劉子玲 黎少琴 羅 芳

(羅山縣人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科 信陽 464200)

自然流產(chǎn)的病因較為復(fù)雜，尚無明確定論，目前已知的相關(guān)病因包括遺傳因素、子宮解剖結(jié)構(gòu)因素、內(nèi)分泌因素、自身免疫系統(tǒng)因素以及感染因素等[1]。當(dāng)前，復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(Recurrent spontaneous abortion，RSA)孕婦數(shù)逐年上升，但其中仍有約50%的孕婦為不明原因復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)(Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)，此類孕婦不能用上述原因解釋也無法明確流產(chǎn)原因[2～3]。URSA作為一種病理性妊娠，給孕婦的生理以及心理均會帶來較為沉重的負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重?fù)p害孕婦的身心健康?；诖?，本研究分析URSA的發(fā)生狀況及影響因素，旨在指導(dǎo)臨床采取相應(yīng)的防治措施，更好地改善孕婦預(yù)后，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，選取2017年1月～12月在我院進(jìn)行產(chǎn)檢的有1次自然流產(chǎn)史的1200例孕早期孕婦作為研究對象。年齡22～45歲，平均年齡(35.66±2.15)歲；體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)22～25kg·m-2，平均BMI(24.13±0.16)kg·m-2；入院時孕周3～12周，平均孕周(7.22±1.08)周。孕婦和(或)家屬均知情同意且配合研究。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：既往有1次自然流產(chǎn)史；夫妻雙方染色體核型分析正常；胚胎染色體核型分析正常；內(nèi)分泌檢查正常；自身抗體及封閉抗體陰性。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心肝腎等重要臟器功能障礙；合并惡性腫瘤；妊娠禁忌證、遺傳性疾病不適合生育；合并生殖道解剖結(jié)構(gòu)異常以及子宮、宮腔相關(guān)疾病。

1.3 方法

1.3.1URSA診斷

依據(jù)《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識》[4]做出URSA診斷：妊娠28周之前連續(xù)發(fā)生3次或3次以上不能用染色體、解剖、內(nèi)分泌、自身免疫、感染等因素解釋的且無法查到確切原因的自然流產(chǎn)。

1.3.2基線資料

收集1200例出現(xiàn)1次自然流產(chǎn)史孕婦的基線資料，通過查閱病案的方式明確孕婦年齡(≥35歲，<35歲)，孕前BMI[≥24kg·m-2(超重)，<24kg·m-2(正常)]，文化程度(高中以上、高中及以下)，既往產(chǎn)次(≥1次，<1次)，人工流產(chǎn)史(有、無)，使用微型營養(yǎng)評定法評估孕婦孕期全身營養(yǎng)狀況(良好、不佳)。在孕婦入院后抽取外周血，采取流式細(xì)胞術(shù)測定NK細(xì)胞值。孕婦入院后抽取孕婦5ml全血，全血標(biāo)本預(yù)處理后選取全自動血常規(guī)分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司，型號BC300型)以化學(xué)發(fā)光法檢測全血葉酸含量，并通過已知的紅細(xì)胞壓積計算出紅細(xì)胞葉酸水平。孕婦入院后在空腹的狀態(tài)下抽取孕婦肘部靜脈血4～5ml，采用4000r·min-1離心速度及10cm離心半徑，離心處理10min后分離出上層血清，使用高效液相色譜法測定同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平；采取酶聯(lián)免疫法測定白介素-17 (Interleulin-17，IL-17)水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 URSA發(fā)生情況

1200例出現(xiàn)1次自然流產(chǎn)史的孕婦中有23例出現(xiàn)URSA，占比1.92%(23/1200)。

2.2 單因素分析

單因素分析顯示，選取的1200例孕婦中URSA的發(fā)生不受既往產(chǎn)次、文化程度、孕前BMI、孕期全身營養(yǎng)狀況的影響(P>0.05)，但可能受年齡、人工流產(chǎn)史、孕期NK細(xì)胞值、孕期Hcy水平、孕期紅細(xì)胞葉酸水平、孕期IL-17水平的影響(P<0.05)，見表1。

表1 有1次自然流產(chǎn)史孕婦URSA發(fā)生的單因素分析

2.3 多因素分析

以有1次自然流產(chǎn)史孕婦URSA發(fā)生情況因變量，發(fā)生賦值為“1”，未發(fā)生賦值為“0”，將2.2項中初次經(jīng)單因素分析證實(shí)為可能的影響因素納入自變量，見表2。經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡>35歲、人工流產(chǎn)史、孕期NK細(xì)胞值高、孕期紅細(xì)胞葉酸水平低、孕期IL-17及Hcy水平高是引起URSA的影響因素(OR>1，P<0.05)，見表3。

表2 自變量賦值情況

表3 有1次自然流產(chǎn)史孕婦URSA發(fā)生的Logistic分析

3 討論

在自然妊娠的過程中，母胎有著良好的耐受性及耐受機(jī)制是正常妊娠的前提，若母體和胎兒之間的耐受反應(yīng)不佳，則會引起不良妊娠結(jié)局，以自然流產(chǎn)為主要的癥狀表現(xiàn)[5～6]。RSA的原因較為復(fù)雜，其中URSA孕婦的發(fā)病率也呈逐年增加的態(tài)勢[7]。URSA當(dāng)前已成為引起繼發(fā)性不孕的主要原因，成為臨床診療的熱點(diǎn)及難點(diǎn)問題。

為了有效降低URSA的發(fā)生率，對引起URSA的影響因素進(jìn)行分析十分必要。本研究中1200例出現(xiàn)1次自然流產(chǎn)史的孕婦中有23例出現(xiàn)URSA，占比1.92%，URSA發(fā)生率仍需降低。經(jīng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡>35歲、有人工流產(chǎn)史、孕期NK細(xì)胞值高、孕期紅細(xì)胞葉酸水平低、孕期IL-17及Hcy水平高是引起URSA的影響因素。分析其原因?yàn)椋?1)年齡：年齡>35歲的孕婦為高齡產(chǎn)婦，此時已經(jīng)錯過生育的黃金年齡，機(jī)體耐受力及子宮生理功能均下降，且妊娠期合并癥發(fā)生率高，以上均會增加URSA的發(fā)生風(fēng)險[8]。(2)人工流產(chǎn)史次數(shù)：有人工流產(chǎn)史的孕婦會使得子宮內(nèi)膜壁變薄，就算后期精子著床成功，后期胚胎也會存在發(fā)育不良風(fēng)險；且人工流產(chǎn)會引起宮腔粘連，增加會陰部生殖器感染以及子宮損傷風(fēng)險，更會損傷女性的元?dú)猓瑢?dǎo)致體質(zhì)變?nèi)?，以上均會增加URSA的發(fā)生風(fēng)險[9]。針對上述情況，要準(zhǔn)確了解孕婦的人工流產(chǎn)史，并且要高度關(guān)注高齡以及人工流產(chǎn)次數(shù)多的孕婦，做好孕期指導(dǎo)，不斷調(diào)整孕婦機(jī)體至最好的孕育狀態(tài)，并且定期做孕期檢查，及時預(yù)防可能出現(xiàn)的妊娠期合并癥，創(chuàng)造良好的妊娠環(huán)境。(3)孕期NK細(xì)胞值：NK細(xì)胞是一組與特異免疫反應(yīng)無關(guān)的異質(zhì)性多功能免疫細(xì)胞，可調(diào)節(jié)體內(nèi)多種細(xì)胞，尤其是T、B淋巴細(xì)胞，是維持妊娠所必需的細(xì)胞因子。NK細(xì)胞的正常值為7%～40%，NK細(xì)胞值偏高會增加胎兒停育和妊娠合并癥的發(fā)生風(fēng)險，從而增加URSA發(fā)生風(fēng)險[10～11]。(4)Hcy水平：孕婦Hcy水平高會引起胎兒以及母體血管的生理病理改變，具體表現(xiàn)為會引起母體血管內(nèi)皮損傷，還會產(chǎn)生作用于胎兒神經(jīng)細(xì)胞的神經(jīng)毒素，導(dǎo)致胎兒凝血、抗凝系統(tǒng)功能紊亂，從而引發(fā)URSA[12]。(5)孕期紅細(xì)胞葉酸水平：葉酸是人體無法合成，只能通過外界供給的B組維生素，紅細(xì)胞葉酸受外界因素的影響較小，參與機(jī)體多種代謝過程。紅細(xì)胞葉酸水平偏低，提示孕婦包括Hcy在內(nèi)的代謝功能存在一定障礙，會增加URSA的發(fā)生風(fēng)險[13]。(6)孕期IL-17水平：IL-17可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，促進(jìn)T細(xì)胞的整合和分化，會增強(qiáng)子宮局部NK細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)死亡因子介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，進(jìn)而增加URSA發(fā)生風(fēng)險[14～15]。故臨床要動態(tài)測定孕婦NK細(xì)胞值、Hcy水平、紅細(xì)胞葉酸水平以及IL-17水平，在孕婦上述指標(biāo)出現(xiàn)異常時，及時采取措施予以糾正。

綜上所述，高齡、有人工流產(chǎn)史、孕期NK細(xì)胞值高、孕期紅細(xì)胞葉酸水平低、孕期IL-17及Hcy水平高是引起URSA的影響因素，臨床要高度關(guān)注以上影響因素，實(shí)施相應(yīng)的干預(yù)措施，不斷降低URSA發(fā)生率。