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        膠質(zhì)瘤分子靶向治療進展

        2022-03-04 09:35:07程立冬劉京典舒凱
        臨床外科雜志 2022年10期
        關鍵詞:膠質(zhì)瘤甲基化靶點

        程立冬 劉京典 舒凱

        腦膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤,我國腦膠質(zhì)瘤的年發(fā)病率為5/10萬~8/10萬。根據(jù)2021WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標準,其中約50%的膠質(zhì)瘤為4級的膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma,GBM)[1-2]。膠質(zhì)瘤的標準治療方法主要包括手術切除、聯(lián)合術后放療和以替莫唑胺為主的化療,目前治療效果仍不理想,尤其是GBM病人的中位生存時間僅15個月,5年生存率不足5%[3]。膠質(zhì)瘤發(fā)病機制尚不清楚。最新研究顯示,基因改變是膠質(zhì)瘤形成的驅(qū)動因素。隨著腫瘤基因組學的發(fā)展及膠質(zhì)瘤分子病理診斷的引入,腦膠質(zhì)瘤的治療也進入了分子靶向治療時代。分子靶向治療在血液系統(tǒng)腫瘤及部分實體腫瘤中都取得了好的臨床治療效果,但目前在腦膠質(zhì)瘤中的治療效果仍欠佳[4]。我們對腦膠質(zhì)瘤分子研究及靶向治療的最新進展進行綜述。

        一、膠質(zhì)瘤分子研究

        腦膠質(zhì)瘤的傳統(tǒng)診斷主要靠組織病理學方法,但組織病理學有一定的局限性。分子標志物不僅有利于膠質(zhì)瘤的明確診斷,同時可在一定程度上提供病人的預后信息。目前分子診斷已成為區(qū)分腦腫瘤的標準,分子研究同時也促進了膠質(zhì)瘤靶向藥物的發(fā)展。測序技術的進步使人們對膠質(zhì)瘤的基因組學有了更深入的了解,對膠質(zhì)瘤的形成、診斷、治療和預后判斷也有了全新的認識。目前,膠質(zhì)瘤中代表性的基因改變?nèi)缦拢?/p>

        1.O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase,MGMT):MGMT啟動子甲基化一直是膠質(zhì)瘤表觀遺傳研究的熱點。MGMT啟動子甲基化在膠質(zhì)瘤病人中的發(fā)生率為25%~68%,平均約40%[5]。MGMT可阻斷堿基錯配引起的細胞死亡,而MGMT啟動子甲基化可降低MGMT表達活性,減少腫瘤細胞DNA修復,進而提高替莫唑胺抗腫瘤作用,延長病人生存期。目前MGMT甲基化已經(jīng)被證實是GBM病人預后的一個強相關的有利因素,同時也是能夠預測替莫唑胺等烷化劑治療獲益的標志分子[6]。但臨床研究發(fā)現(xiàn),不是所有伴有MGMT啟動子甲基化的病人均有良好的治療反應,也有一定數(shù)量不伴有MGMT啟動子甲基化的病人取得了令人滿意的治療效果,提示MGMT啟動子甲基化并不是唯一影響膠質(zhì)瘤病人預后的分子改變[7]。

        2.異檸檬酸脫氫酶(IDH1和IDH2)和1p/19q:IDH基因突變是GBM的另一個重要分子改變,IDH1/2突變與DNA高甲基化密切相關。與野生型的相比,伴有IDH1和IDH2突變的膠質(zhì)瘤病人預后較好。IDH突變是最早被發(fā)現(xiàn)的膠質(zhì)瘤突變基因之一,在復發(fā)GBM中發(fā)生率約80%,而在原發(fā)GBM中僅5%[8]。在未分化膠質(zhì)瘤病人中,1p/19q共缺失已經(jīng)證實是對放射治療聯(lián)合PCV(procarbazine,lomustine,and vincristine)化療敏感的獨立生物學標志。具有IDH突變和1p/19q共缺失膠質(zhì)瘤的病人往往具有較好的治療反應和良好的生存時間(中位總生存期>10年),但其潛在機制目前還知之甚少。值得關注的是,只有全臂1p/19q共缺失合并IDH突變的病人預后良好;單獨一個染色體臂上部分缺失則可出現(xiàn)在IDH野生型GBM中,同時與病人預后不良相關[9]。

        3.表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR):EGFR是受體酪氨酸激酶(RTK)超家族的重要成員之一。研究表明,EGFR過表達或EGFR擴增是導致腫瘤進展、放化療抵抗和預后較差的重要原因之一。在約36%~60%的原發(fā)GBM中出現(xiàn)EGFR的擴增和(或)基因突變,其中最常見的EGFR突變類型是變體3(EGFRvⅢ),這種突變導致了結(jié)構(gòu)型活性蛋白的表達,進而持續(xù)激活下游PI3K通路,導致細胞增殖增加及凋亡抵抗,這些級聯(lián)反應與膠質(zhì)瘤形成與復發(fā)密切相關[10]。

        4.端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶基因(telomerase reverse transcriptase gene,TERT):TERT突變可使腫瘤細胞獲得無限增殖能力,是原發(fā)性GBM中最常見的突變位點。TERT啟動子突變與較高水平的信使RNA表達相關,可能是促進原發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤中端粒酶功能強烈激活的重要因素[11]。TERT突變存在于絕大多數(shù)少突膠質(zhì)瘤中,但它們在2級和3級星形細胞瘤中并不常見,并且與ATRX 和IDH1突變無共存,而ATRX和IDH1突變在這些腫瘤和繼發(fā)性GBM中非常常見[12]。

        5.磷酸脂酶與張力蛋白同源物(phosphatas and tension homolog,PTEN):PTEN能夠調(diào)控PIP3/PIP2在細胞質(zhì)膜的水平,進而調(diào)控細胞極化和單細胞定向遷移。PTEN也能拮抗促癌PI3K-Akt信號通路,是一種重要的腫瘤抑制分子。研究顯示,PTEN突變在約41%的GBM中出現(xiàn),尤其在間質(zhì)型GBM中較為常見,并可能與EGFR過表達有關。PTEN的功能缺失與膠質(zhì)瘤細胞遷移增加、腫瘤侵襲和血管生成相關[13]。

        二、膠質(zhì)瘤治療靶點研究進展

        1.靶向膠質(zhì)瘤生長:超過三分之二的膠質(zhì)瘤伴有RTK突變或擴增,導致許多生長因子依賴的RTK功能異常,引起下游如PI3K、MAPK等信號通路改變[14]。RTK通路的研究較為明確,且在膠質(zhì)瘤中的改變較為廣泛。遺憾的是,在臨床試驗中使用EGFR和PDGFR酪氨酸激酶抑制劑以及 PI3K/Akt/mTOR抑制劑治療GBM的效果令人失望[15]。在一項Ⅱ期臨床試驗中,Depatux-M,一種抗體-藥物結(jié)合物,聯(lián)合替莫唑胺對EGFR擴增的復發(fā)性GBM有一定療效,單對新診斷的GBM并沒有顯示出療效。其他幾種EGFR靶向藥物單藥或聯(lián)合治療,對GBM病人的治療也并沒有產(chǎn)生良好的臨床效果[16]。Cediranib是一種口服的VEGF 酪氨酸激酶抑制劑,在一項已完成的Ⅲ期臨床試驗中,無論是單藥治療還是與洛莫司汀聯(lián)合治療復發(fā)GBM病人均未顯示生存獲益。貝伐珠單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體,在多個大型臨床試驗中也顯示并未改善GBM病人的總生存時間[17]。

        目前,其他的靶向藥物還包括雙烷基化劑二氫半乳糖醇(Val-083),可誘導N7-鳥嘌呤鏈間交聯(lián),以p53依賴或不依賴的方式導致DNA雙鏈持續(xù)斷裂和細胞周期阻滯,但在Ⅱ期試驗中也顯示缺乏療效[18]。細胞周期調(diào)控蛋白CDK4/CDK6抑制劑也已被開發(fā)用于GBM的治療,但Olsen等[19]報道口服CDK4/CDK6抑制劑Palbociclib單藥治療對復發(fā)性GBM是無效的。

        2.靶向膠質(zhì)瘤干細胞:膠質(zhì)瘤干細胞是GBM形成、放化療抵抗及復發(fā)的根源,根除膠質(zhì)瘤干細胞是治愈膠質(zhì)母細胞瘤的希望。針對膠質(zhì)瘤干細胞的研究和治療也是目前的熱點,研究顯示膠質(zhì)瘤干細胞發(fā)揮生物學功能涉及一些特殊的機制,如ATP結(jié)合基因家族多功能轉(zhuǎn)運蛋白的表達。另有研究表明胚胎信號通路參與了干細胞維持與腫瘤微環(huán)境。因此,靶向胚胎信號通路如Notch、Hedgehog和Wnt/β-catenin信號已成為一種新的有吸引力的膠質(zhì)瘤治療方法的新方向。體外及臨床前試驗證實了靶向Notch信號通路的治療效果,但最近一項靶向Notch信號通路的抑制劑RO4929097進行的Ⅱ期臨床試驗顯示其對于腫瘤的形成和復發(fā)無明顯治療效果[20]。

        3.免疫靶向治療:惡性膠質(zhì)瘤的高度侵襲性部分與它較強的免疫逃逸能力有關。免疫逃逸的兩種重要介質(zhì)是CTLA-4和PD-1,它們往往在GBM中過表達并可抑制免疫細胞對腫瘤的殺傷作用??筆D -1和抗CTLA -4治療在小鼠膠質(zhì)瘤模型中產(chǎn)生了期望的結(jié)果,為膠質(zhì)瘤免疫治療帶來了希望[21]。此外許多其他免疫檢查點抑制劑如IDO抑制劑PCC0208009在動物模型中也取得了理想的效果[14]。

        到目前為止,嵌合抗原受體(CAR) T細胞治療在GBM中的臨床試驗中效果一般。為了預防這種現(xiàn)象,目前開發(fā)了一些新的方法包括制作靶向多種抗原、攜帶對膠質(zhì)瘤細胞高親和力藥物的CART等。盡管如此,CART免疫療法仍然面臨著重大的挑戰(zhàn),如生產(chǎn)產(chǎn)品的時間較長、成本較高以及病人對T細胞的免疫適應性[1]。另一方面,各種癌癥疫苗技術也正在成人和兒童中開發(fā)測試,包括樹突狀細胞、多肽、核酸和病毒載體等[22],但以上這些方法都還未納入標準的治療方案,因此在未來仍需要進一步臨床試驗驗證療效。

        三、展望

        基因組學和表觀遺傳學的進步對膠質(zhì)瘤的診斷、預后判斷及治療決策起到了巨大推動作用,但由于膠質(zhì)瘤細胞的高度異質(zhì)性、調(diào)控機制的高度復雜性、獨特的免疫微環(huán)境及易發(fā)生治療抵抗等原因,目前的許多靶向治療藥物療效甚微[23]。膠質(zhì)瘤的靶向治療目前仍有許多問題待解決:(1)藥物需要有良好的血腦屏障穿透力,能在腫瘤組織中達到有效的藥物濃度;(2)藥物應具有高效的靶向抑制或殺傷作用,能夠抑制完整的信號通路或避免免疫逃逸;(3)藥物靶點應具有廣譜性,在膠質(zhì)瘤中需要有較高比例的存在,才能夠得到廣泛的臨床試驗和應用[24-25]。

        導致第三代EGFR抑制劑耐藥的原因可能是,在治療過程中腫瘤細胞通過激活與腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關的旁路信號而產(chǎn)生的。在獲得耐藥的第三代EGFR抑制劑中發(fā)現(xiàn)HER2突變、HGF高表達、MET、AXL、IGF1R及FGFR通路異常激活,這些異常表達可共同存在,構(gòu)成了第三代EGFR抑制劑耐藥的復雜機制。因此,第三代EGFR抑制劑聯(lián)合靶向旁路信號藥物,將是一種很有希望的治療方法[26]。雙特異性靶向EGFRvⅢ和T細胞的全人源抗體已經(jīng)在臨床前GBM模型中進行了測試,另一個雙特異性抗體靶向EGFRvⅢ和IL- 13Rα2的藥物,已被證明可以激活外周血和腫瘤浸潤淋巴細胞,進而殺死膠質(zhì)瘤細胞,并在臨床前的試驗取得理想效果[27]。這些雙靶點或多靶點聯(lián)合治療可能是改善靶向治療耐藥的策略。

        治療膠質(zhì)母細胞瘤的另一個重大挑戰(zhàn)是藥物能否通過血腦屏障。目前一些研究正致力于改進這項技術,并引用到各種可能有效的靶向治療藥物中[28]。未來克服腦內(nèi)存在的物理屏障及腫瘤構(gòu)成的生物學屏障將是改進膠質(zhì)瘤治療的關鍵。

        由于現(xiàn)有的許多靶點是在其他實體腫瘤中發(fā)現(xiàn),部分靶點可能在膠質(zhì)瘤中的突變率較低或發(fā)生生物學功能改變,導致目前的臨床試驗失敗。未來隨著高通量測序、空間轉(zhuǎn)錄組分析等基因組學技術的進步,在膠質(zhì)瘤中高度特異性的治療靶點可能會被篩選出來,識別新的可靶向和可操作的膠質(zhì)瘤驅(qū)動基因有望實現(xiàn)靶向治療的進一步應用。另外由于膠質(zhì)瘤的高度異質(zhì)性,不同個體間存在差異,未來需要針對不同病人采取個體化治療以提高靶向治療效率[29]。

        四、總結(jié)

        目前膠質(zhì)瘤的治療雖然取得了一定進展,但病人總體預后仍極差。許多調(diào)控細胞關鍵通路的基因在膠質(zhì)瘤細胞中發(fā)生改變。新的分子遺傳學技術使得膠質(zhì)瘤的診斷和分類更精細,并可以預測其對治療的反應和建立明確的預后。對膠質(zhì)瘤驅(qū)動基因的深入研究推動了膠質(zhì)瘤的精準治療,但目前的各項臨床應用尚未取得突破性進展,未來仍需要對膠質(zhì)瘤的形成、治療抵抗、免疫等方面的機制進行更深入的研究,尋找更理想的靶點,改進和開發(fā)出更強有效的靶向治療藥物。

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