蔡先菊 李傳清

【摘要】硬膠囊劑在臨床中具有不可或缺性，其藥物種類繁多，可支持患者多方面治療工作的開展，有利于提升患者服藥便利性，患者接受程度較高。因此，要求行業(yè)應(yīng)切實(shí)提高對(duì)硬膠囊劑的關(guān)注度，并結(jié)合行業(yè)對(duì)藥物使用安全性的管理要求，切實(shí)加強(qiáng)生產(chǎn)管理工作，有效保證硬膠囊劑藥效。

【關(guān)鍵詞】硬膠囊劑;生產(chǎn)管理;質(zhì)量管理

引言：

受到經(jīng)濟(jì)水平以及生活質(zhì)量的提升影響，人們更加關(guān)注自身生命安全，因此，藥品生產(chǎn)質(zhì)量就成為行業(yè)的關(guān)注重點(diǎn)。作為臨床常見藥品，硬膠囊劑生產(chǎn)質(zhì)量與患者身體健康密切相關(guān)，要求行業(yè)應(yīng)高度重視硬膠囊劑生產(chǎn)工作，以國(guó)家、行業(yè)規(guī)定出發(fā)，并切實(shí)加強(qiáng)質(zhì)量管理，有效保證硬膠囊劑使用有效性。

1.硬膠囊劑概述

硬膠囊劑主要指選擇固定劑量藥物，通過合理添加輔料，將其研制成質(zhì)地均勻的粉末、顆粒，并將其統(tǒng)一在空心膠囊中填充的藥品。在臨床中較為常見，還可以在空心膠囊中直接分裝相關(guān)藥品，該藥物多為口服使用，患者認(rèn)可度較高[1]。

2.硬膠囊劑生產(chǎn)質(zhì)量管理

2.1空心膠囊的選擇

空心膠囊作為膠囊劑的重要輔料及盛裝的容器，承擔(dān)著重要的作用，空心膠囊的品種、成分、規(guī)格、遮光性等性質(zhì)直接影響到膠囊劑的質(zhì)量。因此，必須根據(jù)藥品的特性，選擇合適的空心膠囊。透明膠囊沒有色素、沒有二氧化鈦，是最安全環(huán)保的膠囊，建議制劑企業(yè)優(yōu)先選用;對(duì)光敏感的藥物，可選擇不透明的有色的，并盡量選用顏色淺的膠囊。一般常規(guī)的性質(zhì)穩(wěn)定的普藥，可以選傳統(tǒng)的明膠空心膠囊;原料或輔料中含有醛基的藥物、藥粉水分控制較低、藥粉引濕性較高的藥物，適合選擇植物膠囊。

2.2生產(chǎn)前管理

硬膠囊劑主要為口服制劑，生產(chǎn)主要步驟均在D級(jí)清潔區(qū)內(nèi)進(jìn)行，在生產(chǎn)前，工作人員應(yīng)切實(shí)加強(qiáng)硬膠囊劑各項(xiàng)檢查工作，對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所進(jìn)行全面檢查，禁止任何與硬膠囊劑生產(chǎn)無關(guān)的物品進(jìn)入到生產(chǎn)場(chǎng)地中;加強(qiáng)對(duì)生產(chǎn)場(chǎng)所的消毒工作，并確保生產(chǎn)環(huán)境、器具、設(shè)備均無微生物污染，避免出現(xiàn)交叉感染的情況，有效保障各項(xiàng)生產(chǎn)工作順利開展，確保硬膠囊劑生產(chǎn)質(zhì)量。

生產(chǎn)前，認(rèn)真核對(duì)工藝條件及工藝參數(shù)要求，根據(jù)工藝要求，控制好車間的溫濕度，老版GMP要求潔凈區(qū)溫度控制在18∽26℃，濕度45∽65%，但新版GMP沒有再規(guī)定具體的范圍。企業(yè)可以根據(jù)藥物的特性進(jìn)行合理控制，對(duì)于藥粉吸濕性較強(qiáng)且容易發(fā)粘的品種生產(chǎn)前，濕度可能需要控制在35%以下;準(zhǔn)備生產(chǎn)時(shí)，嚴(yán)格核對(duì)各物料的名稱、規(guī)格、數(shù)量等相關(guān)信息，確保與生產(chǎn)指令一致;檢查各設(shè)備、儀器、儀表檢均能正常工作、均得到有效校準(zhǔn)，確保其均處于驗(yàn)證或校準(zhǔn)有效期內(nèi)。

2.3生產(chǎn)中管理

2.3.1膠囊填充管理

在現(xiàn)代環(huán)境下，填充機(jī)更新?lián)Q代較快，填充速度越來越快，對(duì)藥粉及空心膠囊質(zhì)量要求也越來越高。填充的速度、計(jì)量組件的控制，直接影響膠囊的裝量與崩解，合理調(diào)整計(jì)量盤厚度，減少誤差的出現(xiàn)，建立在有效壓入深度控制基礎(chǔ)上，確保粉柱能夠得到有效壓實(shí)，進(jìn)一步優(yōu)化膠囊裝量，應(yīng)定期抽樣檢查，確保膠囊平均裝量、裝量差異及崩解時(shí)限必須在標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。同時(shí)，工作人員應(yīng)調(diào)整好機(jī)器，避免出現(xiàn)飛帽、缺粒情況，影響產(chǎn)品質(zhì)量。充填過程，房間的溫濕度對(duì)膠囊質(zhì)量影響較大，溫度高會(huì)引起膠囊變形、縮小，導(dǎo)致上機(jī)差;濕度高，藥粉會(huì)發(fā)粘，特別是吸濕性較強(qiáng)的藥粉會(huì)吸附在膠囊外壁上，導(dǎo)致拋光不凈，而且充填過程中藥物水分會(huì)上升;濕度特別低時(shí)，空心膠囊容易失水、發(fā)脆，需要縮短空心膠囊在低濕環(huán)境下的滯留時(shí)間。

2.3.2鋁塑管理

正式生產(chǎn)前應(yīng)安裝好模具、鋁箔、PVC等，空機(jī)運(yùn)行，通過對(duì)各個(gè)部位的調(diào)整直至板塊泡罩成型完好、板塊紋路清晰、鋁箔不易剝離，產(chǎn)品批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期正確、端正、清晰后再正式生產(chǎn)。每班在生產(chǎn)前需檢查板塊的氣密性（真空0.06MPa，1分鐘，板塊沖洗干凈后，剝開鋁箔，觀察泡罩中是否有藍(lán)色液體），并且要求。操作人員應(yīng)高度負(fù)責(zé)，如發(fā)現(xiàn)缺粒應(yīng)及時(shí)填補(bǔ)，發(fā)現(xiàn)不合格膠囊應(yīng)及時(shí)挑出，發(fā)現(xiàn)有漏粉現(xiàn)象應(yīng)及時(shí)停機(jī)處理。生產(chǎn)前和生產(chǎn)過程中以及設(shè)備重新調(diào)試后，需檢查鋁塑板塊應(yīng)熱封紋路清晰、封合嚴(yán)密，無破損，批號(hào)和有效期至應(yīng)清楚正確，無空泡，無粉板，文字圖案清晰不變色;如發(fā)現(xiàn)不符合要求應(yīng)立即停止生產(chǎn)，重新調(diào)試設(shè)備。為保證鋁塑板塊質(zhì)量，正式每天生產(chǎn)前、設(shè)備出現(xiàn)故障后，至少做一次剔廢測(cè)試，確保機(jī)器可以自動(dòng)剔除全部次品。

2.3.3瓶裝管理

瓶裝膠囊，由于瓶?jī)?nèi)活動(dòng)空間大，在搬運(yùn)過程中，膠囊振動(dòng)翻轉(zhuǎn)較大，在高原低壓地區(qū)，容易出現(xiàn)個(gè)別膠囊因囊內(nèi)氣壓大，膠囊套合部位松脫，藥粉外撒的情況。因此，選用的空心膠囊必須排氣孔要大，藥粉的粒度要合適，生產(chǎn)過程中的溫度要嚴(yán)格控制。正式生產(chǎn)中應(yīng)根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果，調(diào)整合適的理蓋速度、沖塞速度等運(yùn)行參數(shù);封口的加熱系數(shù)應(yīng)根據(jù)瓶口的大小，鋁箔的材料和輸送的速度來進(jìn)行調(diào)節(jié);封口貼標(biāo)機(jī)打印的生產(chǎn)批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期至要準(zhǔn)確無誤，標(biāo)簽要貼得平整，不起皺。在機(jī)器運(yùn)行時(shí)，要經(jīng)常檢查數(shù)粒機(jī)上是否有異常的膠囊，若有要及時(shí)取出。察看走瓶瓶身有沒有傾斜，瓶蓋有沒有傾斜，旋蓋是否太緊或太松，是否有缺蓋的現(xiàn)象。理瓶機(jī)有倒瓶，旋蓋機(jī)邊出現(xiàn)瓶倒和旋蓋不好，要及時(shí)放好。生產(chǎn)的開始階段、生產(chǎn)中及瓶裝即將結(jié)束時(shí)，用數(shù)粒與稱量結(jié)合的方法，抽查瓶裝數(shù)量的準(zhǔn)確性，確認(rèn)重量是否在規(guī)定范圍內(nèi)。

2.2.4包裝管理

硬膠囊劑包裝檢查主要圍繞包材領(lǐng)用、退回、處理展開。包裝前，工作人員應(yīng)根據(jù)包裝指令要求領(lǐng)用相關(guān)包材，并嚴(yán)格核對(duì)包材詳細(xì)信息。在領(lǐng)用完成后，應(yīng)做好記錄，并認(rèn)真核對(duì)各項(xiàng)標(biāo)簽。裝小盒、紙箱前要在規(guī)定位置上印好批號(hào)、生產(chǎn)日期、有效期至。并核對(duì)品名、批準(zhǔn)文號(hào)、規(guī)格、批號(hào)等信息是否正確，且字跡要清楚、端正。包裝前和生產(chǎn)過程中需檢查鋁塑板塊中的批號(hào)與有效期至的打印是否清晰，并從各個(gè)角度檢查鋁塑板塊上有無缺粒、粉板、異物，如果發(fā)現(xiàn)次品必須挑出;一批生產(chǎn)結(jié)束，將多余的無批號(hào)信息的包材清點(diǎn)數(shù)量后交給管理員進(jìn)行退庫;將破損的紙盒、說明書或已打批號(hào)的包材退回給管理員，由管理員、QA人員監(jiān)督下計(jì)數(shù)撕毀，并做好銷毀記錄，同時(shí)要做好包材的物料平衡計(jì)算。

在硬膠囊劑生產(chǎn)完成后，工作人員還要進(jìn)一步把控產(chǎn)品品質(zhì)，并對(duì)硬膠囊劑水分、含量、溶出度或含量均勻度等進(jìn)行檢測(cè)，強(qiáng)化雜質(zhì)檢測(cè)，優(yōu)化硬膠囊劑藥效。

結(jié)論：總體而言，行業(yè)應(yīng)高度重視硬膠囊劑生產(chǎn)工作，并切實(shí)強(qiáng)化各環(huán)節(jié)管控，通過以規(guī)定程序著手，完善各項(xiàng)細(xì)節(jié)化操作，能夠確保各項(xiàng)施工生產(chǎn)工序的完整性以及規(guī)范性，進(jìn)一步提升硬膠囊劑安全性。同時(shí)，行業(yè)應(yīng)加大管理力度，健全相關(guān)檢查制度，加強(qiáng)對(duì)各個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的檢查工作，有效保證硬膠囊劑質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]楊曉玲.中藥硬膠囊劑中存在的問題及其應(yīng)對(duì)措施[J].化工設(shè)計(jì)通訊，2021，44（10）：198.

[2]張?jiān)骑w.現(xiàn)代環(huán)境下硬膠囊劑的生產(chǎn)質(zhì)量管理研究[J].科技風(fēng)，2020（12）：180.

作者簡(jiǎn)介：

蔡先菊，女，漢，籍貫：安徽金寨，職稱：工程師，學(xué)歷：本科，研究方向：質(zhì)量管理。

李傳清，女，漢，籍貫：湖北隨州，職稱：工程師，學(xué)歷：本科，研究方向：質(zhì)量管理。

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