申思思 潘 浩 許軼洲 蔡麗麗

射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）作為一種重要的心力衰竭綜合征，其預(yù)后差、猝死風(fēng)險(xiǎn)高[1]。藥物治療是HFpEF 的首選方案，但目前臨床上對(duì)于該病的治療仍無統(tǒng)一方案，就當(dāng)前相關(guān)治療指南而言，改善患者容量負(fù)荷及提高運(yùn)動(dòng)耐量是治療的關(guān)鍵[2]。曲美他嗪是臨床上較為常見的抗心肌缺血類藥物，既往研究已證實(shí)其除抗心肌缺血效果顯著外，還可一定程度改善受損心肌細(xì)胞[3]。比索洛爾是一種高選擇性β受體阻滯劑，該藥可有效改善患者血壓、心率等臨床指征[4]。目前關(guān)于兩藥聯(lián)合治療HFpEF 的臨床研究仍較缺乏，為此本研究旨在探討兩藥聯(lián)合的治療效果，具體內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究選取2018 年3 月至2019 年5 月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科住院確診為HFpEF 患者96 例。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與觀察組，每組48 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并獲得研究許可（IIT-20210923-0038-02）。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合HFpEF 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；（2）紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)Ⅱ級(jí)或Ⅲ級(jí)[6]；（3）資料完整；（4）自愿簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并癥：嚴(yán)重糖尿病、肝腎功能異常、既往支氣管哮喘、急性心力衰竭、阻塞性氣道疾病或需靜注正性肌力藥物治療；（2）藥物禁忌證；（3）精神疾病或認(rèn)知障礙者。

1.3治療方案 常規(guī)治療具體內(nèi)容參照《射血分?jǐn)?shù)正常心力衰竭診治的中國專家共識(shí)》[7]，包括利尿劑、鈣拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等治療。對(duì)照組口服鹽酸曲美他嗪片[施維雅（天津）制藥有限公司，批號(hào)18061501，規(guī)格：20mg]，于三餐后服用，每次20mg。觀察組同時(shí)口服富馬酸比索洛爾片（蘇萊樂，成都苑東生物制藥股份有限公司，批號(hào)180808，規(guī)格：5mg），每次5mg，每天1 次。兩組療程均為30d。

1.4指標(biāo)觀察

1.4.16min 步行距離檢測(cè) 根據(jù)美國胸科協(xié)會(huì)2002 年頒布的標(biāo)準(zhǔn)[8]，對(duì)入選患者進(jìn)行6mim 步行距離檢測(cè)，記錄患者的總步行距離，當(dāng)患者出現(xiàn)心絞痛、心悸、頭暈等不適時(shí)，立刻終止試驗(yàn)。

1.4.2超聲檢測(cè) 應(yīng)用DC-N3S 型彩色多普勒超聲儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測(cè)代謝當(dāng)量（metaolic equivalent，METs）、左心室舒張末徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）、左心室后壁厚度（left ventricular posterior wall thickness，LVPWT）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c舒張晚期二尖瓣血流速度比值（E/A 比值）。

1.4.3NT-proBNP 檢測(cè) 收集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血，通過人N 端前腦鈉素（N terminal pro B type natriuretic pepide，NT-proBNP）ELISA 試劑盒（批號(hào)EH0350，武漢菲恩生物科技有限公司）檢測(cè)NT-proBNP 水平，相關(guān)操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.4心電圖檢測(cè) 應(yīng)用CM1200 十二道心電圖機(jī)（深圳市科曼醫(yī)療設(shè)備有限公司）檢測(cè)ST 段下降總和。

1.4.5藥物不良反應(yīng)及主要終點(diǎn)事件 通過門診復(fù)診或電話溝通對(duì)患者進(jìn)行隨訪，每周1 次，觀察藥物不良反應(yīng)及主要終點(diǎn)事件發(fā)生情況。藥物不良反應(yīng)包括胸悶、心慌、惡心、頭暈、下肢水腫、心動(dòng)過緩等[9]。主要終點(diǎn)事件包括急性心力衰竭、復(fù)發(fā)心絞痛、心源性或全因死亡、惡性心律失常、再發(fā)心肌梗死以及卒中。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)NYHA 分級(jí)改善程度評(píng)估患者療效[10]。顯效：患者心衰基本控制或心功能改善NYHA 2 級(jí)以上；有效：患者心功能改善NYHA 1級(jí)；無效：患者心功能未改善或病情加重，甚至死亡者?？傆行蕿轱@效率和有效率之和。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，分別采用t 檢驗(yàn)及協(xié)方差分析，通過Kaplan-Meier 方法繪制存活曲線并進(jìn)行Log-rank 檢驗(yàn)，以P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組患者基線資料比較 對(duì)照組48 例，其中男17 例，女31 例，年齡（61.22±8.17）歲，病程（3.57±1.49）年，NYHA 分級(jí)Ⅱ級(jí)30 例、Ⅲ級(jí)18 例。觀察組48 例，其中男20 例，女28 例，年齡（59.86±9.55）歲，病程（3.39±1.72）年，NYHA 分級(jí)Ⅱ級(jí)27 例、Ⅲ級(jí)21例。兩組患者性別、年齡、病程、NYHA 分級(jí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2兩組患者治療前后心臟相關(guān)指標(biāo)比較 治療前兩組患者各項(xiàng)心臟相關(guān)指標(biāo)比較未見明顯差異（P＞0.05）。與治療前比較，兩組患者治療后各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)水平均有改善（P＜0.05）。調(diào)整治療前的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)水平后，協(xié)方差分析結(jié)果表明觀察組患者指標(biāo)水平改善比對(duì)照組更為顯著（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組HFpEF 患者治療前后心臟相關(guān)指標(biāo)比較（）

表1 兩組HFpEF 患者治療前后心臟相關(guān)指標(biāo)比較（）

注：對(duì)照組予鹽酸曲美他嗪片治療；觀察組予鹽酸曲美他嗪片聯(lián)合富馬酸比索洛爾片治療；METs 為代謝當(dāng)量；NT-proBNP 為N 末端B 型利鈉肽前體；LVEDD 為左心室舒張末徑；LVPWT 為左心室后壁厚度；LVEF 為左心室射血分?jǐn)?shù)；E/A 比值為舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣扰c舒張晚期二尖瓣血流速度比值；HFpEF 為射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭；與本組治療前比較，aP＜0.05

2.3兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組HFpEF 患者臨床療效比較[例（%）]

2.4兩組患者治療后藥物安全性評(píng)價(jià) 對(duì)照組中出現(xiàn)惡心癥狀1 例（2.08%），觀察組內(nèi)出現(xiàn)下肢水腫及心動(dòng)過緩各1 例（4.17%），兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.557）。

2.5兩組患者生存情況比較 對(duì)兩組患者隨訪1 年發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組與觀察組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生情況分別為52.08%和31.25%，Log-rank 檢驗(yàn)表明兩組主要終點(diǎn)事件發(fā)生情況分布存在顯著差異（P＜0.05）。

圖1 兩組HFpEF 患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生情況分布

3 討論

HFpEF 的發(fā)生與年齡呈一定程度的正相關(guān)性，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，HFpEF 患者中近一半年齡在70 歲以上，尤以女性為主[11]。HFpEF 治療關(guān)鍵在于降低左心室容量和舒張期壓力，其次為提高患者運(yùn)動(dòng)耐量以及改善并發(fā)癥，力爭(zhēng)延長患者生存期。比索洛爾能夠有效降低心肌耗氧量，抑制心室重構(gòu)。曲美他嗪作為一種抗心肌缺血類代謝劑，可改善心肌缺血癥狀，提高患者運(yùn)動(dòng)耐量[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩藥合用可以顯著提高治療有效率，進(jìn)一步改善患者臨床指征。其原因可能為比索洛爾作為對(duì)心臟β1-受體高度親和和選擇性的β1-阻滯劑，能夠引起血管舒張和血壓降低，從而使心收縮力加強(qiáng)、心率加快以及輸出量增加，最終改善患者臨床指征[13]。曲美他嗪能夠保護(hù)細(xì)胞在缺氧或缺血情況下的能量代謝，抑制ATP 水平的降低，從而維持離子泵和透膜鈉－鉀流的正常，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，有助于改善患者臨床指征[14]。

血清NT-proBNP 以及心功能指標(biāo)是評(píng)估心功能和反映血流動(dòng)力學(xué)的有力工具[15]。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合方案治療后患者血清NT-proBNP 下降水平更為顯著，且患者心功能指標(biāo)改善更佳。其原因可能與比索洛爾和曲美他嗪導(dǎo)致的血管舒張、血壓降低和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定有關(guān)。此外，本研究表明兩種藥物治療對(duì)于HFpEF 患者安全有效。生存曲線結(jié)果表明，觀察組較對(duì)照組發(fā)生主要終點(diǎn)事件概率降低，揭示觀察組治療對(duì)預(yù)后的影響要優(yōu)于對(duì)照組，然而具體原因仍未明確，有待于擴(kuò)大樣本數(shù)量進(jìn)一步探究。