楊 坤，景一嫻，薛成軍，劉家秀，王 靜

(重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心檢驗科,重慶 400036)

新型冠狀病毒(簡稱新冠病毒)屬于β屬冠狀病毒，其基因組特征與人類嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARSr-CoV)同源性達76%以上，但有明顯區(qū)別。新冠病毒引起的疾病癥狀以呼吸道感染為特征，初期以發(fā)熱、干咳為主[1]。重型病例多在1周后出現呼吸困難，嚴重者快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙[2]。

與其他病毒感染疾病相似，臨床認為炎性反應在新冠病毒相關疾病控制和惡化中起到重要作用[3]。白細胞介素-6(IL-6)和可溶性生長刺激表達基因2蛋白(ST2)是2種新型炎癥指標。IL-6是細胞因子之一，其水平在感染和組織損傷導致的炎癥情況下快速升高。IL-6通過多種細胞通路作用，可以產生促炎或者抗炎作用[4]。重癥新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)患者的IL-6水平升高與患者預后不良相關，可能與細胞因子風暴有關，而細胞因子風暴所導致的器官損傷會患者病情加重甚至死亡[5-6]。ST2產生于心肌細胞、肺泡、支氣管的上皮細胞，研究發(fā)現ST2水平可在多種疾病包括心源性肺水腫、膿毒癥、肺部感染中升高[7]。本研究對普通型新冠肺炎患者治療過程中的IL-6和ST2水平進行記錄，研究這2種新型炎癥標志物在新冠肺炎患者中的表達及其臨床意義?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年2月2—24日由重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心收治、符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案》診斷標準的普通型患者。排除不可獲得入院時臨床檢測剩余血漿或血清樣本的患者，最終入組符合要求的患者37例。

1.2方法 采用星童醫(yī)療技術(蘇州)有限公司的循環(huán)增強熒光分析儀和配套試劑，收集患者住院期間多個不同時間點的剩余血清或血漿樣本，進行IL-6和ST2檢測。同時，收集患者的基本資料、發(fā)病情況、臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查及治療情況。

2 結 果

2.1患者的基本信息、臨床表現及治療情況 本研究中納入的37例患者入院時，根據《新型冠狀病毒肺炎診療方案》，均符合流行病學調查結果，核酸檢測結果為陽性，確診為新冠肺炎患者。患者平均年齡(47.4±19.7)歲，女性19例(51.3%)，住院時間(18.1±8.3)d。16例(43.2%)患者有基礎疾病，其中高血壓7例(18.9%)、糖尿病4例(10.8%)、肝臟相關疾病6例(16.2%)、冠心病1例(2.7%)、其他基礎疾病6例(16.2%)。入院時，最常見癥狀為咳嗽19例(51.3%)，此外，發(fā)熱12例(32.4%)、惡心2例(5.4%)、胸痛3例(8.1%)、無力3例(8.1%)、流涕3例(8.1%)、頭痛1例(2.7%)、腹瀉5例(13.5%)、其他癥狀5例(13.5%)、無癥狀9例(24.3%)?；颊甙Y狀發(fā)生時間為4(2，10)d；舒張壓為(133.2±16.0)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，收縮壓為(84.1±12.3)mm Hg；平均呼吸頻率為20次/分，無患者呼吸頻率大于24次/分；計算機斷層掃描(CT)檢測中，單側10例(27.0%)、磨玻璃影11例(29.7%)、小斑片影2例(5.4%)、氣管血管束增多增粗5例(13.5%)、混合15例(40.5%)、未見顯著改變2例(5.4%)、其他結果1例(2.7%)。所有患者在住院過程中，均接受抗病毒治療，住院期間多次CT檢測結果顯示患者均逐步轉好。住院期間的合并癥方面，繼發(fā)細菌感染4例(10.8%)；心臟異常表現5例(13.5%)，包括心悸、心電圖異?；蚣♀}蛋白升高代表的心肌損傷。6例患者(16.0%)住院期間采用鼻導管/面罩吸氧，以改善呼吸情況。

2.2患者入院實驗室檢測結果 入院時，本組患者中27.8%(10/36)的患者外周血淋巴細胞計數降低，而白細胞計數、中性粒細胞計數、血小板計數多數正常。凝血指標中，19.4%(7/36)的患者D二聚體升高，44.4%(16/36)的患者凝血酶原時間降低，33.3%(12/36)的患者纖維蛋白原升高。肝功能指標中，24.3%(9/37)的患者谷丙轉氨酶升高，24.3%(9/37)的患者總膽紅素升高。急性期反應蛋白中，25.7%(9/35)的患者C反應蛋白(CRP)升高，21.6%(8/37)的患者清蛋白降低，13.5%(5/37)的患者乳糖脫氫酶(LDH)升高。對留存的入院初樣本進行IL-6和ST2水平測定，18.9%(7/37)的患者IL-6升高，8.1%(3/37)的患者ST2升高。見表1。

表1 患者入院實驗室檢測結果

續(xù)表1 患者入院實驗室檢測結果

2.3IL-6和ST2與其他實驗室檢測結果的相關性分析 采用Spearman相關性分析37例患者入院時實驗室檢測指標，IL-6與CRP(r=0.771，P<0.001)、LDH(r=0.418，P=0.01)、纖維蛋白原(r=0.567，P=0.000 3)、NT-proBNP(r=0.392，P=0.016 5)、年齡(r=0.398，P=0.014 8)呈顯著正相關，與淋巴細胞計數呈顯著負相關(r=-0.528，P=0.000 9)。ST2與中性粒細胞計數(r=0.368，P=0.027 2)、年齡(r=0.402，P=0.013 7)呈顯著正相關，與淋巴細胞計數呈顯著負相關(r=-0.412，P=0.012 5)。

2.4入院IL-6、ST2與基礎疾病、住院期間合并癥的相關性 Mann-whitney分析結果顯示，有基礎疾病(主要包括高血壓、糖尿病、肝臟相關疾病等)患者(16例)與無基礎疾病患者(21例)入院時的IL-6和ST2水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見圖1。但是有基礎疾病組CRP、中性粒細胞、纖維蛋白原水平顯著高于無基礎疾病組，差異均有統計學意義(P<0.05)。部分患者住院期間出現合并癥，主要為肝功能異常、細菌感染及心臟異常相關事件(包括心動過速、心電圖改變和肌鈣蛋白水平升高代表的心肌損傷)。有合并癥患者(21例)相比無合并癥患者(16例)，入院時IL-6顯著升高(P=0.004)，見圖2。IL-6升高者發(fā)生合并癥比例顯著增加(RR=2.33，P=0.002 9；OR=10.36，P=0.041 1)。此外，有合并癥患者的LDH、中性粒細胞、纖維蛋白原水平高于無合并癥患者，差異均有統計學意義(P<0.05)。

aP<0.05。

圖1 有無基礎疾病的患者入院時IL-6和ST2水平比較

2.5住院期間IL-6、ST2動態(tài)變化 對37例患者住院期間不同時間點的101個樣本全部進行IL-6和ST2檢測，結果顯示患者住院期間的IL-6和ST2呈正相關(r=0.241，P=0.015)。15例患者在住院早、中、晚期進行了3次檢測結果，其中入院初期為入院2 d以內，住院中期為入院5～10 d，住院后期為入院14 d以上。IL-6各時間點水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)，而ST2在各個時間點呈顯著下降趨勢(P<0.05)，見圖3。

aP<0.05。

3 討 論

新冠病毒相關的早期研究報道主要聚焦重癥和危重癥患者。這些患者在發(fā)病后出現呼吸困難、急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、代謝性酸中毒、凝血功能障礙、多器官功能衰竭，甚至死亡[1]。有研究認為，除病毒直接感染臟器所致的急性起病之外，重癥患者因病毒感染引發(fā)的免疫反應失調和細胞因子風暴，是導致嚴重全身性反應和器官衰竭的重要原因[3,5]。普通型新型冠狀肺炎病毒患者在所有患者群體中占比較大，但該患者群體在疾病治療過程中細胞因子變化的相關研究報道較有限。本研究針對普通型新冠肺炎患者住院期間的IL-6和ST2變化情況進行了研究。

IL-6是細胞因子之一，可由多種組織細胞產生，具有促炎、抑炎作用，以及多種生理功能。IL-6是在組織損傷和感染最早期表達的細胞因子之一，可促進急性期反應CRP和纖維蛋白原的合成。新冠肺炎患者IL-6水平升高可能是由病毒直接或間接激活IL-6表達引起，也可能繼發(fā)于病毒感染后引起類似巨噬細胞活化綜合征的超炎性反應[8]。本研究結果顯示，患者入院時的IL-6水平與其他感染炎癥標志物(CRP、LDH、PCT、纖維蛋白原)顯著相關。在重癥新冠肺炎患者的研究中，患者進入重癥監(jiān)護病房(ICU)時，其IL-6水平可能提示炎癥細胞因子風暴發(fā)生，并與患者預后(如死亡)相關，監(jiān)控IL-6變化可以預測病情進展[5,9]。本研究的普通型新冠肺炎患者中，18.9%的患者入院時IL-6升高(>10 pg/mL)，其中多數患者僅輕微升高，僅有2例患者升高超過100 pg/mL。比較重癥患者的76%～100%[9-10]，本研究中普通型新冠肺炎患者IL-6升高者比例明顯較低。入院時IL-6升高者，住院期間的合并癥(肝功能異常、細菌感染及心臟異常等)風險增加(RR=2.33，P=0.002 9；OR=10.36，P=0.041 1)，表明普通型新冠肺炎患者檢測IL-6也可能提供危險分層信息，醫(yī)生可以此來更合理地配置醫(yī)療資源。

ST2是IL-33配體，屬于IL-1受體家族成員，以游離態(tài)ST2和細胞膜表面受體(ST2L)2種形式存在。游離態(tài)的ST2與IL-33結合可以阻斷IL-33與細胞表面的ST2L結合，進而抑制ST2L/IL-33胞內功能。在輔助型T細胞2(Th2)通路介導的炎癥疾病(如哮喘、肺纖維化、類風濕、膿毒癥、創(chuàng)傷、腫瘤等)中，IL-33和ST2水平升高，ST2L促進炎性反應，而游離態(tài)ST2減弱炎性反應[11-12]。另一方面，心臟血管上皮細胞表達ST2L，IL-33/ST2L細胞通路起到保護心臟的作用。心力衰竭患者的ST2水平顯著升高，用于抑制IL-33和ST2L的結合。ST2與心臟重構、NT-proBNP水平相關，是心肌纖維化標志物[7]。本研究中，部分患者入院時ST2升高，住院期間ST2水平與IL-6顯著相關，但未顯示出其與NT-proBNP水平相關，提示新冠肺炎患者ST2水平的變化主要與炎癥相關。與其他呼吸道病毒感染可引起Th2型免疫反應的機制類似，新冠肺炎患者也觀察到Th2通路活化，這可能和ST2水平升高有關[9,13]。此外，IL-6在T細胞分化中發(fā)揮作用，其通過激活信號轉導和轉錄激活因子3(STAT3)通路，增加IL-4表達、抑制干擾素-γ(IFN-γ)，下調Th1，上調Th2[4,11,14]。在呼吸系統疾病中，血漿ST2水平與疾病嚴重程度和預后有關，例如，甲型流感嚴重感染者的ST2水平升高更為顯著[4]，ST2水平也與急性呼吸窘迫綜合征患者的死亡風險相關[15]。比較患者住院期間的ST2連續(xù)檢測結果，可見ST2呈顯著下降趨勢，ST2指標或可作為新冠肺炎患者治療監(jiān)測指標。

本研究針對普通型新冠肺炎患者血液IL-6和ST2動態(tài)變化進行了研究。入院時部分患者的IL-6和ST2水平升高，但IL-6升高比例較既往研究報道的重癥患者低。住院期間有合并癥患者的入院IL-6水平更高，提示在普通型新冠肺炎患者的檢測中，IL-6也可提供危險分層信息。住院期間患者ST2水平顯著下降，提示ST2或可以用于治療效果的監(jiān)測。本研究結論有待在更多不同類型、更大樣本量的新冠肺炎患者中進行驗證。