn)，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)系統(tǒng)闡明MEN1妊娠期的臨床特征和診療策略，擬提高臨床醫(yī)師對(duì)MEN1的妊娠期管理水平。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

先證者（Ⅲ-4）女，31歲，父母為非近親婚配，其為第一胎第一產(chǎn)，足月順產(chǎn)，出生時(shí)情況和生長(zhǎng)發(fā)育情況與同齡人相仿，先證者確診MEN1前既往無(wú)其他特殊病史。對(duì)先證者上下兩代共39名親屬中的20名進(jìn)行內(nèi)分泌篩查和基因檢測(cè)。先證者確診MEN1前其上下兩代親屬既往均無(wú)內(nèi)分泌相關(guān)疾病病史。已向家系內(nèi)所有參與研究的成員說(shuō)明本研究的目的和流程，所有參與者均已簽署知情同意書。

二、MEN1家系先證者臨床特征的收集

收集先證者的一般資料、詳細(xì)病史、臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和病理學(xué)檢查數(shù)據(jù)，并收集家系成員的人口學(xué)特征、臨床特征和輔助檢查。

三、MEN1家系基因鑒定和分析

取受試者外周血2 mL，使用Qiagen DNA純化試劑盒提取DNA，使用DNA濃度檢測(cè)儀檢測(cè)外周血DNA的濃度及純度。Primer 5.0軟件設(shè)計(jì)10對(duì)MEN1基因引物外顯子。全自動(dòng)PCR儀進(jìn)行MEN1基因擴(kuò)增。PCR擴(kuò)增產(chǎn)物進(jìn)行MEN1基因測(cè)序。將測(cè)序結(jié)果與Pubmed公布標(biāo)準(zhǔn)基因序列進(jìn)行對(duì)比分析，判定突變位點(diǎn)及編碼氨基酸序列的變化。

四、MEN1妊娠期病例文獻(xiàn)檢索策略

為回顧MEN1妊娠期病例，在公共數(shù)據(jù)庫(kù)上搜索相關(guān)病例。以“Multiple Endocrine Neoplasia Type 1”和“Pregnant”為關(guān)鍵詞在Pubmed搜索。以“多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病”和“妊娠”在萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)搜索。

結(jié) 果

一、MEN1家系臨床特征

1. 先證者的病史及體格檢查

先證者于2014年4月29日因反復(fù)發(fā)作意識(shí)不清6個(gè)月、停經(jīng)3月余來(lái)我院住院診治。2013年4月患者出現(xiàn)溢乳，無(wú)伴月經(jīng)情況改變，于外院就診發(fā)現(xiàn)血催乳素升高（1423.06 mIU/L），垂體MRI提示垂體前葉右側(cè)分腫物，考慮垂體微腺瘤，規(guī)律服用溴隱亭。2013年10月家屬晨起發(fā)現(xiàn)患者呼之反應(yīng)遲鈍，患者訴全身冷汗、心悸、頭痛，進(jìn)食后恢復(fù)清醒。2014年1月患者因停經(jīng)于外院確認(rèn)妊娠。2014年3月家屬晨起再次發(fā)現(xiàn)患者不能喚醒，遂呼叫120，急救醫(yī)師到達(dá)現(xiàn)場(chǎng)證實(shí)患者血糖偏低，予推注葡萄糖后神志轉(zhuǎn)清。曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院診治，住院期間反復(fù)出現(xiàn)晨起呼之不應(yīng)，查空腹血糖最低1.6 mmol/L，口服葡萄糖后神志轉(zhuǎn)清。起病以來(lái)排尿次數(shù)和尿量無(wú)改變，體質(zhì)量無(wú)明顯變化。否認(rèn)服用影響血糖的藥物。發(fā)病前既往史、個(gè)人史等無(wú)特殊。

入院體格檢查：體溫37.0 ℃，脈搏84 次/分，呼吸18 次/分，血壓109/72 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）。身高160 cm，體質(zhì)量50 kg，BMI 19.53 kg/m2。神志清晰，無(wú)滿月臉、水牛背，體毛分布正常。雙側(cè)甲狀腺Ⅰ度腫大，質(zhì)中等，可活動(dòng)。

2. 先證者的診治過(guò)程

入院后多次監(jiān)測(cè)到患者低血糖發(fā)作，行同步胰島素和C肽檢測(cè)，胰島素/葡萄糖比值> 0.3、修正指數(shù)> 85 μU/mg，提示內(nèi)源性胰島素增多（表1）。查糖尿病自身抗體陰性。多次查甲狀旁腺素（PTH）升高，血鈣水平升高，血磷正常，提示甲狀旁腺功能亢進(jìn)（圖1）。血催乳素波動(dòng)于大致正常范圍，甲狀腺、腎上腺相關(guān)激素水平未見(jiàn)顯著異常。腹部MRI示胰腺尾部實(shí)性占位，考慮胰腺良性內(nèi)分泌腫瘤（圖2A）;腎上腺未見(jiàn)明顯異常。甲狀腺彩色多普勒超聲（彩超）可見(jiàn)甲狀腺左葉后方低回聲影，不排除甲狀旁腺來(lái)源;甲狀腺未見(jiàn)明顯異常（圖2D）。甲狀旁腺99m锝-甲氧基異丁基異腈（99mTc-MIBI）核素掃描：顯像陰性。診斷考慮為MEN1[胰腺內(nèi)分泌腫瘤（胰島素瘤？），甲狀旁腺腫瘤（腺瘤？），垂體微腺瘤（催乳素瘤？）]，宮內(nèi)妊娠。依據(jù)患者及家屬要求于2014年5月引產(chǎn)胎兒。2014年6月患者于我院外科行胰腺腫物+左側(cè)甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)，術(shù)后病理提示符合（胰腺腫物）神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（G1）（圖2B、C）和甲狀旁腺腺瘤（圖2E、F）?；颊咝g(shù)后無(wú)再次出現(xiàn)低血糖發(fā)作，仍存在一定程度的血PTH及血鈣升高等甲狀旁腺功能亢進(jìn)表現(xiàn)（圖1）?；颊唛L(zhǎng)期于我科隨訪，2015年10月患者再次妊娠，并在嚴(yán)密病情監(jiān)測(cè)下于2016年6月成功生育1名女嬰（詳見(jiàn)后述）。2017年6月患者在我院隨訪期間發(fā)現(xiàn)血PTH和血鈣水平顯著升高，行彩超提示甲狀腺右側(cè)葉后下方占位，不排除腺瘤可能（圖2G）。遂行右下甲狀旁腺切除術(shù)，病理提示甲狀旁腺增生（圖2H、I）。術(shù)后血PTH及血鈣均顯著下降?；颊呷蚤L(zhǎng)期規(guī)律隨訪，末次臨床隨訪為2021年3月，無(wú)低血糖發(fā)作，監(jiān)測(cè)血PTH、血鈣和催乳素在正常范圍（圖1）。

3. 先證者家系成員的臨床特征

對(duì)先證者家系20名成員進(jìn)行臨床評(píng)估。證實(shí)先證者父親血PTH、血鈣升高，提示甲狀旁腺功能亢進(jìn)。先證者女兒血鈣升高，甲狀旁腺功能正常。該家系中其他成員暫未發(fā)現(xiàn)明顯代謝異常表現(xiàn)（表2）。

二、MEN1家系基因鑒定和分析

對(duì)該MEN1家系中20名成員進(jìn)行MEN1基因測(cè)序（圖3），共檢測(cè)到可疑MEN1基因突變4個(gè)，分別是位于9號(hào)外顯子的（CGA>TGA，Arg415Term）和（GAC > GAT，Asp418Asp）以及位于10號(hào)外顯子的（TCT>ACT，Ser601Thr）和（GCA >ACA，Ala541Thr）。其中先證者攜帶9號(hào)外顯子（CGA>TGA，Arg415Term）和10號(hào)外顯子（TCT>ACT，Ser601Thr）突變。經(jīng)過(guò)與PubMed上已發(fā)表的致病性MEN1突變比較匹配，確認(rèn)9號(hào)外顯子上的無(wú)義突變（CGA>TGA，Arg415Term）為先證者的致病基因（PMID：9215690）（圖4）。先證者父親和女兒與先證者攜帶相同的MEN1基因9號(hào)外顯子突變，其他家系成員均不攜帶該突變。

對(duì)先證者上下兩代共39名親屬中的20名進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)家系中多名成員為MEN1抑癌基因突變攜帶者，共檢測(cè)到可疑MEN1基因突變4個(gè)。其中先證者攜帶9號(hào)染色體（CGA>TGA，Arg415Term）和10號(hào)染色體外顯子（TCT>ACT，Ser601Thr）的突變。

三、妊娠對(duì)先證者M(jìn)EN1的影響

本例MEN1先證者在經(jīng)過(guò)垂體微腺瘤藥物治療，以及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和甲狀旁腺腺瘤手術(shù)治療后，處于MEN1病情穩(wěn)定期。2015年10月患者再次妊娠，妊娠期間于我科嚴(yán)密監(jiān)測(cè)MEN1的臨床病情，未觀察到低血糖發(fā)作，血PTH和血鈣水平平穩(wěn)并接近正常水平（圖1）。

四、先證者M(jìn)EN1對(duì)妊娠的影響

先證者同時(shí)在產(chǎn)科密切監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況，未發(fā)現(xiàn)胎兒存在明顯發(fā)育異常，于2016年6月成功生育1名女嬰，其攜帶與先證者相同的9號(hào)外顯子突變，并在出生后半年仍持續(xù)存在血鈣升高，提示需要密切監(jiān)測(cè)MEN1發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)（圖1、表2）。

五、MEN1妊娠期文獻(xiàn)回顧和臨床特點(diǎn)總結(jié)

在PubMed搜索到相關(guān)文獻(xiàn)5篇及其引用的MEN1病例報(bào)道2篇，共納入英文病例報(bào)道7例;在萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)搜索到中文MEN1妊娠期病例1例（表3）。8例患者中我國(guó)患者占3例，提示在我國(guó)也有一定數(shù)量的罕見(jiàn)病MEN1妊娠者。這些病例報(bào)道發(fā)表于2014至2021年，其中2021年3篇，提示MEN1患者的妊娠期管理近年來(lái)逐漸得到重視。所有患者均于育齡期起病，其中2例患者是在妊娠期才出現(xiàn)明顯臨床癥狀，提示MEN1與妊娠的相互影響。MEN1的臨床癥狀方面，甲狀旁腺（7例）、胰腺（6例）和垂體（5例）是最常出現(xiàn)臨床癥狀的內(nèi)分泌腺體。多數(shù)患者存在家族史（4例）和相應(yīng)的MEN1基因突變（7例）。妊娠結(jié)局方面，7例患者在嚴(yán)密病情監(jiān)測(cè)和治療下成功分娩;1例患者因病情嚴(yán)重妊娠2次均于孕早期流產(chǎn)。

討 論

本例妊娠期MEN1先證者的臨床特點(diǎn)與既往文獻(xiàn)報(bào)道的相一致：有家族史和基因突變，臨床上主要累及甲狀旁腺、胰腺和垂體，在手術(shù)和內(nèi)科治療病情穩(wěn)定期成功分娩。提示上述臨床特點(diǎn)可能是MEN1妊娠期臨床癥狀的共性表現(xiàn)。

根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，MEN1臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為20多種內(nèi)分泌和非內(nèi)分泌腫瘤，包括原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、胃腸胰腫瘤、垂體腺瘤、腎上腺、支氣管和胸腺惡性腫瘤等，導(dǎo)致MEN1診斷困難[12]。對(duì)于MEN1妊娠期病例，應(yīng)密切隨訪相關(guān)的臨床指標(biāo)，以保障母嬰的健康。部分病例因嚴(yán)重的內(nèi)分泌異常導(dǎo)致流產(chǎn)發(fā)生率顯著增加，可能需要先控制MEN1相關(guān)內(nèi)分泌紊亂，再考慮妊娠;但MEN1病情較穩(wěn)定者，也有一些在嚴(yán)密病情監(jiān)測(cè)和控制下安全分娩的病例報(bào)道[4-5，? 7-11]。

MEN1相關(guān)內(nèi)分泌腫瘤最常見(jiàn)的是甲狀旁腺腺瘤，超過(guò)93%的MEN1患者存在甲狀旁腺受累表現(xiàn)[1-2]。妊娠期甲狀旁腺功能亢進(jìn)對(duì)母體和胎兒均有嚴(yán)重影響，孕婦可因高血鈣而出現(xiàn)腎結(jié)石、骨折、高血壓、心律失常等;胎兒高血鈣可導(dǎo)致其甲狀旁腺功能抑制，造成胎兒發(fā)育受限、流產(chǎn);新生兒期的甲狀旁腺功能減退，可導(dǎo)致低血鈣引起抽搐、聲門閉鎖，甚至導(dǎo)致嬰兒死亡等[6]。本MEN1家系先證者存在低鈣血癥和血PTH升高，影像學(xué)提示甲狀旁腺腫物，病理學(xué)證實(shí)為甲狀旁腺腺瘤和甲狀旁腺增生，提示甲狀旁腺腺瘤相關(guān)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)。本例MEN1先證者在妊娠前進(jìn)行了第一次甲狀旁腺腺瘤切除術(shù)，術(shù)后血PTH水平較術(shù)前下降、血鈣水平較平穩(wěn)。在此病情穩(wěn)定時(shí)期再進(jìn)行妊娠，安全度過(guò)了妊娠期。

MEN1患者常見(jiàn)的十二指腸胰腺內(nèi)分泌瘤有胃泌素瘤、胰島素瘤、胰腺多肽瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸多肽瘤和無(wú)功能性腫瘤等。胰島素瘤可導(dǎo)致低血糖。妊娠期低血糖可導(dǎo)致孕婦的腦部損害，表現(xiàn)為暈厥、昏迷等意識(shí)障礙或誘發(fā)癇性發(fā)作等，甚至可導(dǎo)致全身性損害，最終危及生命;低血糖對(duì)胎兒發(fā)育也可導(dǎo)致近期和遠(yuǎn)期影響。本例MEN1先證者反復(fù)出現(xiàn)清晨空腹時(shí)呼之不應(yīng)、發(fā)作時(shí)低血糖、補(bǔ)充葡萄糖后癥狀迅速好轉(zhuǎn)，符合胰島素瘤相關(guān)的胰島素分泌過(guò)多臨床表現(xiàn)，影像學(xué)和術(shù)后病理學(xué)檢查也確認(rèn)了胰島素瘤的診斷。本例MEN1先證者在妊娠期已經(jīng)進(jìn)行了胰腺腫物切除術(shù)，術(shù)后無(wú)再次出現(xiàn)低血糖發(fā)作，大大保障了患者妊娠期母胎的安全。

垂體腺瘤也是MEN1的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)，其中MEN1女性患者發(fā)生率更高，催乳素瘤最常見(jiàn)。本例MEN1先證者也存在影像學(xué)證實(shí)的垂體腺瘤及催乳素升高表現(xiàn)。經(jīng)藥物治療，垂體腺瘤在妊娠前、妊娠期和妊娠后均保持病情穩(wěn)定。

MEN1基因是一種抑癌基因，位于11q13號(hào)染色體上，包括10個(gè)外顯子。MEN1基因的蛋白質(zhì)產(chǎn)物稱為Menin蛋白，其作用主要是調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，從而抑制細(xì)胞增殖，可參與機(jī)體正常代謝調(diào)節(jié)，也可參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展[13]。MEN1基因突變與MEN1發(fā)病密切相關(guān)。MEN1發(fā)病機(jī)制的“二次打擊”學(xué)說(shuō)認(rèn)為，攜帶MEN1突變致病基因的個(gè)體，如進(jìn)一步受環(huán)境因素影響（二次打擊），可能出現(xiàn)MEN1發(fā)病。因此，目前的MEN1指南建議對(duì)先證者的一級(jí)親屬進(jìn)行MEN1基因突變檢測(cè)，并根據(jù)基因型制訂定期的MEN1排查計(jì)劃，以達(dá)到早診斷早治療的目標(biāo)[2]。類似地，對(duì)于妊娠期MEN1患者，MEN1突變基因檢測(cè)指導(dǎo)下的、結(jié)合常規(guī)臨床輔助檢查的MEN1定期篩查方案，也將有助于其子代的MEN1病情評(píng)估和檢測(cè)。

通過(guò)鑒定，證實(shí)該MEN1家系先證者基因突變位點(diǎn)位于MEN1基因9號(hào)外顯子（CGA>TGA，Arg415Term，PMID：9215690），同時(shí)通過(guò)家系臨床特征評(píng)估確定了該基因突變相關(guān)的臨床表型主要累及甲狀旁腺、胰腺、垂體等腺體，從而早期篩查出家系中僅出現(xiàn)亞臨床病變的MEN1患者，即先證者父親和女兒。該結(jié)果提示可對(duì)先證者的父親和女兒進(jìn)行長(zhǎng)期臨床隨訪，若發(fā)病則可做到早診斷早治療。因此，嚴(yán)密內(nèi)分泌檢測(cè)和孕程監(jiān)測(cè)，將有助于改善妊娠期MEN1患者及其子代的預(yù)后。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Al-Salameh A， Cadiot G， Calender A， et al. Clinical aspects of multiple endocrine neoplasia type 1. Nat Rev Endocrinol， 2021， 17（4）： 207-224.

[2] Thakker R V， Newey P J， Walls G V， et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1 （MEN1）. J Clin Endocrinol Metab， 2012， 97（9）： 2990-3011.

[3] Guru S C， Goldsmith P K， Burns A L， et al. Menin， the product of the MEN1 gene， is a nuclear protein. Proc Natl Acad Sci USA， 1998， 95（4）： 1630-1634.

[4] Daglar H K， Kirbas A， Biberoglu E， et al. Management of a multiple endocrine neoplasia type 1 during pregnancy： a case report and review of the literature. J Exp Ther Oncol， 2016， 11（3）： 217-220.

[5] Li J， Xu D， Liu X. Management of a multiple endocrine neoplasia type 1 during pregnancy： a case with primary hypertension. Gynecol Endocrinol， 2022， 38（1）： 94-96.

[6] Guo J， Gu N， Wang W， et al. Delayed diagnosis of multiple endocrine neoplasia type 1 during pregnancy： a case report. QJM， 2021， 114（5）： 321-323.

[7] Ali D， Divilly P， Prichard R， et al. Primary hyperparathyroidism and Zollinger Ellison syndrome during pregnancy： a case report. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep， 2021， 2021： 20-0130.

[8] McCarthy A， Howarth S， Khoo S， et al. Management of primary hyperparathyroidism in pregnancy： a case series. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep， 2019， 2019： 19-0039.

[9] Kageyama K， Usui T， Yoshizawa K， et al. A novel deletion mutation in the MEN1 gene in a patient with prolactinoma and a family history of pancreatic tumors. Endocr Pract， 2014， 20 （9）： e162-e165.

[10] Mistry M， Gupta M， Kaler M. Pregnancy in multiple endocrine neoplasia type 1 equals multiple complications. Obstet Med， 2014， 7（3）： 123-125.

[11] 趙艾琳， 王文博， 李乃適， 等. 以高鈣血癥為主要表現(xiàn)的1型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病合并妊娠1例報(bào)告. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)， 2019， 44（12）： 1619-1621.

[12] 郭宜晨， 段山， 楊川. 多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病1型一例. 新醫(yī)學(xué)， 2015， 46（9）： 634-638.

[13] Agarwal S K， Burns A L， Sukhodolets K E， et al. Molecular pathology of the MEN1 gene. Ann N Y Acad Sci， 2004， 1014： 189-198.

（收稿日期：2021-11-22）

（本文編輯：林燕薇）