李麗莎 楊碧媛 歐淑嫻 張萍萍 關(guān)凱

食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征（FPIES）是一種重要的非IgE 介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)，多見于嬰幼兒，主要表現(xiàn)為進(jìn)食致敏食物后反復(fù)嘔吐、腹瀉，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)脫水、休克，危及生命，慢性病程患兒營養(yǎng)物質(zhì)的吸收會受不良影響，造成生長發(fā)育遲緩。該疾病可能對患兒的健康造成嚴(yán)重威脅，故需要提高臨床醫(yī)師對該疾病的診治能力。為此，美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)會（AAAAI）食物不良反應(yīng)委員會以及國際FPIES 協(xié)會成立了專門的國際工作組，于2017年制定并發(fā)布了第1 部，也是迄今為止唯一一部FPIES 診治指南——《食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征診斷和治療國際共識指南》（指南）。我國醫(yī)護(hù)人員對FPIES 的知曉率較低，相關(guān)研究很少，本文擬對該指南進(jìn)行詳細(xì)解讀，以加深我國醫(yī)護(hù)人員對該疾病的認(rèn)識，從而提高FPIES 檢出率及治療成功率。

一、FPIES 的臨床特征及診斷

1. FPIES 的臨床表現(xiàn)與分類

指南強(qiáng)調(diào)，臨床醫(yī)師應(yīng)當(dāng)提高對FPIES 的認(rèn)識水平和增強(qiáng)警惕性，因為FPIES 是一種潛在的臨床急癥，15%以上的患兒可能會發(fā)生血壓下降和血流動力學(xué)不穩(wěn)定。FPIES 的特征性臨床表現(xiàn)為：患兒于進(jìn)食約14 h 后出現(xiàn)反復(fù)嘔吐，部分患兒在進(jìn)食510 h 內(nèi)出現(xiàn)腹瀉，嚴(yán)重者會出現(xiàn)低體溫、代謝性酸中毒、低血壓以及高鐵血紅蛋白血癥等癥狀，慢性病程者生長發(fā)育受阻。2 月齡前發(fā)病患兒較易出現(xiàn)腹瀉、便血和生長發(fā)育遲緩的癥狀，而更大月齡患兒的表現(xiàn)傾向于僅有嘔吐癥狀。此外，指南指出，由于FPIES 患兒可能在進(jìn)食后較短時間內(nèi)（如12 h）發(fā)病，且可能出現(xiàn)休克、暈厥，所以容易與IgE 介導(dǎo)的速發(fā)型嚴(yán)重過敏反應(yīng)相混淆，此時需要通過觀察患兒的皮膚和呼吸道癥狀進(jìn)行鑒別，F(xiàn)PIES 患兒的不適主要集中于消化道，缺乏皮膚瘙癢、蕁麻疹、憋氣、喘息等癥狀，而此類癥狀正是嚴(yán)重過敏反應(yīng)常見的特征性表現(xiàn)。

指南介紹了FPIES 的各種分類方式，按照起病年齡可分為早發(fā)（＜ 9 月齡）和晚發(fā)（≥ 9 月齡）。按照IgE 檢查結(jié)果可分為IgE 陰性的典型者和IgE 陽性的不典型者。按癥狀持續(xù)時間可劃分為急性和慢性。急性者源于致敏食物的間斷暴露，相應(yīng)的過敏癥狀也呈間斷急性發(fā)作，致敏食物易于觀察辨別，忌口后病情可于1 d 內(nèi)緩解，患兒生長發(fā)育一般不受影響。而慢性者源于每日均攝入致敏食物，因此癥狀長期存在，表現(xiàn)為間斷嘔吐、慢性腹瀉，可能出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，這種情況往往難以判斷食物誘因，即使最終明確了食物變應(yīng)原，患兒忌口后也需310 d 才能恢復(fù)正常。此外，急性FPIES 還可根據(jù)癥狀嚴(yán)重程度進(jìn)一步劃分為輕中度和重度2 種亞型。兩者的區(qū)別在于，輕中度者嘔吐次數(shù)較少，癥狀可自行緩解；重度者嘔吐呈噴射性，次數(shù)在4 次及以上，出現(xiàn)脫水、嗜睡癥狀，需要靜脈補(bǔ)液支持治療。實(shí)驗室檢查結(jié)果顯示，重度者可有代謝性酸中毒、高鐵血紅蛋白血癥，而輕中度者則沒有。

指南還特別指出，F(xiàn)PIES 是一種異質(zhì)性疾病，其臨床特征可能隨著患兒所處地域不同而發(fā)生變化，目前文獻(xiàn)報道的FPIES 病例主要來自白種人，而其他人種的患兒可能有不同的臨床表現(xiàn)。例如，日本的FPIES 患兒100%有嘔吐，47%有便血，13%有發(fā)熱，近半數(shù)外周血牛奶特異性IgE（sIgE）呈陽性。在我國，重慶孫露總結(jié)了21 例FPIES 患兒的臨床特點(diǎn)，同樣100%有嘔吐，但76%有神萎納差，52%有腹脹，48%有腹瀉，24%有發(fā)熱，24%有嘔血，便血者僅占14%。類似地，湖北羅燕軍報道的13 例中國FPIES 患兒中，100%有嘔吐，77%有納差，62%有腹脹，但這組患兒100%存在腹瀉。

2. FPIES 的食物變應(yīng)原

指南介紹了引起FPIES 的食物變應(yīng)原，最常見的變應(yīng)原是牛奶、大豆和谷物，谷物中最常見的包括大米和燕麥。在意大利和西班牙，還常見魚肉過敏所致的FPIES。我國FPIES 病例報道的食物變應(yīng)原77%為牛奶，8%為淡水魚，8%為橡子油，8%為菠菜。雖然FPIES 常見于嬰幼兒，但在成人中也有個案報道，致敏食物包括甲殼類動物、魚以及雞蛋。

FPIES 患兒的發(fā)病時間與致敏食物引入輔食的時間有關(guān)，由于牛奶、豆奶這類液態(tài)食物比固態(tài)食物更早被添加進(jìn)嬰兒食譜，因而其引起的FPIES 也比固態(tài)食物引起的FPIES 更早發(fā)病，前者往往于半歲前發(fā)病，而后者則于半歲后。

3. FPIES 的診斷

FPIES 的診斷可以完全依靠病史，即患兒進(jìn)食致敏食物后出現(xiàn)FPIES 急性發(fā)作的典型癥狀和體征，并且對該食物忌口后癥狀得到緩解。指南提出的急性FPIES 的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1 條主要標(biāo)準(zhǔn)及9 條次要標(biāo)準(zhǔn)，同時滿足1 條主要標(biāo)準(zhǔn)和3 條及以上次要標(biāo)準(zhǔn)，則可確診急性FPIES。主要標(biāo)準(zhǔn)：在進(jìn)食可疑食物后14 h 內(nèi)出現(xiàn)嘔吐，且不伴有經(jīng)典的IgE 介導(dǎo)過敏反應(yīng)的皮膚癥狀或呼吸道癥狀。次要標(biāo)準(zhǔn)：①再次進(jìn)食同樣的食物后，出現(xiàn)第2 次或反復(fù)多次同樣的嘔吐癥狀；②在進(jìn)食另外一種食物后，14 h 內(nèi)也出現(xiàn)反復(fù)嘔吐；③發(fā)病時有重度嗜睡癥狀；④發(fā)病時伴有皮膚明顯蒼白；⑤發(fā)病時需要至急診就診；⑥發(fā)病時需要靜脈補(bǔ)液；⑦進(jìn)食后24 h 內(nèi)出現(xiàn)腹瀉（通常為510 h）；⑧低血壓；⑨低體溫。

但是，當(dāng)病史不明確或癥狀不典型時，則需要進(jìn)行食物回避試驗，以及其后的口服食物激發(fā)試驗（OFC）來輔助診斷，OFC 即讓患兒于醫(yī)療監(jiān)護(hù)環(huán)境中分次口服可疑致敏食物，通過觀察是否出現(xiàn)相應(yīng)過敏癥狀來判斷其是否對該種食物過敏。指南指出，慢性FPIES 往往需要通過食物回避試驗加OFC 作出診斷，如果患兒在避食可疑致敏食物后癥狀逐漸緩解，而在避食一段時間后進(jìn)行OFC 時出現(xiàn)急性FPIES 的典型癥狀，則可明確診斷及致敏食物。

二、FPIES 的輔助檢查

1.變應(yīng)原檢查

指南強(qiáng)調(diào)，接診FPIES 患兒時不推薦常規(guī)行食物變應(yīng)原sIgE 檢查，因為其發(fā)病并非IgE 介導(dǎo)。但是，有部分FPIES 患兒表現(xiàn)出特應(yīng)性體質(zhì)，可能伴發(fā)濕疹或IgE 介導(dǎo)的食物過敏反應(yīng)。有研究顯示，同時存在IgE 介導(dǎo)的牛奶過敏的FPIES 患兒比牛奶sIgE 陰性的患兒更難產(chǎn)生對牛奶的耐受，在3 歲后仍有癥狀的風(fēng)險更高。因此，指南也提出，臨床醫(yī)師可以考慮對FPIES 患兒進(jìn)行食物變應(yīng)原sIgE 檢查，尤其是那些有速發(fā)食物過敏反應(yīng)征象者。另一方面，指南不推薦使用斑貼試驗來尋找引起FPIES 的食物變應(yīng)原，因其研究證據(jù)不足。

2.影像學(xué)檢查

指南強(qiáng)調(diào)，不建議在診斷FPIES 的過程中常規(guī)予以影像學(xué)檢查，雖然FPIES 患兒可能在腹部影像學(xué)檢查中有氣-液平、乙狀結(jié)腸及直腸指壓征表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)腸壁積氣，但這些表現(xiàn)并非FPIES 特有，所以對確診FPIES 幫助有限。

3.內(nèi)鏡檢查

FPIES 患兒的胃腸鏡檢查結(jié)果與其癥狀有關(guān)，反復(fù)嘔吐者胃鏡下可見黏膜水腫、紅斑、糜爛；便血者可見結(jié)直腸黏膜破損、潰瘍以及出血；而沒有便血或腹瀉時，結(jié)腸鏡所見可能是正常的。活組織病理學(xué)檢查結(jié)果可表現(xiàn)為腸道黏膜內(nèi)炎癥伴嗜酸性粒細(xì)胞增多，也可能出現(xiàn)淋巴細(xì)胞、多型核白細(xì)胞浸潤。指南不推薦常規(guī)使用內(nèi)鏡檢查來診斷FPIES，因為確診FPIES 主要依靠臨床典型癥狀。但如果有需要作鑒別診斷時，可輔以內(nèi)鏡檢查。

4. OFC

指南提出，出現(xiàn)以下情況需要進(jìn)行OFC 來明確診斷：病史以及致病誘因不明確，癥狀發(fā)作時間不典型，以及在忌口可疑的食物變應(yīng)原以后仍有癥狀。為了確?；純旱陌踩?，指南特別強(qiáng)調(diào)，需要在醫(yī)療監(jiān)護(hù)環(huán)境中才能對疑為FPIES 的患兒開展OFC，并應(yīng)開通靜脈通路以便在必要時進(jìn)行補(bǔ)液。對于伴發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患兒，應(yīng)注意從更低劑量開始激發(fā)，各個劑量間也應(yīng)安排更長的時間間隔。FPIES 屬于非IgE 介導(dǎo)的遲發(fā)過敏反應(yīng)，因此不需要像IgE 介導(dǎo)的速發(fā)過敏反應(yīng)那樣從極小劑量開始，分多步緩慢增加劑量。FPIES 對應(yīng)的OFC 方案一般是將激發(fā)食物總量平均分為3 份，在半小時內(nèi)分3 次喂予患兒，且因癥狀發(fā)作較為遲緩，F(xiàn)PIES 患兒OFC 完成后的留院觀察時間也比IgE 介導(dǎo)的速發(fā)過敏反應(yīng)患兒完成OFC 后的留院觀察時間更長。指南中提出的OFC 陽性結(jié)果的判斷標(biāo)準(zhǔn)與急性FPIES 的診斷標(biāo)準(zhǔn)類似。

三、FPIES 的治療

1.急性發(fā)作期的治療

指南指出，嚴(yán)重FPIES 治療的首要目標(biāo)是維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定，因此要積極予以液體復(fù)蘇。輕中度發(fā)作者可考慮在家中通過口服途徑補(bǔ)液。其他治療措施也以對癥支持治療為主，包括昂丹司瓊止吐，血管活性藥物升壓，通過吸氧或機(jī)械通氣給予呼吸支持等。指南在推薦昂丹司瓊時也指出，心臟病患兒應(yīng)慎用該藥，因為其可能延長QT 間期。指南還提出，糖皮質(zhì)激素雖然可在臨床中用于治療FPIES 的急性發(fā)作，但其研究證據(jù)不足。此外，不同于嚴(yán)重過敏反應(yīng)，指南不推薦常規(guī)將腎上腺素等用于FPIES 的急救。

2.長期管理

指南指出，F(xiàn)PIES 的長期管理包括4 個方面：忌口致敏食物，擴(kuò)展食譜補(bǔ)全營養(yǎng)，意外暴露時急救以及監(jiān)測是否產(chǎn)生耐受。指南強(qiáng)調(diào)，除了忌口致敏食物本身，還需要忌口各種含有該食物的加工食品、衍生食品以及交叉致敏食物，如牛奶過敏性FPIES 患兒也應(yīng)忌口山羊奶、綿羊奶，慎重改服豆奶。為了防止嬰幼兒在忌口后營養(yǎng)不良，推薦咨詢專業(yè)營養(yǎng)師制定個體化新食譜，并應(yīng)根據(jù)本國正常人群標(biāo)準(zhǔn)定期監(jiān)測評估患兒的生長發(fā)育情況。

關(guān)于母乳喂養(yǎng)的FPIES 患兒，如果患兒忌口后癥狀消失且生長發(fā)育不受阻，則不推薦母親也常規(guī)避食患兒過敏的食物。但是，如果患兒在母乳喂養(yǎng)后FPIES 癥狀再次發(fā)作，或患兒忌口后仍有生長發(fā)育遲緩，則母親也應(yīng)忌口以觀察是否對緩解患兒病情有幫助。如果仍然無效，則應(yīng)考慮停止母乳，改予低敏配方奶粉喂養(yǎng)，并在專科重新評估食物變應(yīng)原。

關(guān)于添加輔食，指南提出，不推薦將FPIES患兒的輔食添加時間延遲至6 月齡以后，同時推薦先添加致敏風(fēng)險相對低的食物（如水果、蔬菜），后添加致敏風(fēng)險相對高的食物（如谷物、紅肉）。牛奶/豆奶過敏所致重度FPIES 患兒如需添加固態(tài)輔食，指南推薦應(yīng)在醫(yī)院進(jìn)行。需要補(bǔ)充說明的是，在FPIES 的預(yù)防方面，指南特別強(qiáng)調(diào)，目前不推薦采用任何形式的產(chǎn)前/產(chǎn)后食物引入或規(guī)避的特殊干預(yù)措施來預(yù)防FPIES 的發(fā)生。

四、FPIES 的預(yù)后

隨著年齡增長，F(xiàn)PIES 患兒腸道屏障功能逐漸完善，大部分患兒能對致敏食物產(chǎn)生耐受。指南提出，不同種類食物產(chǎn)生耐受的年齡不同，對牛奶、大豆過敏的FPIES 患兒產(chǎn)生耐受的年齡會早于對谷物過敏者。不同國家地區(qū)的患兒對同一種食物產(chǎn)生耐受的年齡也不同，例如，同為牛奶過敏性FPIES，美國的研究報道患兒自然緩解的平均年齡為5.1 歲，而以色列Katz 等（2011 年）的大規(guī)模隊列研究則顯示60%的患兒在1 歲時已產(chǎn)生耐受。中國一項回顧性研究顯示所有牛奶過敏性FPIES 患兒均在2 歲前產(chǎn)生耐受。

為及時發(fā)現(xiàn)耐受的產(chǎn)生，提高患兒的生活質(zhì)量，指南推薦定期復(fù)診評估FPIES 患兒是否仍然存在食物過敏。指南強(qiáng)調(diào)，在長期忌口致敏食物后，如需行OFC 評估FPIES 患兒是否已經(jīng)耐受該食物，則應(yīng)當(dāng)在醫(yī)護(hù)人員嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下進(jìn)行，因為此時行OFC 有引起FPIES 急性發(fā)作的風(fēng)險。尤其對于既往反應(yīng)嚴(yán)重需急診處理的患兒，應(yīng)當(dāng)更為警惕，提前開通外周靜脈通路，做好急救準(zhǔn)備。

五、結(jié) 語

綜上所述，AAAAI 食物不良反應(yīng)委員會以及國際FPIES 協(xié)會聯(lián)合發(fā)布的《食物蛋白誘導(dǎo)性小腸結(jié)腸炎綜合征診斷和治療國際共識指南》圍繞FPIES 的臨床表現(xiàn)、診斷、輔助檢查、治療以及預(yù)后方面提出了豐富的意見，借鑒這些信息有助于促進(jìn)我國FPIES 診療水平的提高。相信在未來，隨著FPIES 病例報道和臨床研究的增多，我國也能制訂發(fā)布適合本土患者群體的FPIES 中國指南。