洪麗綿 林瑋瑋 林志強(qiáng) 吳水發(fā) 陳喆鳴

（1. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院藥劑科 泉州 362000；2. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥劑科 福州 350005）

指南[1]指出，對(duì)于非心源性缺血性腦卒中或缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TⅠA）患者，無(wú)論是否伴有其他動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)，推薦予高強(qiáng)度他汀類藥物長(zhǎng)期治療以降低腦卒中和心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。目前，腦卒中患者的他汀類藥物使用率已上升至90%[2]。在服用他汀類藥物的患者中，有1.9%～5.5%的患者發(fā)生藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DⅠLⅠ），而這些病例中有相當(dāng)大的比例（34%）是由阿托伐他汀所致[3]。本文通過1 例二次腦卒中患者使用阿托伐他汀強(qiáng)化降脂出現(xiàn)DⅠLⅠ的病例，分析臨床藥師如何實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，協(xié)助醫(yī)師制訂治療方案及處理藥物不良反應(yīng)，更好地實(shí)施藥學(xué)服務(wù)。

1 病例資料

患者，男性，65 歲。因“突發(fā)頭暈、站立不穩(wěn)20 h 余”輪椅入院，入院前20 h 無(wú)明顯誘因突發(fā)頭暈、站立不穩(wěn)，伴視物旋轉(zhuǎn)，伴嘔吐胃內(nèi)容物，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查顱腦CT 示“右側(cè)小腦、枕葉低密度灶，腦梗死？左側(cè)小腦軟化灶”，轉(zhuǎn)診我院。既往1 年余前腦梗死個(gè)人史，發(fā)現(xiàn)高血壓1 年余，未規(guī)律服用降壓藥，未監(jiān)測(cè)血壓。無(wú)藥物過敏史，無(wú)吸煙、飲酒史。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NⅠH stroke scale， NⅠHSS）評(píng)分4 分，GCS 評(píng)分14 分，Essen 卒中風(fēng)險(xiǎn)量表（Essen stroke risk score， ESRS）評(píng)分3 分，改良Rankin 量表（modified Rankin scale score，mRS）評(píng)分4 分。入院診斷：腦梗死，腦梗死個(gè)人史，高血壓病1 級(jí)（低危）。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院生化指標(biāo)見表1。

入院后立即予“阿托伐他?。ㄉ唐访毫⑵胀祝?0 mg qd po”調(diào)脂穩(wěn)斑、“阿司匹林腸溶片100 mg qd po”抗血小板、“丁苯酞軟膠囊0.2 g tid po”改善循環(huán)等處理。入院第2 日晨生化指標(biāo)（表1）示肝功能各項(xiàng)指標(biāo)顯著升高：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）321 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase， AST）523 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（glutamyl transferase， GGT）224 U/L、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）150 U/L、總膽紅素（total bilirubin， TBil）42 μmol/L、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）20 μmol/L、間接擔(dān)紅素（indirect bilirubin， ⅠBil）22 μmol/L。臨床藥師查找并分析患者肝功能異常的原因，逐個(gè)排查所用藥物，阿托伐他汀、阿司匹林、丁苯酞均有可能出現(xiàn)DⅠLⅠ，而阿托伐他汀比其他兩藥物更為常見。查看患者以往病歷，詳細(xì)追問病史，發(fā)現(xiàn)患者于入院前1 年余口服“立普妥40 mg qd ”，8 d 后改服“阿托伐他?。ㄉ唐访喊罚?0 mg qn”，9 d 后查肝功能顯示異常：ALT 121 U/L、AST 86 U/L、GGT 141 U/L、ALP 131 U/L。故臨床藥師判斷很可能是阿托伐他汀引起的DⅠLⅠ，建議醫(yī)師停用阿托伐他汀，可改為瑞舒伐他汀5 mg qd po 治療。臨床醫(yī)師接受臨床藥師的建議，并加用“雙環(huán)醇片25 mg tid po、多烯磷脂酰膽堿注射液465 mg qd ivgtt、復(fù)方甘草酸苷注射液60 ml qd iv gtt”抗炎保肝，其余不變。第4 日生化指標(biāo)示：ALT 下降13%，AST 下降64%；第9 日生化指標(biāo)示：ALT 下降71%，AST 下降88%；第17日患者肝功能明顯好轉(zhuǎn)（表1），病情穩(wěn)定，予以出院。

表1 患者相關(guān)肝功能指標(biāo)

2 分析與討論

2.1 他汀類藥物的使用及不良反應(yīng)分析

他汀類藥物可改善急性缺血性腦卒中患者的預(yù)后，其機(jī)制除了調(diào)脂外，還具有“多效性”：他汀類藥物不但可改善血管內(nèi)皮功能，還可調(diào)節(jié)腦血流，促進(jìn)血管新生和突觸重構(gòu)、抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及減輕炎性反應(yīng)等[4]。對(duì)于非心源性缺血性腦卒中或TⅠA 患者，無(wú)論是否伴有其他動(dòng)脈粥樣硬化證據(jù)，均推薦給予高強(qiáng)度他汀類藥物長(zhǎng)期治療以減少缺血性腦卒中和心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。一項(xiàng)包含117 例患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，急性缺血性腦卒中患者強(qiáng)化阿托伐他汀治療可減少微栓子和炎癥的發(fā)生，且無(wú)明顯不良事件發(fā)生[5]。本患者為老年男性，急性起病，主要表現(xiàn)為突發(fā)頭暈、站立不穩(wěn)20 h 余，查體示眼球運(yùn)動(dòng)障礙，右側(cè)共濟(jì)失調(diào)，外院CT 示右側(cè)小腦低密度灶，初步定位于右側(cè)小腦，定性考慮腦梗死。NⅠHSS 評(píng)分4 分，患者既往高血壓病史，無(wú)心源性因素，故考慮動(dòng)脈粥樣硬化的可能性大，入院即予阿托伐他汀40 mg qd po 強(qiáng)化治療合理。

藥物不良反應(yīng)通常發(fā)生在開始使用藥物后1～4 周內(nèi)或再次使用相同藥物。該患者入院時(shí)肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均正常，入院后使用阿托伐他汀第2 日出現(xiàn)ALT、AST、GGT、ALP、TBil、DBil、ⅠBil 顯著增高，患者無(wú)飲酒史，追問病史，患者否認(rèn)既往肝病病史及特殊用藥史。臨床藥師查看患者既往病史，發(fā)現(xiàn)患者1 年多前也曾出現(xiàn)一過性肝功能不全，于服用阿托伐他汀9 d 后，出現(xiàn)ALT、AST、GGT、ALP 均顯著上升，在停用阿托伐他汀改為瑞舒伐他汀后，肝功能指標(biāo)逐漸改善。藥師及時(shí)追溯可疑的用藥史，用藥及肝損傷發(fā)生的時(shí)間順序合理，且1年后再次使用阿托伐他汀，再次出現(xiàn)DⅠLⅠ，且程度增加，判斷患者此次肝損傷很可能系二次使用阿托伐他汀引起，建議醫(yī)師停用阿托伐他汀，改為瑞舒伐他汀治療，同時(shí)加用護(hù)肝藥物。臨床醫(yī)師同意臨床藥師的建議，停藥并保肝治療2 d 后，患者ALT、AST 較前明顯下降。實(shí)驗(yàn)室檢查也排除病毒性肝炎可能。

根據(jù)指南，DⅠLⅠ基于受損靶細(xì)胞類型的分類判斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①肝細(xì)胞損傷型：ALT ≥3 ULN，且R ≥5；②膽汁淤積型：ALP ≥2 ULN，且R ≤2；③混合型：ALT ≥3 ULN，AKP ≥2 ULN，且2 ＜R ＜5。若ALT和ALP 達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)，則稱為“肝臟生物化學(xué)檢查異常”。據(jù)此判斷，本患者DⅠLⅠ的類型為肝細(xì)胞損傷型（表2）。按照因果關(guān)系評(píng)估量表（Roussel-Uclaf causality assessment method， RUCAM）[6]，得12 分，判定此例患者肝損傷的發(fā)生與藥物之間的因果相關(guān)性為“極可能”。

表2 患者DⅠLⅠ類型（肝細(xì)胞損傷型）

2.2 他汀類藥物發(fā)生DⅠLⅠ的病因機(jī)制

首先，現(xiàn)有研究報(bào)道的DⅠLⅠ病因機(jī)制主要是遺傳學(xué)因素，如藥物代謝酶系、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)等的基因多態(tài)性及其表觀遺傳學(xué)特點(diǎn)[6]。SLCO1B1和ApoE基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism， SNP）是藥物代謝個(gè)體差異的分子基礎(chǔ)，導(dǎo)致他汀類藥物降脂療效和毒副作用的個(gè)體差異，是明確的遺傳學(xué)因素[7]。為了臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、療效及預(yù)后評(píng)估，可對(duì)正在使用或考慮使用他汀類藥物的患者進(jìn)行SLCO1B1和ApoE基因多態(tài)性的檢測(cè)。本患者入院第12日測(cè)得SLCO1B1基因表型為*1b/*1b（正常代謝型）、ApoE基因表型為ε3/ε3（大眾類基因型），因此本例DⅠLⅠ不能用遺傳學(xué)因素來解釋。其次，患者65 歲，老年是他汀類藥物引起DⅠLⅠ易感性的危險(xiǎn)因素之一[8]。此外，藥物的使用劑量和相互作用也是DⅠLⅠ不可忽視的危險(xiǎn)因素。結(jié)合藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)，本患者未發(fā)現(xiàn)藥物間的相互作用。肝酶升高是他汀類藥物最常見的不良反應(yīng)，ALT 升高大于3 倍ULN 的發(fā)生率約0.5%～2.0%，多發(fā)生在開始用藥后的3 個(gè)月內(nèi)，存在劑量依賴性[9]。老年患者使用常規(guī)劑量的他汀類藥物時(shí)，則較少發(fā)生ALT 異常；而在使用大劑量他汀類藥物時(shí)，ALT 升高的發(fā)生率增高[9]。本例老年患者使用高強(qiáng)度阿托伐他汀可能出現(xiàn)較高的血藥濃度，使藥物不良反應(yīng)增加。

截至目前，DⅠLⅠ發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，尚未充分闡明。通常可歸結(jié)為藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導(dǎo)致的“上游”事件以及肝臟靶細(xì)胞損傷通路和保護(hù)通路失衡構(gòu)成的“下游”事件[6]。藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通常可預(yù)測(cè)，也稱為固有型DⅠLⅠ[6]，他汀類藥物即屬于這一類型[10]。阿托伐他汀廣泛用于預(yù)防心血管疾病，如冠狀動(dòng)脈疾病和腦梗死，但其應(yīng)用受到肝毒性的限制，肝酶升高和藥物誘導(dǎo)的自身免疫性肝炎是其最常見的肝臟副作用[3]。

2.3 DⅠLⅠ的處理和建議

如果肝酶在3 倍ULN 以上，建議立即重測(cè)肝酶并檢查肌酸激酶；如果這種肝酶升高的程度持續(xù)存在，他汀類藥物應(yīng)與其他潛在的肝毒性藥物一起停用，同時(shí)進(jìn)行全面評(píng)估以確定肝損傷的原因[11]。對(duì)于不能耐受他汀類藥物的老年患者，可考慮以下三種方案：①更換不同種類的他汀類藥物；②降低他汀類藥物劑量；③隔日小劑量服用他汀類藥物[9]。FDA 指南建議停止治療的標(biāo)準(zhǔn)是[10]：ALT 或AST ＞8×ULN；ALT 或AST ＞5×ULN 超過兩周；ALT 或AST ＞3×ULN 且（TBiL＞2×ULN 或ⅠNR ＞1.5）；ALT 或AST ＞3×ULN 伴隨乏力、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5%）。本例患者服用阿托伐他汀1 d 后AST ＞8 ULN，根據(jù)國(guó)內(nèi)外指南[6，10]，均有立即停用阿托伐他汀的指征，同時(shí)可加用護(hù)肝藥。炎癥較重的輕至中度肝細(xì)胞損傷型DⅠLⅠ，可予雙環(huán)醇和甘草酸制劑[5]；多烯磷脂酰膽堿可使受損肝功能和酶活性恢復(fù)正常，促進(jìn)肝細(xì)胞的再生，抑制肝細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，具有減少氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化，降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細(xì)胞活化、防治肝纖維化等功能，從多個(gè)方面保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷[12]。本患者予“雙環(huán)醇片、多烯磷脂酰膽堿注射液、復(fù)方甘草酸苷注射液”護(hù)肝治療，甘草酸類制劑和抗氧化劑分別作用于炎癥因子產(chǎn)生前、后的各階段，兩藥合用一方面可減少炎癥因子的繼續(xù)產(chǎn)生，避免肝損傷的進(jìn)一步加重；另一方面可中和已產(chǎn)生的炎癥因子，減輕已造成的損傷?？寡最悾ǜ什菟嶂苿┑龋┡c細(xì)胞膜保護(hù)劑（多烯磷脂酰膽堿等）聯(lián)用可從不同作用位點(diǎn)起到保肝作用[12]。對(duì)于發(fā)生肝酶或肌酶升高的患者，應(yīng)重新評(píng)估他汀類藥物的獲益/風(fēng)險(xiǎn)，決定是否繼續(xù)使用。若需繼續(xù)應(yīng)用他汀類藥物，可更換品種或調(diào)整劑量[9]?；颊哂捎谀X卒中病情需要，仍需使用他汀類藥物進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，故將其改為瑞舒伐他汀繼續(xù)調(diào)脂穩(wěn)斑，并從小劑量5 mg 開始，與此同時(shí)，密切監(jiān)測(cè)肝功能。本例患者既往曾出現(xiàn)可疑DⅠLⅠ，未予重視和深入探究。因此，為減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)詳細(xì)詢問患者的病史及既往用藥史，尤其是老年人。

3 結(jié)語(yǔ)

阿托伐他汀誘發(fā)的DⅠLⅠ并不少見，更不應(yīng)忽視。本文就1 例二次腦卒中患者使用阿托伐他汀出現(xiàn)的DⅠLⅠ進(jìn)行探討，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，分析其原因及處理措施，旨在提高臨床藥師藥學(xué)實(shí)踐的探究性思維，以體現(xiàn)臨床藥師藥學(xué)服務(wù)價(jià)值。臨床藥師結(jié)合患者的用藥史、過敏史以及不良反應(yīng)史進(jìn)行密切的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為臨床安全用藥提供保障。