楊麗芬 楊可鑫 孔倩 陳壯桂

嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)是一種主要由IgE 介導(dǎo)、由肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等釋放化學(xué)介質(zhì)引起的速發(fā)、危及生命的超敏反應(yīng)，可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，常涉及皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等2 個(gè)或以上系統(tǒng)（器官）。不同年齡觸發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的因素不同，食物過(guò)敏是兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的最主要觸發(fā)因素，以雞蛋（嬰幼兒）、牛奶、小麥和花生最為常見(jiàn)。兒童是嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的高發(fā)人群，2019 年一項(xiàng)綜述顯示兒童的發(fā)病率波動(dòng)于1/10 萬(wàn)761/10 萬(wàn)，且近年來(lái)的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，尤其是低齡兒童，因此國(guó)內(nèi)外對(duì)于兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)越來(lái)越重視。世界過(guò)敏組織、歐洲過(guò)敏和臨床免疫學(xué)會(huì)等國(guó)際組織持續(xù)發(fā)表和更新嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)指南。為提高臨床醫(yī)師對(duì)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的規(guī)范化管理水平，我國(guó)于2021 年3 月由多個(gè)中心合作共同制定了《中國(guó)兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)診斷與治療建議》，為后續(xù)制定兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)診療指南奠定了基礎(chǔ)。然而，目前國(guó)內(nèi)對(duì)于兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)仍然存在認(rèn)識(shí)不足、治療不當(dāng)?shù)膯?wèn)題，需要持續(xù)宣傳相關(guān)知識(shí)。早期識(shí)別、正確治療、科學(xué)管理是兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的“急救三部曲”，對(duì)于改善兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)預(yù)后極為關(guān)鍵。

一、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制

嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)是最嚴(yán)重的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，包含了IgE 介導(dǎo)和非IgE 介導(dǎo)途徑。目前研究顯示IgE 介導(dǎo)是最經(jīng)典和最常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制，由變應(yīng)原（通常是蛋白質(zhì)）與效應(yīng)細(xì)胞（主要是肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞）上表達(dá)的變應(yīng)原特異性IgE/ IgE 高親和力受體（FcεRI） 復(fù)合物相互作用、啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，導(dǎo)致肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞等合成預(yù)存或釋放生物活性介質(zhì)，從而引起全身多系統(tǒng)反應(yīng)。變應(yīng)原進(jìn)入機(jī)體內(nèi)，通過(guò)激活特異性輔助型T 細(xì)胞2（Th2）產(chǎn)生IL-4、IL-5 等細(xì)胞因子，進(jìn)而選擇性誘導(dǎo)特異性B 細(xì)胞產(chǎn)生抗體應(yīng)答生成親細(xì)胞IgE 抗體，通過(guò)其Fc段與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞（存在于皮膚、呼吸道、消化道黏膜以及血液中，其中肥大細(xì)胞分布于皮下小血管周?chē)慕Y(jié)締組織和黏膜下層，而嗜堿性粒細(xì)胞主要分布于外周血中）的表面相結(jié)合，使機(jī)體處于致敏狀態(tài)，這種致敏狀態(tài)可維持?jǐn)?shù)月或者更長(zhǎng)時(shí)間，如果長(zhǎng)期不接觸變應(yīng)原，致敏狀態(tài)可自行消失。當(dāng)變應(yīng)原再次進(jìn)入處于致敏狀態(tài)的機(jī)體時(shí)，則與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面特異性IgE 抗體相結(jié)合，導(dǎo)致效應(yīng)細(xì)胞活化并釋放生物活性物質(zhì)——組胺和類(lèi)組胺介質(zhì)，包括5-羥色胺、白三烯、類(lèi)胰蛋白、血小板活化因子、肝素及花生四烯酸代謝產(chǎn)物，如前列腺素D2（PGD2）、白三烯B4、白三烯C4 及白三烯E4 等?；瘜W(xué)介質(zhì)的釋放導(dǎo)致靶器官受累并出現(xiàn)相應(yīng)改變：血管舒張、血管通透性增加、感覺(jué)神經(jīng)末梢受刺激、黏液分泌增多、氣道平滑肌痙攣、呼吸道水腫（支氣管黏膜炎性腫脹）、胃腸道平滑肌痙攣，進(jìn)而表現(xiàn)出相應(yīng)的臨床癥狀和體征。

嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的早期相反應(yīng)主要由效應(yīng)細(xì)胞脫顆粒釋放組胺引起，通常在接觸變應(yīng)原數(shù)秒內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時(shí)。晚期相反應(yīng)由白三烯、血小板活化因子等引起，在變應(yīng)原刺激后612 h 發(fā)生，可持續(xù)數(shù)日。組胺是引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的重要介質(zhì)，組胺釋放后，作用于靶器官上的組胺受體（H1 和H2 受體）引起血管擴(kuò)張、血管通透性增加、黏液分泌增多、支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，從而引起全身多系統(tǒng)癥狀。此外，有研究顯示補(bǔ)體系統(tǒng)、C3a、C4a、C5a 和中性粒細(xì)胞與嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生相關(guān)。有研究提示雙相反應(yīng)（即在首次癥狀完全緩解后172 h 內(nèi)無(wú)誘發(fā)因素觸發(fā)情況下再次出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的癥狀）可能與變應(yīng)原延遲吸收、血小板活化因子延遲釋放及肥大細(xì)胞過(guò)度活化、嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）毒性顆粒起效相對(duì)緩慢及半衰期較長(zhǎng)相關(guān)，同時(shí)不排除2 種以上類(lèi)型的過(guò)敏反應(yīng)同時(shí)發(fā)生等因素，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，仍有待進(jìn)一步研究［11-12］。

二、兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)“急救三部曲”

嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)起病急，可累及全身多系統(tǒng)引發(fā)危及生命的癥狀，并有可能出現(xiàn)遲發(fā)反應(yīng)、雙相反應(yīng)，兒童尤其是嬰幼兒更存在癥狀體征不典型、表達(dá)不清晰的情況，使得診斷與治療困難重重。此外，對(duì)于兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，還存在腎上腺素使用不及時(shí)、不足量的情況。為此，以下將重點(diǎn)闡述兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的“急救三部曲”。

1.早期識(shí)別

嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)可引發(fā)危及生命的全身多個(gè)系統(tǒng)癥狀，常累及皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，表現(xiàn)為皮疹、水腫、喉鳴、喘息、劇烈嘔吐或血壓下降等，起病急驟，或會(huì)導(dǎo)致患兒死亡。約90%患兒可出現(xiàn)皮膚及黏膜癥狀，表現(xiàn)為泛發(fā)性蕁麻疹、瘙癢、潮紅、唇-舌-懸雍垂水腫、眶周水腫或結(jié)膜腫脹等，皮疹可出現(xiàn)在非直接接觸部位；嬰幼兒可出現(xiàn)全身風(fēng)團(tuán)樣皮疹、皮膚潮紅、血管神經(jīng)性水腫等，部分患兒可能沒(méi)有典型的皮膚黏膜癥狀而直接出現(xiàn)呼吸困難、喘息、低氧血癥、血壓下降或循環(huán)衰竭等。約70%患兒可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為鼻塞、流涕、喉鳴、失聲、吞咽困難伴有流涎。喉水腫可阻塞呼吸道引起窒息，在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)危及生命的缺氧發(fā)紺；支氣管痙攣是危及生命的重要原因，哮喘患兒更易出現(xiàn)，表現(xiàn)為咳嗽、喘息、氣促及雙肺哮鳴音等；嬰幼兒最常見(jiàn)表現(xiàn)為咳嗽、喘息及喉鳴等。約45%患兒可出現(xiàn)胃腸道癥狀，表現(xiàn)為惡心、劇烈嘔吐、腹瀉和痙攣性腹痛；嬰幼兒常有腹痛、持續(xù)性嘔吐等，在某些情況下，持續(xù)性嘔吐可能是嬰幼兒的唯一表現(xiàn)。約45%患兒可出現(xiàn)心血管系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為暈厥、心律失常和血壓下降。還有部分患兒會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、視力模糊、癲癇發(fā)作（通常伴有明顯的血壓下降），嬰幼兒起病早期可能表現(xiàn)為非特異性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如停止玩耍、過(guò)度依賴(lài)成人、持續(xù)哭鬧及嗜睡。

兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)診斷的主要依據(jù)是詳細(xì)的發(fā)作史，包括癥狀體征及癥狀體征突然出現(xiàn)之前數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)所有暴露的已知或可疑變應(yīng)原、可疑環(huán)境的詳細(xì)信息。當(dāng)滿(mǎn)足以下2 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的其中之一，極有可能為嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)：①數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)急性發(fā)作的皮膚和（或）黏膜癥狀（如全身蕁麻疹、瘙癢或潮紅、唇-舌-懸雍垂水腫）；同時(shí)伴發(fā)以下至少1 種癥狀，a.呼吸系統(tǒng)癥狀（如呼吸困難、喘息/支氣管痙攣、喘鳴、呼氣流速峰值下降、低氧血癥），b.血壓下降或伴終末器官功能不全（如循環(huán)衰竭、暈厥、尿糞失禁），c.嚴(yán)重的消化系統(tǒng)癥狀（如劇烈腹絞痛、反復(fù)嘔吐），尤其是在非食物變應(yīng)原暴露后。②暴露已知或可疑的變應(yīng)原數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)急性發(fā)作的血壓下降、支氣管痙攣或喉部癥狀，即使無(wú)典型的皮膚黏膜癥狀，需注意，a.大部分過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生于暴露變應(yīng)原后的12 h，也可能更快，但對(duì)于某些食物變應(yīng)原，如寡糖基半乳糖-α-1,3-半乳糖（α-gal）或免疫治療，可發(fā)生遲發(fā)反應(yīng)（＞ 10 h）；b.兒童低血壓定義為收縮壓低于年齡正常值或較基礎(chǔ)值下降 ＞ 30%，其中兒童低收縮壓定義為1 歲以下（1 月齡開(kāi)始）收縮壓＜ 70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），110 歲收縮壓 ＜ 70+（2×年齡）mm Hg，1117 歲收縮壓＜ 90 mm Hg；c.喉部癥狀包括喉鳴、聲音改變及吞咽困難。

2.正確治療

嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的進(jìn)展非常迅速，可能在12 min 內(nèi)出現(xiàn)休克、心跳呼吸驟停、癲癇發(fā)作、神志不清等極危重情況，患兒一旦發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)立即給予緊急治療，否則可能導(dǎo)致其死亡。常見(jiàn)致死原因包括：延遲給予腎上腺素、心力衰竭、急性支氣管痙攣（僅與那些原本存在且控制不佳的哮喘有關(guān)）及不正確的姿勢(shì)（直立或坐位）。

腎上腺素是嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的首選急救藥物。于大腿外側(cè)肌內(nèi)注射1∶1000 腎上腺素是首選方法，該法起效快、達(dá)到的血藥峰濃度高。如果注射1 次效果不佳，515 min 后可重復(fù)注射，肌內(nèi)注射次數(shù)不超過(guò)3 次，肌內(nèi)注射無(wú)反應(yīng)時(shí)可予靜脈注射。不推薦皮下注射腎上腺素，因?yàn)槌霈F(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)時(shí)皮下組織循環(huán)血量不足、不利于藥物吸收。需要特別指出的是，腎上腺素是唯一可以逆轉(zhuǎn)過(guò)敏反應(yīng)癥狀的藥物，在發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)時(shí)使用腎上腺素沒(méi)有絕對(duì)禁忌證，盡快注射腎上腺素能降低患兒住院及死亡的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)師常對(duì)使用腎上腺素遲疑不決，而將糖皮質(zhì)激素或者抗組胺藥替代腎上腺素作為一線治療藥物，該做法非常錯(cuò)誤。延遲給予腎上腺素是致命危險(xiǎn)因素之一，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)超過(guò)使用腎上腺素的所有風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于伴有過(guò)敏性休克的患兒，另一重要措施是進(jìn)行及時(shí)、足量的擴(kuò)容，使用1020 mL/kg 等滲晶體液于1020 min 內(nèi)靜脈注射進(jìn)行液體復(fù)蘇。當(dāng)無(wú)法快速建立靜脈通道時(shí)，可使用骨髓內(nèi)注射，同時(shí)還應(yīng)注意采取復(fù)蘇體位（仰臥位并抬高雙腿）以增加回心血量。

抗組胺藥能抑制組胺受體活性，阻斷組胺引發(fā)的生物學(xué)效應(yīng)，但不能直接阻止肥大細(xì)胞脫顆粒，且起效慢，因此無(wú)法改善低血壓或呼吸道阻塞癥狀，僅可用于緩解瘙癢、蕁麻疹、水腫等輕度過(guò)敏反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素雖然在緊急治療時(shí)起效較慢，但其具有抗炎、防止肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒雙重作用，或可防止嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)復(fù)發(fā)。吸入支氣管擴(kuò)張劑有助于緩解氣道痙攣，血管活性藥物有助于維持心率和血壓。盡管上述藥物有一定療效，但仍應(yīng)再次強(qiáng)調(diào)，它們均無(wú)法替代腎上腺素，它們的使用應(yīng)在腎上腺素治療之后，不應(yīng)延誤腎上腺素的使用。其他的治療措施包括呼吸道管理（開(kāi)放呼吸道，必要時(shí)使用氣管插管）及吸氧（無(wú)論呼吸狀況如何均應(yīng)給予吸氧，且建議給予高流量吸氧）。

在使用腎上腺素的同時(shí)，脫離引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的誘發(fā)因素（變應(yīng)原或致敏環(huán)境）也是非常重要的措施。最常見(jiàn)引起兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的因素是進(jìn)食致敏食物，應(yīng)當(dāng)立即停止食用，但禁止催吐或洗胃，因?yàn)樵擃?lèi)措施不但不能減輕過(guò)敏反應(yīng)，還可能延誤腎上腺素的使用，增加誤吸的風(fēng)險(xiǎn)；靜脈給藥引起過(guò)敏者應(yīng)當(dāng)立即停止給藥；昆蟲(chóng)叮咬或者蜇刺引起過(guò)敏者應(yīng)當(dāng)立即遠(yuǎn)離昆蟲(chóng)聚集處。

3.科學(xué)管理

部分嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患兒在經(jīng)發(fā)作處理后會(huì)出現(xiàn)雙相反應(yīng)或者腎上腺素不良反應(yīng)，約1/3 患兒會(huì)反復(fù)發(fā)作，因此早期給予腎上腺素等治療后，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行后續(xù)管理，包括留院觀察、科普教育及長(zhǎng)期管理。

留院觀察

遲發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)在兒童中罕見(jiàn)，約0.4%11.0%嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患兒會(huì)發(fā)生雙相反應(yīng)。雙相反應(yīng)可發(fā)生在首次癥狀完全緩解后172 h，最常發(fā)生在810 h。因此在發(fā)病急性期，對(duì)于有雙相反應(yīng)高危因素的患兒，建議延長(zhǎng)觀察時(shí)間至24 h。雙相反應(yīng)的高危因素包括：延遲給予腎上腺素或使用劑量不足；初次發(fā)作伴有喉頭水腫；接觸變應(yīng)原后出現(xiàn)遲發(fā)的過(guò)敏癥狀；既往曾有雙相反應(yīng)病史。此外，腎上腺素可能帶來(lái)短期不良反應(yīng)，如皮膚蒼白、震顫、心悸、焦慮、頭痛和頭暈，多能自行緩解，應(yīng)當(dāng)對(duì)此進(jìn)行鑒別以避免將腎上腺素不良反應(yīng)誤認(rèn)為癥狀再發(fā)。

科普教育

對(duì)患兒/家屬進(jìn)行嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的科普教育，使其掌握相關(guān)知識(shí)。重點(diǎn)是教會(huì)患兒/家屬避免接觸已知的過(guò)敏誘因以防止再次發(fā)作、早期識(shí)別過(guò)敏癥狀，使其掌握嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的急救處理方法，尤其重要的是使其學(xué)會(huì)正確、及時(shí)使用腎上腺素，當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)后應(yīng)首選腎上腺素大腿外側(cè)肌內(nèi)注射方法。囑其始終牢記S.A.F.E.行動(dòng)指南：S——立即尋求幫助； A——識(shí)別變應(yīng)原；F——由專(zhuān)家跟進(jìn)；E——隨身攜帶腎上腺素以備不時(shí)之需。

長(zhǎng)期管理

所有患兒均應(yīng)轉(zhuǎn)診至變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏）專(zhuān)科接受長(zhǎng)期隨訪管理。通過(guò)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史、完善變應(yīng)原檢測(cè)以明確可能的誘因并建立就診檔案，結(jié)合具體情況（患兒年齡、病情、家庭經(jīng)濟(jì)、文化水平、就醫(yī)條件等）制定個(gè)體化管理方案，通過(guò)給予簡(jiǎn)易可行的書(shū)面急救建議、定期隨訪評(píng)估過(guò)敏和耐受狀態(tài)、食物過(guò)敏營(yíng)養(yǎng)管理、變應(yīng)原免疫治療及抗IgE 治療、心理干預(yù)等，與患兒建立良好的醫(yī)患溝通關(guān)系，以獲得良好的長(zhǎng)期管理效果。

三、結(jié) 語(yǔ)

兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)發(fā)病率呈不斷增長(zhǎng)趨勢(shì)，可引起嚴(yán)重后果甚至致死，然而目前我國(guó)對(duì)于兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)仍存在認(rèn)識(shí)不足、治療不當(dāng)?shù)葐?wèn)題，尤其是大多數(shù)臨床醫(yī)師并未將腎上腺素作為首選治療藥物，腎上腺素的延遲使用是死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素。應(yīng)當(dāng)廣泛地、重復(fù)地強(qiáng)調(diào)腎上腺素在搶救嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)中的重要作用及安全性，正確地實(shí)施搶救，不斷提高兒童嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的搶救成功率。此外，嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)存在雙相反應(yīng)及復(fù)發(fā)的可能性，因此在使用腎上腺素等治療措施初步穩(wěn)定病情后，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行合理的后續(xù)管理，包括足夠長(zhǎng)的留院觀察時(shí)間、有效的科普教育、簡(jiǎn)易可行的個(gè)體化長(zhǎng)期管理方案，通過(guò)不斷優(yōu)化管理流程來(lái)改善嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后。