王 芹，武 雪，周 強，黃曉暉，魏 萌**

1 中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 臨床藥學科，南京 210002；2 中國人民解放軍96604 部隊醫(yī)院 藥劑科，蘭州 730030；3 南京醫(yī)科大學 藥學院，南京 210029

老年人群由于機體的變化常處于高凝狀態(tài)，易罹患血栓相關性疾病，需使用抗凝藥物。但多病共存、多重用藥又會導致藥物的體內(nèi)代謝發(fā)生顯著改變，因此他們也是抗凝出血的高危人群，故制定老年患者的抗凝方案需十分謹慎[1]。直接口服抗凝藥（DOACs）因固定劑量服藥、無需常規(guī)監(jiān)測，已成為老年患者抗凝治療的優(yōu)選，但其合理性仍需甄別[2]。

臨床常用潛在不適當用藥（PIM）評估老年人用藥情況，以減少藥物不良事件，其中Beers 標準開發(fā)最早、應用最廣泛，旨在改善老年人用藥選擇，減少PIM 發(fā)生[3]。本研究結(jié)合最新的Beers 標準及抗栓指南對住院老年患者使用DOACs 的PIM 情況進行分析，為指導其合理使用抗凝藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

采用系統(tǒng)隨機抽樣法，回顧性地調(diào)研華東地區(qū)某三級甲等醫(yī)院2019 年1 月1 日～2020 年12 月31 日、年齡≥65 周歲、同時服用DOACs 的住院患者共2421 例，包含3 種臨床常用口服抗凝藥（達比加群酯膠囊、利伐沙班片、阿哌沙班片）。排除標準：住院時間≤3 d 或≥30 d；死亡病例。因同種疾病入院次數(shù)≥2 次的患者僅選用首次住院者。

通過調(diào)閱電子病歷，詳細記錄每位患者的姓名、性別、年齡、身高、體重、臨床診斷、肝腎功能、抗凝指征、抗凝藥物使用情況（用法用量及抗凝療程）、聯(lián)合用藥等信息。體重指數(shù)（BMI）由以下公式計算：BMI=體重（kg）/身高（m）2；采用Cockcroft-Grault 公式計算患者的內(nèi)生肌酐清除率（CrCl）：

CrCl（mL·min-1）=[（140-年齡）×體重]/[72×血肌酐（mg·dL-1）]×（0.85 女性）

1.2 評價方法及標準

以Beers 標準（2019 版）為基礎評價依據(jù)，結(jié)合藥品說明書及血栓相關性疾病治療和預防指南[3-17]，整理出適合住院老年患者抗凝治療/預防的PIM 評價標準，并對所涉及病歷逐一點評。見表1。

表1 住院老年患者服用DOACs 抗凝的PIM 評價標準

1.3 統(tǒng)計學方法

使用Excel 軟件對患者基本信息及點評結(jié)果進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，計數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

共收集2421 例患者，男性1269 例（占52.4%），女性1152 例（占47.5%）：年齡范圍65～105 歲，平均（72.9±6.4）歲，平均肌酐清除率（66.9±30.4）mL·min-1，平均聯(lián)合用藥（5.98±1.96）種。其中，178 例服用阿哌沙班片，占7.4%；517 例服用達比加群酯膠囊，占21.4%；1726 例服用利伐沙班片，占71.3%。見表2。

表2 DOACs 抗凝的住院老年患者基線資料

2.2 PIM 發(fā)生情況

共1346 例患者發(fā)生DOACs 抗凝相關PIM，發(fā)生率為55.6%。其中，涉及利伐沙班片的PIM 最多，共計1126 例次（占65.2%）；涉及阿哌沙班片的PIM發(fā)生率最高，共計162 例次（占91.0%）；涉及達比加群酯膠囊的PIM 共計426 例次（占比82.4%）。

2.2.1 抗凝指征相關PIM 發(fā)生情況在2421 例服用DOACs 中，合并12 種抗凝適應癥，應用最多的為利伐沙班片，達比加群酯膠囊次之，阿派沙班片僅用于骨科術(shù)后靜脈血栓形成（VTE）的預防。見圖1。

圖1 DOACs 在住院老年患者不同抗凝指征分布情況

有259 例（占10.7%）患者存在適應癥超說明書用藥，但尚無充足的證據(jù)支持此類用法的安全性和有效性，屬于抗凝指征相關PIM；其中，涉及利伐沙班片的超適應用藥246 例（占10.2%），涉及達比加群酯膠囊的超適應癥用藥13 例（占0.5%）；阿哌沙班片的使用均在說明書推薦范圍之內(nèi)。

2.2.2 抗凝劑量相關PIM 發(fā)生情況對適應癥符合說明書的2162 例患者的抗凝劑量進行分析，共有698 例（占28.8%）發(fā)生了DOACs 劑量相關PIM，主要表現(xiàn)為劑量不足（667 例，占27.6%）及未按腎功能指標調(diào)整劑量（29 例，占1.2%）。其中與房顫抗凝劑量相關的PIM 有457 例（占18.9%），與VTE 抗凝劑量相關的PIM 有241 例（占9.7%）；有226 例（占9.3%）在日劑量相同下擅自更改了給藥頻次。見表3。

表3 DOACs 在住院老年患者抗凝劑量相關PIM 情況

2.2.3 藥物相互作用相關PIM 發(fā)生情況共發(fā)生1315 例次（占54.3%）藥物相互作用相關PIM，其中禁忌PIM 有25 例次（占1.0%），嚴重PIM 有1283例次（占53.0%），中度PIM 有178 例次（占7.4%），輕度PIM 有288 例次（占11.9%）。藥物相互作用相關PIM 利伐沙班片最常見，有906 例次（占52.5%）；其次為達比加群酯膠囊，有412 例次（占79.7%）；阿哌沙班片藥物相互作用相關PIM 發(fā)生率最高，有162 例次（占91.0%），均與骨科術(shù)后聯(lián)用非甾體抗炎藥相關。見表4。

表4 與DOACs 存在相互作用的潛在不適當藥物[5]

3 討論

直接口服抗凝劑因無需常規(guī)監(jiān)測而備受老年患者青睞，但隨著真實世界數(shù)據(jù)的積累發(fā)現(xiàn)，DOACs 可增加長期抗凝老年患者消化道大出血的風險，且隨年齡增長和腎功能惡化呈明顯上升趨勢。因此，2019 版Beers 標準建議：給予老年患者處方DOACs 時應嚴格適應癥，并以腎功能及藥物相互作用情況調(diào)整DOACs 劑量[3]。

3.1 抗凝指征相關PIM

本調(diào)研顯示，抗凝指征相關PIM 均表現(xiàn)為DOACs 的超適應癥用藥，包括用于腎病綜合征VTE預防、多發(fā)性骨髓瘤VTE 預防，以及房顫合并心臟瓣膜置換者血栓預防。

3.1.1 DOACs 與老年腎病綜合征抗凝合并低蛋白的老年腎病綜合征患者，是罹患VTE 的高危人群，雖已有小樣本研究表明，DOACs 用于腎病綜合征患者VTE 預防的安全性和有效性不遜于傳統(tǒng)抗凝方案[18]。但由于DOACs 多為高蛋白結(jié)合率藥物，體內(nèi)代謝需CYP3A4 和P-gp 介導并經(jīng)腎臟排泄，而低蛋白血癥、腎功能不全及聯(lián)用免疫抑制劑（多為CYP3A4 和P-gp 抑制劑）又恰是腎病綜合征患者的病理生理特點。因此《KDIGO 指南》不推薦DOACs 普遍用于腎病綜合征的VTE 預防，也無用法用量的推薦[17]，對于多病共存、多重用藥的老年患者更應避免。

3.1.2 DOACs 與老年多發(fā)性骨髓瘤抗凝多發(fā)性骨髓瘤在老年人群中高發(fā)，疾病自身特點及后續(xù)治療都會增加患者VTE 風險，指南推薦的抗栓藥物僅有低分子肝素和阿司匹林[10]。但近期的研究結(jié)果為DOACs 用于該病的血栓預防提供了信心，針對接受免疫調(diào)節(jié)治療的老年多發(fā)性骨髓瘤患者，2 期臨床表明，低劑量阿哌沙班（2.5 mg bid）安全有效，且被后續(xù)醫(yī)案所證實[19]。本研究納入的老年多發(fā)性骨髓瘤患者多采用利伐沙班抗凝，而現(xiàn)有的證據(jù)尚不支持此藥對于該類患者安全有效，同時在增加老年患者嚴重出血方面利伐沙班顯著高于阿哌沙班[3]，因此可以嘗試將低劑量阿哌沙班用于老年多發(fā)性骨髓瘤患者的VTE 預防，而非利伐沙班。

3.1.3 DOACs 與老年換瓣合并房顫抗凝目前DOACs 已成為老年非瓣膜房顫患者抗凝的首選，但對于合并心臟瓣膜置換的房顫患者仍存爭議[5]。雖然小樣本研究表明，利伐沙班（15 mg bid）治療劑量對于合并機械瓣膜的房顫患者其安全、有效性可與華法林媲美；但由于證據(jù)尚不充分，因此DOACs 對于該類患者仍是禁忌[5]。另外，對于合并生物瓣膜的房顫患者，已有多項研究證實，術(shù)后＞3 月啟動DOACs 治療可成為他們抗凝的有效選擇[5]。本研究納入的老年房顫患者，均在生物瓣膜置換術(shù)后就立即啟動了DOACs 抗凝，而針對這一時期的循證證據(jù)尚不充分，因此華法林目前仍是合并機械瓣膜及生物瓣置換術(shù)后＜3 月老年房顫患者抗凝的唯一選擇。

3.2 抗凝劑量相關PIM

本調(diào)研顯示DOACs 劑量相關的PIM，以給藥劑量不足為主要表現(xiàn)（占27.6%），發(fā)生率高于全球平均水平（占20%），但與亞洲地區(qū)相似（占32%）。這可能是由于調(diào)研對象均為≥65 歲老年患者，醫(yī)生因過度擔心出血風險、開具處方常以低劑量DOACs[20]為多?，F(xiàn)有證據(jù)表明，降低劑量并未減少大出血事件的發(fā)生，反而增加了患者因血栓栓塞再入院和全因死亡的發(fā)生率；即便在出血風險較高的亞洲老年患者中也觀察到了同樣的現(xiàn)象[21]。另外，也正因為醫(yī)生普遍存在對出血風險的擔憂，所以本研究中很少發(fā)生用藥劑量過大的情況，且大部分腎功能不全患者進行了DOACs減量。

本調(diào)研中有部分患者（占9.3%）將說明書推薦每日單次（qd）給藥總劑量分成一日2 次（bid）服用，這可能是出于對單次劑量過大、導致藥物峰濃度陡升會增加出血風險的擔憂，并且認為一日多次的給藥方式能更好地維持血藥濃度平穩(wěn)。這雖然未被推薦，但證實同樣能為服用DOACs 的患者提供安全、有效的抗凝[22]治療。已有研究表明，對于半衰期在4～11 h 的藥物（如DOACs），qd 方式漏服1 次對血藥濃度造成的影響約等于bid 方式連續(xù)漏服2～3 次，但后者發(fā)生概率顯然較前者低得多[23]。因此，對于聯(lián)合用藥多、容易漏服的老年患者，在不影響療效和安全性的前提下，將一日總劑量分多次服用不失為保持藥物濃度相對穩(wěn)定、減少不良反應發(fā)生的權(quán)宜之策。

3.3 藥物相互作用相關PIM

首先，DOACs 均為P-糖蛋白的底物，Xa 因子抑制劑還不同程度經(jīng)CYP3A4 酶代謝，因此聯(lián)用藥物中CYP3A4 酶及P-gp 抑制/誘導劑可從藥動學的角度對DOACs 產(chǎn)生影響[24]。其中，三唑類抗真菌藥和免疫抑制劑是中、強效CYP3A4/P-gp 抑制劑，可顯著增加DOACs 的體內(nèi)暴露，聯(lián)用是禁忌[5]。本研究中共發(fā)生禁忌聯(lián)用25 例次（占1.0%），顯著增加了老年患者抗凝中的出血發(fā)生率。而老年房顫患者在服用DOACs 預防血栓的同時，還常需進行抗心律失常治療，胺碘酮、維拉帕米及地爾硫艸卓等抗心律失常藥會一定程度的升高DOACs 的血藥濃度，增加抗凝出血風險，聯(lián)用時應密切監(jiān)護[5，24]。另外，老年患者常用的質(zhì)子泵抑制劑也可降低達比加群的血藥濃度，進而增加血栓發(fā)生的風險，聯(lián)用時需權(quán)衡利弊[25]。

其次，本調(diào)研對象為≥65 歲老年人，易罹患冠心病、腦卒中、惡性腫瘤及骨折等疾病，常聯(lián)用抗血小板藥及非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛，此種聯(lián)用會從藥效學角度對DOACs 產(chǎn)生影響[24]。有研究表明，抗血小板藥/非甾體抗炎藥與達比加群酯或利伐沙班聯(lián)用，可顯著增加消化道大出血的風險[26]；而與阿哌沙班聯(lián)用僅觀察到凝血檢驗指標的改變，未見臨床大出血事件的增加[27]。因此，在臨床實際工作中，如確需聯(lián)用上述藥物可選擇相對安全的阿哌沙班，但仍需謹慎。另外，腸外抗凝劑（如低分子肝素、阿加曲班）與DOACs橋接聯(lián)用，也會顯著增加抗凝出血的風險。

綜上所述，本研究以住院老年患者為研究對象，首次使用Beers 評價標準、結(jié)合藥品說明書及相關指南對DOACs 抗凝的合理性進行評價，發(fā)現(xiàn)半數(shù)患者發(fā)生了DOACs 相關PIM，涉及用藥指征、藥物劑量、聯(lián)合用藥等，態(tài)勢不容樂觀。本研究提示，老年患者特殊的病理生理特點改變了DOACs 體內(nèi)的藥動學和藥效學過程，使得抗凝PIM 風險明顯增加，應制定個體化抗凝方案，減少其不良反應的發(fā)生。