曹 杏 沈 雷 陳振輝 李 林 宋紅娜 陳云秋 代衛(wèi)鋒

小兒多發(fā)性抽動(dòng)癥是兒童時(shí)期常見的一種精神行為障礙性疾病，好發(fā)于學(xué)齡期男性兒童，以患兒不自主抽動(dòng)為其主要臨床表現(xiàn)，在情緒緊張時(shí)加重，在精神集中時(shí)減少，在睡眠時(shí)消失，嚴(yán)重者導(dǎo)致患兒焦慮、自卑等心理障礙，進(jìn)而影響其學(xué)習(xí)與生活[1]。目前,臨床上治療兒童抽動(dòng)癥的首選藥物為氟哌啶醇，此藥具有抗興奮躁動(dòng)及抗幻覺妄想等作用，雖然該藥物短期療效確切，但單藥治療總有效率較低，因此尋找更有效的治療方案尤其重要[2]。有研究[3]表明，菖麻熄風(fēng)片對(duì)兒童抽動(dòng)癥的治療有一定效果。但兩種藥物聯(lián)合使用的效果，尚不得知。本研究將氟哌啶醇片與菖麻熄風(fēng)片聯(lián)合用于兒童抽動(dòng)癥的治療，取得了較好的臨床效果，故報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年2月至2021年2月河南省南陽市中心醫(yī)院診治的104例抽動(dòng)癥患兒作為研究對(duì)象，根據(jù)患兒入組順序數(shù)字化隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組(奇數(shù)設(shè)為試驗(yàn)組，偶數(shù)設(shè)為對(duì)照組)，每組52例。對(duì)照組給予氟哌啶醇片及鹽酸苯海索片進(jìn)行治療，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用菖麻熄風(fēng)片聯(lián)合進(jìn)行治療。兩組患兒性別、年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國抽動(dòng)障礙診斷和治療專家共識(shí)解讀》中對(duì)抽動(dòng)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；②患兒年齡4～12歲；③智力測驗(yàn)正常且無其它精神類疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)氟哌啶醇片或菖麻熄風(fēng)片過敏者；②伴癲癇病史或顱內(nèi)占位性病變者；③肝腎功能不全者；④未取得知情同意者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患兒監(jiān)護(hù)人均簽署了知情同意書。

1.3 方法

1.3.1 治療方案 對(duì)照組患兒給予氟哌啶醇片(寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020585)口服治療，1次1 mg，1日2次，同時(shí)給予患兒鹽酸苯海索片(湖南中南制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H43021062)口服治療以減輕錐體外系反應(yīng)，1次1 mg，1日2次。試驗(yàn)組患兒在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上加用菖麻熄風(fēng)片(黑龍江省濟(jì)仁藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20140013)口服治療，4～6歲患兒1次1片，7～11歲患兒1次2片，12～14歲患兒1次3片，均為1日3次。除上述藥物治療外，所有患兒及家長每周參加1次心理支持療法，主要在維護(hù)患兒自尊的同時(shí)給予其鼓勵(lì)、表揚(yáng)的正向心理誘導(dǎo)，同時(shí)督促患兒家長在家中為其營造舒適、溫馨的環(huán)境，督促患兒養(yǎng)成良好的作息習(xí)慣等。兩組患兒均連續(xù)治療8周后對(duì)臨床療效及各項(xiàng)觀察指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.3.2 臨床療效 參照耶魯抽動(dòng)癥整體嚴(yán)重程度量表(Yale global tic severity scale, YGTSS)得分減分率來評(píng)價(jià)患兒治療的臨床療效[5-6]，具體評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：①臨床控制：患兒治療后YGTSS量表得分減分率≥90%；②顯效：患兒治療后YGTSS量表得分減分率60%～90%之間；③有效：患兒治療后YGTSS量表得分減分率30%～60%之間；④無效：患兒治療后YGTSS量表得分減分率<30%。

得分減少率=(治療前YGTSS量表得分-治療后YGTSS量表得分)/治療前YGTSS量表得分×100%。總有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總患兒例數(shù)×100%。

1.3.3 觀察指標(biāo) ①分別于治療前和治療8周后采用YGTSS評(píng)分對(duì)患兒臨床癥狀進(jìn)行評(píng)價(jià)，量表總分在0～50分之間，分?jǐn)?shù)越高表明患兒臨床癥狀越嚴(yán)重[6]。②分別于治療前和治療8周后采用Achenbach 兒童行為量表(Achenbach’s child behavior check1ist, CBCL)對(duì)患兒行為問題進(jìn)行評(píng)價(jià)，量表總分在0～226分之間，分?jǐn)?shù)越高表明患兒行為問題越嚴(yán)重[7]。③分別于治療前和治療8周后采集患兒晨起靜脈血，采用ELISA 法使用相應(yīng)檢測試劑盒對(duì)患兒血清5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、多巴胺(dopamine, DA)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)水平進(jìn)行檢測。④分別于治療前和治療8周后采集患兒晨起靜脈血，采用流式細(xì)胞儀技術(shù)檢測患兒CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。⑤對(duì)兩組患兒藥物相關(guān)的口干、靜坐不能、吞咽困難、皮疹等不良反應(yīng)進(jìn)行記錄分析。⑥治療后進(jìn)行為期3個(gè)月的隨訪，記錄抽動(dòng)癥復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評(píng)價(jià) 經(jīng)治療，對(duì)照組和試驗(yàn)組有效率分別為82.69%、96.15%，組間比較具有顯著性差異(χ2= 4.981,P=0.026)。見表2。

表2 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組YGTSS、CBCL評(píng)分比較 兩組治療前YGTSS、CBCL評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組YGTSS、CBCL評(píng)分治療前后差值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組YGTSS、CBCL評(píng)分比較 分)

2.3 兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平對(duì)比 兩組治療前5-HT、DA、GABA水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組5-HT、DA、GABA水平治療前后差值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患兒神經(jīng)遞質(zhì)水平對(duì)比

2.4 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平治療前后差值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)比較 兩組患兒治療期間均未發(fā)生與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。

2.6 兩組患兒復(fù)發(fā)情況比較 治療后隨訪3個(gè)月，試驗(yàn)組失訪4例(7.69%)，對(duì)照組失訪5例(9.62%)，試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率為2.08%(1/48)，對(duì)照組復(fù)發(fā)率為17.50%(7/47)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.926,P<0.05)。

3 討論

兒童抽動(dòng)癥，又稱為抽動(dòng)-穢語綜合征，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但大量研究[8]表明，遺傳因素、家庭環(huán)境因素、心理因素、圍產(chǎn)期腦部損傷、神經(jīng)遞質(zhì)失衡均是導(dǎo)致兒童抽動(dòng)癥的重要因素。近年來，隨著醫(yī)療水平和家長意識(shí)的逐漸增強(qiáng)，兒童抽動(dòng)癥的發(fā)病率有逐年上升的趨勢，該病不但嚴(yán)重影響著患兒身心健康和生活質(zhì)量，而且還可能誘發(fā)患兒自殺、自殘等行為，為患兒家庭及社會(huì)均帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[9]。兒童在發(fā)育過程中，大腦皮層運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的興奮性很高，極易引發(fā)抽動(dòng)性反應(yīng)，尤其是特殊體質(zhì)的兒童，在精神因素或?qū)λ藙?dòng)作進(jìn)行模仿時(shí)，都會(huì)形成這類運(yùn)動(dòng)性條件反射，成為病理惰性反應(yīng)，初始可能為對(duì)某些刺激的反應(yīng)，日久則成為習(xí)慣性抽動(dòng)。目前臨床上治療兒童抽動(dòng)癥多采用藥物治療進(jìn)行，輔助以心理干預(yù)，但療效不甚顯著[10]，因此尋找更高效的治療方案顯得尤為重要。

氟哌啶醇片為丁酰苯類抗精神病藥，對(duì)顱腦內(nèi)DA受體有著阻斷功效，進(jìn)而促進(jìn)DA轉(zhuǎn)化，發(fā)揮抗幻覺妄想、抗興奮躁動(dòng)的作用；同時(shí)其還具有鎮(zhèn)吐、鎮(zhèn)靜等功效。因此，抽動(dòng)癥患兒給予氟哌啶醇片治療的同時(shí)給予口服菖麻熄風(fēng)片治療，采用不同作用機(jī)制藥物進(jìn)行協(xié)同治療，可取得更佳的臨床治療效果。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)規(guī)律治療后對(duì)照組和試驗(yàn)組有效率分別為82.69%、96.15%，組間比較差異顯著，且兩組之間均未出現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)，說明菖麻熄風(fēng)片可在氟哌啶醇片治療兒童抽動(dòng)癥的基礎(chǔ)上提升臨床治療效率，且無明顯藥物不良反應(yīng)，安全有效。另外本次研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的YGTSS、CBCL評(píng)分改善情況以及3個(gè)月內(nèi)隨訪期間的復(fù)發(fā)率均優(yōu)于對(duì)照組，說明氟哌啶醇聯(lián)合菖麻熄風(fēng)片治療兒童抽動(dòng)癥不但可以改善患兒抽動(dòng)等臨床癥狀，對(duì)其行為問題的改善也起到了積極作用，同時(shí)還可以顯著降低疾病復(fù)發(fā)率。武婷婷等[11]研究認(rèn)為，氟哌啶醇長期大量使用可能會(huì)造成患兒大腦不可逆的損害，在停藥后極易造成抑制作用消失而復(fù)發(fā)，這與本次研究結(jié)果相似。

抽動(dòng)癥的發(fā)生同機(jī)體腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂有著密切關(guān)系。有研究[12]認(rèn)為，抽動(dòng)癥發(fā)病的主要因素和大腦基底節(jié)的病變及DA功能失調(diào)有關(guān)，而DA、5-HT又與情緒、沖動(dòng)有著密切關(guān)聯(lián)。5-HT功能失調(diào)在抽動(dòng)癥患兒中表現(xiàn)為神經(jīng)原的缺陷或者受體的高敏感性[13]。GABA是一種氨基酸，對(duì)中樞神經(jīng)過度興奮有著抑制作用，其水平的降低可導(dǎo)致抽動(dòng)癥發(fā)作[14]。本次研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血清5-HT、DA、GABA水平較治療前改善情況均要優(yōu)于對(duì)照組，說明氟哌啶醇聯(lián)合菖麻熄風(fēng)片治療兒童抽動(dòng)癥可促進(jìn)患兒機(jī)體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改善，進(jìn)而改善疾病狀態(tài)。相關(guān)研究[15]顯示，抽動(dòng)癥的發(fā)生同機(jī)體免疫因素有著密切關(guān)聯(lián)，特別是在A族溶血性鏈球菌感染后更易導(dǎo)致本病發(fā)作。人體主要的免疫細(xì)胞為T淋巴細(xì)胞，CD3+是成熟的T淋巴細(xì)胞表面所特有的，提示細(xì)胞總體的免疫水平，其表達(dá)水平的下降提示機(jī)體免疫能力降低。CD4+、CD8+是兩個(gè)T細(xì)胞亞群，對(duì)維持免疫平衡有著重要作用，CD4+/CD8+是衡量機(jī)體免疫抑制程度的關(guān)鍵指標(biāo)，其比值降低，說明機(jī)體免疫功能下降[16]。本次研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組血清CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平較治療前改善情況均要優(yōu)于對(duì)照組，說明氟哌啶醇聯(lián)合菖麻熄風(fēng)片治療兒童抽動(dòng)癥可促進(jìn)患兒自身免疫功能的提升，從分子水平為疾病的治愈提供了基礎(chǔ)。

綜上所述，抽動(dòng)癥患兒在給予氟哌啶醇片醫(yī)治的同時(shí)在給予口服菖麻熄風(fēng)片療效尚可，不僅可以改善臨床癥狀，還有利于血清神經(jīng)遞質(zhì)和免疫能力的改善，降低復(fù)發(fā)率，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。