李若谷

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海 200030）

心臟起搏治療是病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯、心房顫動(dòng)（房顫）伴長(zhǎng)間歇等緩慢性心律失常疾病的唯一有效治療方式。但長(zhǎng)期的傳統(tǒng)右心室起搏因改變心室激動(dòng)順序，引起心臟收縮不同步，增加心力衰竭（心衰）及房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。即使通過增加左心室起搏電極、利用雙心室起搏（biventricular pacing,BVP）來進(jìn)行心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT），仍有20%～30%的患者無法獲得心功能的改善[3]。關(guān)鍵原因之一為BVP只是左、右心室起搏的融合，并非真正生理性起搏方式。

從20世紀(jì)50年代，科學(xué)家們首次在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中標(biāo)記到希氏束[4]，后續(xù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及人體中成功實(shí)施臨時(shí)希氏束起搏（His bundle pacing，HBP）[5-6]；直至2000年，Deshmukh等[7]在Circulation上首次報(bào)道永久HBP成功用于12例慢性房顫合并心衰患者。之后，HBP相關(guān)臨床應(yīng)用研究層出不窮。HBP使電激動(dòng)沿希氏-浦肯野系統(tǒng)即心臟自身傳導(dǎo)系統(tǒng)傳導(dǎo)，維持心室電激動(dòng)順序，目前被認(rèn)為是真正的生理性起搏，是當(dāng)前心臟起搏領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

HBP在房室傳導(dǎo)阻滯患者中的應(yīng)用

房室傳導(dǎo)阻滯（atrioventricular block，AVB）位點(diǎn)可以在房室結(jié)、希氏束內(nèi)或希氏束下?；谙Ｊ鲜v向分離理論，對(duì)于阻滯部位在房室結(jié)和希氏束內(nèi)的AVB行HBP是 可行 的。2010年，Barba-Pichardo等[8]較早觀察HBP在AVB患者中應(yīng)用的可行性，對(duì)182例需永久性起搏治療的AVB患者進(jìn)行臨時(shí)HBP，其中133例（73%）患者成功施行臨時(shí)HBP。但可能由于早期植入器械的局限性，部分HBP閾值較高，最終僅在59例（32%）患者中成功實(shí)施永久性HBP。其后，隨著3830主動(dòng)固定電極及C304C315希氏束遞送鞘的使用，在AVB患者中行HBP成功率明顯提高。Kronborg等[9]在38例二度至三度、窄QRS的AVB患者中行HBP，成功率為85%。2015年，Vijayaraman等[10]在100例AVB患者中行HBP，其中84例成功行HBP，成功率為84%，其中房室結(jié)內(nèi)阻滯者HBP成功率為93%，結(jié)下阻滯成功率為76%；在18個(gè)月隨訪期間，HBP的閾值等參數(shù)均保持相對(duì)穩(wěn)定?？梢?，HBP可應(yīng)用于AVB患者；即使為結(jié)下阻滯，因希氏束下阻滯發(fā)生率較低，亦可選擇HBP。

HBP保持心室的電學(xué)和機(jī)械同步性，可以維持、改善左室射血分?jǐn)?shù) （left ventricular ejection fraction，LVEF）及臨床心功能，減少房顫發(fā)生。在Kronborg等[11]一項(xiàng)前瞻性研究中，對(duì)窄QRS、AVB且LVEF＞40%的患者同時(shí)行HBP與右室間隔部起搏（right ventricular septal pacing,RVSP），然后隨機(jī)進(jìn)行RVSP或者HBP，并在12個(gè)月后進(jìn)行交叉。在主要終點(diǎn)LVEF方面觀察到，12個(gè)月RVSP較HBP顯著降低LVEF（0.50±0.11比0.55±0.10，P=0.005）；提示HBP較傳統(tǒng)右室起搏可以更好地維持AVB患者的LVEF。Pastore等[12]比較了HBP與右室心尖部起搏（right ventricular apical pacing，RVAP）對(duì)左室電機(jī)械激活及舒張的改變及其對(duì)左房功能的影響。通過超聲心動(dòng)圖的相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)與RVAP相比，HBP的左室電機(jī)械激活及舒張更為符合生理，左房功能更佳。而2018年一項(xiàng)大樣本、回顧性、臨床觀察研究[13]，比較HBP與右室起搏對(duì)臨床結(jié)局的影響。其中，在心室起搏比例＞20%亞組中，HBP較右室起搏顯著減少全因死亡率、心衰住院率及升級(jí)為CRT的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生。

可見，對(duì)于AVB患者，HBP較傳統(tǒng)右室起搏可以更好地維持LVEF、左房功能、改善臨床預(yù)后。最新的2021年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）起搏與CRT指南 中也對(duì)AVB、LVEF＞40%患者建議可考慮HBP（Ⅱb類）[14]。

HBP在房顫患者中的應(yīng)用

目前的指南及專家共識(shí)中，對(duì)于房顫伴快心室率、有癥狀、藥物控制欠佳，且不適合導(dǎo)管消融或消融失敗的患者推薦行房室結(jié)消融聯(lián)合永久性起搏以控制心室率，改善癥狀[15]。但長(zhǎng)期右室起搏會(huì)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、心室同步性、心功能帶來不良影響，而希氏束起搏則可保持原有的心室同步性。房室結(jié)消融聯(lián)合HBP在房顫合并快心室率、心衰患者中的應(yīng)用也是HBP最早開展的臨床研究方向。

Deshmukh等[7]在Circulation上發(fā)表的首篇永久性HBP臨床研究便是觀察HBP在慢性房顫合并心衰患者中的可行性與療效。其成功對(duì)12例心功能不全（LVEF＜40%）、QRS時(shí)限（QRSd）≤120 ms的慢性房顫患者行HBP，其中10例患者聯(lián)合行房室結(jié)消融。在平均23個(gè)月隨訪中，HBP參數(shù)基本穩(wěn)定，HBP使心臟重構(gòu)、LVEF提高和心功能改善。Vijayaraman等[16]在42例癥狀性房顫、心室率控制欠佳患者中行HBP聯(lián)合房室結(jié)消融，其中40例患者成功實(shí)施HBP。在平均19個(gè)月隨訪中，對(duì)于基線LVEF≤40%患者，HBP聯(lián)合房室結(jié)消融可以顯著提高LVEF（33%±7%比45%±9%，P＜0.001）；在基線LVEF＞40%患者中，HBP聯(lián)合房室結(jié)消融則可維持LVEF穩(wěn)定（56%±5%比57%±7%，P=0.5）。但在隨訪過程中，HBP閾值較植入時(shí)增加[（1.0±0.8）V/1.0 ms比（1.6±1.2）V/1.0 ms，P=0.04]。2020年，Su等[17]報(bào)道了HBP聯(lián)合房室結(jié)消融在94例房顫、窄QRS、心衰患者中的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，其中89例患者成功實(shí)施HBP，81例患者聯(lián)合行房室結(jié)消融。在3年中位隨訪期間，LVEF顯著提升（44.9%±14.9%比57.6%±12.5%，P＜0.001），植入時(shí)HBP閾值為（1.0±0.7）V/0.5 ms，在隨訪期間保持穩(wěn)定。近期，?i?ek等[18]回顧了其中心24例行BVP（12例）或者HBP（12例）聯(lián)合房室結(jié)消融的患者數(shù)據(jù)，即LVEF為35%～50%窄QRS的癥狀性房顫。2種起搏方式的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和手術(shù)成功率相似，但HBP在起搏的QRS時(shí)限、左室容積指數(shù)、LVEF改善方面均顯著優(yōu)于BVP。

對(duì)于房顫合并快心室率、藥物控制欠佳患者，尤其在合并心衰情況下，HBP聯(lián)合房室結(jié)消融是該類患者的理想治療方案。同時(shí)需注意HBP閾值在隨訪過程中可能出現(xiàn)升高，考慮到起搏失奪獲對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)需傳統(tǒng)右室起搏備用。目前，2019年ESC關(guān)于室上性心動(dòng)過速管理指南中，對(duì)于心動(dòng)過速心肌病、不適合導(dǎo)管消融及藥物控制欠佳患者，推薦行房室結(jié)消融聯(lián)合BVP或者HBP（Ⅰa類）[19]。在2021年ESC起搏與CRT指南中，對(duì)于房顫、心室率控制欠佳、特別是窄QRSd患者，HBP聯(lián)合房室結(jié)消融作為Ⅱb類推薦，但強(qiáng)調(diào)應(yīng)該考慮右室電極備用（Ⅱa類）[14]。

HBP在CRT中的應(yīng)用

BVP-CRT是心衰器械治療中最重要的治療方式。BVP通過改善心室收縮同步性、房室同步性，減輕二尖瓣反流、提高心室射血分?jǐn)?shù)和心輸出量，是心衰的有效治療手段。但臨床應(yīng)用中有20%～30%患者對(duì)BVP-CRT無應(yīng)答，且5%～10%的患者左室電極無法成功植入。HBP使電激動(dòng)沿自身傳導(dǎo)系統(tǒng)下傳，可以維持、恢復(fù)心室電及機(jī)械同步性。HBP在CRT中的應(yīng)用也是其臨床應(yīng)用的熱點(diǎn)之一。

Barba-Pichardo等[20]首次報(bào)道了在具有CRT指征但左室電極植入失敗患者中行HBP的可行性及有效性。Lustgarten等[21]則首次利用交叉對(duì)照研究比較HBP與BVP在具有CRT指征患者中的療效，成功對(duì)17例具有CRT指征患者同時(shí)行HBP和BVP，每種起搏方式隨訪6個(gè)月并交叉。研究中，HBP時(shí)QRSd顯著短于BVP，LVEF、美國(guó)紐約心臟學(xué)會(huì)（New York Heart Association,NYHA）心功能分級(jí)、生活質(zhì)量評(píng)分及6 min步行距離試驗(yàn)方面，HBP和BVP均較基線顯著改善，但兩者間無明顯差異。2018年，Sharma等[22]發(fā)表了5個(gè)中心、共106例患者的回顧性研究結(jié)果。入選患者主要為2組，一組為左室電極植入失敗或BVP-CRT無應(yīng)答患者，一組為有CRT適應(yīng)證（包括AVB，房室結(jié)消融后、束支傳導(dǎo)阻滯、心室起搏依賴升級(jí)）但是首選HBP治療患者。106例患者中95例成功行HBP，成功率為90%。在平均14.4個(gè)月隨訪中，HBP顯著縮短QRSd，LVEF和NYHA心功能分級(jí)顯著改善。His-SYNC研究是目前唯一一個(gè)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照以比較HBP與BVP在CRT適應(yīng)證患者中的有效性臨床研究[23]。7個(gè)中心共41例患者入組，隨機(jī)分 至HBP與BVP組。HBP組QRSd顯 著 短 于HBP組；2組LVEF較基線均顯著改善；但由于2組交叉比例較高，LVEF改善在HBP與BVP間無顯著差異。研究者認(rèn)為這與存在室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯（intraventricular conduction defect，IVCD）患者被納入研究有關(guān)，HBP無法有效縮短IVCD患者的QRSd。

Upadhyay等[24]對(duì)心電圖表現(xiàn)為左束支傳導(dǎo)阻滯（left bundle brunch block,LBBB）的患者進(jìn)行左室間隔部高密度標(biāo)測(cè)，研究觀察到LBBB阻滯位點(diǎn)約46%在希氏束內(nèi)，18%在左束支主干，其余36%實(shí)則為IVCD；希氏束起搏可以糾正94%的希氏束內(nèi)阻滯，62%的左束支主干阻滯，對(duì)于IVCD則無法糾正。該研究結(jié)果為HBP糾正LBBB、在CRT中應(yīng)用提供了理論依據(jù)，也為后續(xù)臨床研究中如何進(jìn)一步鑒定真性LBBB提出建議，以提高HBP在CRT的有效性。2019年，黃偉劍教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表了目前隨訪時(shí)間最長(zhǎng)、樣本量最大的針對(duì)LBBB患者進(jìn)行HBP的有效性評(píng)價(jià)研究[25]。共74例符合Strauss標(biāo)準(zhǔn)的典型LBBB患者入組，其中HBP對(duì)LBBB糾正率為97.3%，最終糾正閾值可接受患者為56例（75.7%），30例患者完成3年隨訪。隨訪過程中，HBP糾正LBBB閾值穩(wěn)定，HBP顯著縮短QRSd，改善LVEF與臨床心功能。目前的臨床研究結(jié)果提示，對(duì)于具有CRT適應(yīng)證的心衰患者，特別是典型LBBB患者，HBP或許可以成為BVP的替代方案以達(dá)到CRT目的。

長(zhǎng)期右室起搏依賴可能使心功能惡化，出現(xiàn)起搏誘導(dǎo)心肌病 （pacing induced cardiomyopathy,PICM），此亦是CRT的一大類適應(yīng)證。Ye等[26]對(duì)14例心室起搏依賴患者在更換脈沖發(fā)生器時(shí)嘗試HBP，其中3例患者LVEF＜40%。黃偉劍教授團(tuán)隊(duì)也在11例PICM患者觀察到HBP的療效[27]。Vijayaraman等[28]對(duì)6個(gè)中心因AVB、既往長(zhǎng)期右室起搏改行HBP的患者進(jìn)行了回顧性分析，85例患者中有60例為PICM，其中HBP成功率為95%。HBP較原右室起搏顯著縮短QRSd，在平均25個(gè)月隨訪中，LVEF、NYHA心功能分級(jí)均較基線顯著改善，且12例患者獲得超應(yīng)答。目前研究結(jié)果提示，對(duì)于PICM患者，可考慮更換為HBP；HBP可以糾正長(zhǎng)期右室起搏引起的心臟電學(xué)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，獲得心臟再同步及心臟超聲、臨床心功能的改善。

對(duì)于射血分?jǐn)?shù)下降的心衰（heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF）合并右束支傳導(dǎo)阻滯（right bundle brunch block,RBBB）患者，BVPCRT帶來的臨床獲益可能有限。Sharma等[29]在HFrEF合并RBBB患者中觀察了HBP的可行性與有效性。39例患者中有37例成功行HBP；平均15個(gè)月隨訪中，HBP可以顯著縮短QRSd、提高LVEF及NYHA心功能分級(jí)。對(duì)于心衰合并RBBB患者，若HBP可以實(shí)現(xiàn)電學(xué)同步性方面顯著改善，或許可以成為有效的CRT方式之一。

但是，由于仍缺乏前瞻性、大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床研究來觀察、比較HBP與BVP的有效性，2021年ESC起搏與CRT指南中只是對(duì)經(jīng)冠狀靜脈植入左室導(dǎo)線失敗患者推薦HBP作為替代治療方案（Ⅱa類）[14]。

HBP的局限性

HBP作為最符合生理性的起搏方式，在維持、改善心臟同步性方面得到一致認(rèn)可，但其在臨床應(yīng)用中也存在一些局限性。首先，HBP閾值偏高，感知偏低，存在心房交叉感知可能。其次，無法糾正希氏束下傳導(dǎo)束病變，且傳導(dǎo)束病變進(jìn)展可能會(huì)導(dǎo)致遠(yuǎn)期HBP失奪獲。另外，在部分心房顯著增大、心臟纖維化、心臟結(jié)構(gòu)改變的患者中HBP植入難度較大。特別是目前沒有針對(duì)HBP的專用起搏器及算法，在HBP電極植入后需要根據(jù)不同情況進(jìn)行電極插接和起搏器程控，隨訪中也需結(jié)合體表心電圖對(duì)起搏參數(shù)及狀態(tài)進(jìn)行判斷。

目前有一些改進(jìn)的技術(shù)及方法，包括“雙電極法”、左室鞘輔助植入、遠(yuǎn)端HBP起搏等[30-31]，可以提高HBP植入成功率、為房室結(jié)消融提供更為安全的空間距離、獲得更穩(wěn)定和理想的起搏參數(shù)。另外，左束支起搏（left bundle branch pacing,LBBP）是黃偉劍教授團(tuán)隊(duì)首先提出的新的生理性起搏方式[32]?；谧笫Ы馄蕦W(xué)特點(diǎn)，在室間隔左室面心內(nèi)膜下呈扇形分布，起搏導(dǎo)線可以通過右室間隔面擰入左室內(nèi)膜下、起搏左束支。LBBP可以獲得較HBP更為滿意的起搏參數(shù)，自帶室間隔心肌起搏備份，跨越房室傳導(dǎo)病變位點(diǎn)、不易受遠(yuǎn)期病變進(jìn)展影響。近年，LBBP在各類起搏適應(yīng)證，尤其在AVB、房室結(jié)消融及CRT中的臨床研究正有序開展[33-35]。筆者認(rèn)為，LBBP可以作為HBP的有力補(bǔ)充，但無法完全替代HBP。

綜上所述，HBP是最為生理性起搏方式。臨床應(yīng)用中主要幾類適應(yīng)證包括AVB、癥狀性房顫伴快心室率及CRT。其可避免傳統(tǒng)右室起搏引起的心功能惡化，糾正束支傳導(dǎo)阻滯，獲得心臟再同步化。但是，還需更多大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究來評(píng)價(jià)HBP的有效性，及其與右室起搏、BVP的比較。相信HBP未來會(huì)獲得指南進(jìn)一步推薦，有更好的臨床應(yīng)用前景。