王晶 任金妹 謝寧

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院藥劑科 上海 201700）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的2020年最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，中國新發(fā)癌癥病例457 萬例，死亡病例300 萬例，惡性腫瘤死亡占我國居民全部死因的30%，成為導(dǎo)致死亡的首位疾病。近年來，惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)持續(xù)上升趨勢[1]，其中肺癌仍然是癌癥死亡的主要原因[2]。

非小細(xì)胞肺癌是肺癌中最常見的一種類型，約占肺癌的80%～85%。目前，非小細(xì)胞肺癌的臨床治療方式主要包括手術(shù)、放射和藥物治療等。藥物治療又分為靶向藥物治療、免疫治療和化療等，由于靶向藥物和免疫治療費用相對昂貴，化療仍然是非小細(xì)胞肺癌臨床治療的重要選擇[3]。

本文對1 例對卡鉑、順鉑過敏的肺腺癌患者換用洛鉑未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，分析鉑類藥物過敏反應(yīng)的原因、防治措施等，以期為臨床提供參考。

1 病例概況

患者，女，46 歲，體質(zhì)量67 kg，身高160 cm。因“左肺腺癌伴多發(fā)轉(zhuǎn)移（pT1N2M1 腦 雙肺 Ⅳ期），為進(jìn)一步化療”于2021 年3 月1 日入院。患者因“肺占位病變”于2019 年3 月5 日在全麻下行肺癌根治術(shù)，術(shù)后病理提示：左下肺腺癌 pT1bN2M0。組織病理：（左下肺）腺癌（直徑1.8 cm，約80%為腺泡型），分化Ⅱ級，支氣管切緣未見腫瘤累及，找到支氣管旁淋巴結(jié)1 枚，見癌轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（1/1）?；驒z測：EGFR（－）；ALK（－）；ROS1（－）。術(shù)后曾AP 方案（培美曲塞＋順鉑）和DC 方案（多西他賽＋卡鉑）化療各4 周期，化療過程無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。2020 年9 月，頭顱MRⅠ提示右側(cè)額葉小結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移可能。評估病情進(jìn)展，遂于2020年12 月17 日更換治療方案為貝伐珠單抗200 mg ＋培美曲塞800 mg ＋卡鉑450 mg，化療過程中無明顯不良反應(yīng)。2021 年1 月8 日繼續(xù)原方案（貝伐珠單抗＋培美曲塞＋卡鉑）化療，卡鉑（齊魯制藥有限公司）輸注約60 min后出現(xiàn)全身瘙癢癥狀，后停止輸注且給予抗過敏治療后好轉(zhuǎn)。2021 年2 月2 日行貝伐珠單抗200 mg ＋培美曲塞0.8 g ＋順鉑90 mg，順鉑（齊魯制藥有限公司）輸注約40 min 后出現(xiàn)全身瘙癢，腹痛腹瀉1 次，停止輸注且給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 靜脈推注、異丙嗪注射液12.5 mg 肌肉注射后好轉(zhuǎn)。2021 年2 月23 日復(fù)查頭顱MRⅠ增強：右側(cè)額葉轉(zhuǎn)移灶較前略縮小，枕葉小結(jié)節(jié)強化減弱，右側(cè)基底節(jié)區(qū)強化小結(jié)節(jié)。胸部CT 增強：肺癌術(shù)后，兩肺轉(zhuǎn)移瘤較前縮??；右側(cè)鎖骨區(qū)、兩肺門及縱膈多發(fā)強化淋巴結(jié)，部分較前縮小。評估后，需繼續(xù)鉑類＋培美曲塞＋貝伐珠單方案化療，考慮患者之前輸注卡鉑、順鉑后出現(xiàn)過敏反應(yīng)，討論后，本次方案改為貝伐珠單抗200 mg ＋培美曲塞二鈉0.8 g ＋洛鉑30 mg?；熯^程無皮膚瘙癢等明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)。

2 討論

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生機制與事件關(guān)聯(lián)性

該患者曾行含鉑方案多次化療，未出現(xiàn)過敏反應(yīng)，之后在2 次化療方案中分別輸注卡鉑注射液60 min、順鉑注射液40 min 后出現(xiàn)全身瘙癢等過敏癥狀。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》采用的標(biāo)準(zhǔn)，對卡鉑、順鉑過敏的藥品不良反應(yīng)進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評價。①全身瘙癢癥狀出現(xiàn)在靜脈滴注卡鉑1 h，順鉑40 min，存在時間相關(guān)性；②過敏反應(yīng)符合使用藥物的已知不良反應(yīng)類型；③該患者在出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)后立即停用，給予抗過敏藥物治療后好轉(zhuǎn)；④貝伐珠單抗＋培美曲塞＋卡鉑/順鉑化療后均出現(xiàn)皮膚瘙癢過敏現(xiàn)象，在懷疑由卡鉑、順鉑引起不良反應(yīng)的同時，無法排除該不良反應(yīng)是否由于貝伐珠單抗和（或）培美曲塞引起。在后期更換化療方案為貝伐珠單抗＋培美曲塞+洛鉑后，化療過程并未再次出現(xiàn)瘙癢不良反應(yīng)，故排除該患者出現(xiàn)的皮膚過敏現(xiàn)象與貝伐珠單抗和（或）培美曲塞相關(guān)。因此，該患者過敏反應(yīng)無法用并用藥物（培美曲塞二鈉、貝伐珠單抗）的作用、病情進(jìn)展、其他治療的影響來解釋。綜合分析，認(rèn)為卡鉑、順鉑與過敏反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價為：很可能。據(jù)統(tǒng)計，首次接受卡鉑化療的患者，隨著療程增多過敏反應(yīng)的發(fā)生率逐漸增加[4]，卡鉑導(dǎo)致的過敏與療程數(shù)、間隔時間相關(guān)[5]。由此分析該患者使用卡鉑出現(xiàn)過敏反應(yīng)的原因可能與使用療程增多致藥物累積有關(guān)。鉑類過敏多發(fā)生在多個療程后，隨著化療療程的增加，發(fā)生過敏反應(yīng)的幾率增加[6]，因此對于連續(xù)多次接受含有鉑類藥物化療的患者建議加強監(jiān)測。

2.2 過敏反應(yīng)處理及替代療法

該患者使用卡鉑、順鉑后均出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為全身瘙癢等不適，給予地塞米松、異丙嗪抗過敏治療后好轉(zhuǎn)。鉑類藥物引起的過敏反應(yīng)屬Ⅰ型過敏反應(yīng)，由ⅠgE 介導(dǎo)，通常在化療開始數(shù)個療程后出現(xiàn)，主要表現(xiàn)為瘙癢、蕁麻疹、面部腫脹、支氣管痙攣、低血壓等。對于發(fā)生Ⅰ級過敏反應(yīng)的患者，可以通過延長輸注時間；給予地塞米松、雷尼替丁等藥物進(jìn)行預(yù)處理，但是上述方法不能完全避免過敏反應(yīng)的發(fā)生。

臨床藥師查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)連續(xù)接受含鉑類藥物化療的患者即為鉑過敏高危人群，再次應(yīng)用含鉑類藥物化療前若進(jìn)行皮膚試驗，推薦使用未稀釋的原液[7]。對皮膚試驗陽性患者的應(yīng)對方案多為鉑類脫敏療法[8]，但皮膚試驗結(jié)果陰性的鉑過敏高危人群仍有發(fā)生鉑過敏反應(yīng)的可能性。根據(jù)《鉑類藥物臨床應(yīng)用與不良反應(yīng)管理專家共識》[9]，發(fā)生Ⅰ級過敏反應(yīng)的患者，下一療程仍可以繼續(xù)給予鉑類藥物。有研究提出[10]，對于卡鉑過敏患者，在可耐受奧沙利鉑或順鉑以及未出現(xiàn)鉑類藥物嚴(yán)重過敏的情況下，選用奧沙利鉑或順鉑作為卡鉑過敏患者的替代藥物，證實有效可行。該患者在卡鉑過敏后選擇使用順鉑替代，但順鉑輸注過程中依然出現(xiàn)皮膚瘙癢等不良反應(yīng)。我院鉑類藥物中還有洛鉑也可以獲得，可用于肺癌化療方案中替代順鉑、卡鉑，同時有研究提出洛鉑與卡鉑、順鉑相比，不良反應(yīng)輕，毒性低，安全性高[11-12]，臨床藥師權(quán)衡考慮后建議臨床醫(yī)生的化療方案中將鉑類調(diào)整為洛鉑。患者體表面積1.81 m2，化療方案為貝伐珠單抗200 mg ＋培美曲塞二鈉0.8 g ＋洛鉑30 mg。

3 結(jié)語

鉑類藥物作為非小細(xì)胞肺癌的一線治療方案藥物，占據(jù)重要地位，但是其不良反應(yīng)的發(fā)生嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量，甚至導(dǎo)致化療中止。作為臨床藥師，應(yīng)協(xié)助醫(yī)生制定化療方案，監(jiān)測不良反應(yīng)。本文針對1 例化療患者在化療發(fā)生過敏現(xiàn)象，臨床藥師分析了引起過敏現(xiàn)象的相關(guān)藥物，判定可能與卡鉑、順鉑相關(guān)，并提出來替代方案，患者在調(diào)整用藥方案后未出現(xiàn)不良反應(yīng)。通過對患者發(fā)生不良反應(yīng)案例展開分析和討論，協(xié)助臨床合理用藥，保障了患者用藥的安全，提高了藥師的價值。