張萍萍 楊麗芬 梁英 黎雅婷

隨著城市化進(jìn)程的推進(jìn)和社會(huì)的發(fā)展，近年來過敏性疾病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈迅速上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約有的人受過敏問題困擾，其已成為備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一。目前，如何改善兒童人群中過敏性疾病者的癥狀、阻止疾病進(jìn)展、改善遠(yuǎn)期預(yù)后已成為積極防治該類疾病的重點(diǎn)。變應(yīng)原免疫治療（）是被稱為“唯一”可阻斷過敏進(jìn)程的“對因治療”，不僅可以誘導(dǎo)免疫耐受、去除病因、控制或減輕過敏癥狀，同時(shí)還可以減輕對其他刺激因素的過敏反應(yīng)，預(yù)防新發(fā)變應(yīng)原致敏的形成，兼有預(yù)防和治療的雙重意義。年和在The Lancet 上報(bào)道了采用治療花粉過敏導(dǎo)致的變應(yīng)性鼻炎（），標(biāo)志著采用治療過敏性疾病的開始。近年來，隨著標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原制劑的應(yīng)用和優(yōu)化，在兒童呼吸道過敏性疾病中的有效性和安全性已獲認(rèn)可。年《變應(yīng)原免疫治療國際共識(shí)》推薦將早期應(yīng)用于和過敏性哮喘（）患者，國內(nèi)最新的《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》也明確提出將作為的一線治療方案。最近的研究提示可改善食物過敏和特應(yīng)性皮炎（）患者的癥狀，可見在過敏性疾病中的應(yīng)用范圍在不斷拓展。然而，作為過敏性疾病最重要的病因?qū)W治療方法，卻未得到廣泛應(yīng)用，且相關(guān)研究主要針對成人，兒童人群數(shù)據(jù)匱乏，本文就兒童治療的免疫機(jī)制和臨床領(lǐng)域的最新進(jìn)展作總結(jié)，以期為更深入的研究提供參考。

一、AIT 的兒童適應(yīng)人群及對預(yù)防新發(fā)過敏性疾病的作用

1. AIT 兒童適應(yīng)證及禁忌證

呼吸道過敏性疾病患兒應(yīng)盡可能明確變應(yīng)原種類與級別。目前大量研究證實(shí)，采用螨、草、樹木和雜草（即豚草）花粉、霉菌和動(dòng)物皮屑變應(yīng)原提取物對呼吸道過敏性疾病（如、）患者進(jìn)行治療可有效改善其癥狀評分、藥物評分和呼吸道高反應(yīng)狀況。目前國內(nèi)的國際標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原僅有螨變應(yīng)原，對變應(yīng)原檢測證實(shí)螨是其唯一（或、種變應(yīng)原中主要）的變應(yīng)原且無法完全避免接觸（螨是無法完全避免接觸的節(jié)肢動(dòng)物）的患兒，推薦早期實(shí)施螨。關(guān)于年齡要求，皮下免疫治療（）推薦在≥歲的患兒中開展，原因如下：①與大齡兒童相比，歲兒童溝通較為困難，發(fā)生全身過敏反應(yīng)的早期可能難以及時(shí)發(fā)現(xiàn)；②是有創(chuàng)治療，低齡兒童難以接受。舌下免疫治療（）對患兒年齡無具體的上下限，從治療依從性、安全性和耐受性方面考慮，建議在歲患兒中開展。

對氣傳變應(yīng)原檢測陽性患兒的潛在作用正備受關(guān)注，有研究顯示對皮膚癥狀有積極作用，可見呼吸道過敏性疾病合并非禁忌證。螨致敏患者的Ⅱ期研究顯示治療周后患者積分指數(shù)評分（）顯著下降，并可減少糖皮質(zhì)激素使用量，效果可維持年以上。最近的一項(xiàng)薈萃分析提供了中等級別的療效證據(jù)，然而該分析納入的最大樣本前瞻性對照研究顯示，僅對嚴(yán)重的患者有效（）。在兒童中的近遠(yuǎn)期療效仍需通過大樣本臨床研究證實(shí)。

食物過敏是繼呼吸道過敏之后的過敏性疾病“第二浪潮”，部分患者可發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)甚至死亡。在兒童人群中，由于擔(dān)心意外暴露和對可能發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的焦慮、缺乏嚴(yán)格規(guī)避措施以及難以規(guī)避致敏食物組分等原因，將作為食物過敏患兒的治療方法已顯得相當(dāng)迫切。年，報(bào)道了第例接受口服免疫治療（）的食物過敏患兒，該例患兒進(jìn)食雞蛋后發(fā)生了嚴(yán)重過敏反應(yīng)，接受后可以逐漸耐受雞蛋。近年來雖然也有探討或?qū)ㄉ?、牛奶和雞蛋過敏患者療效的研究，但由于在實(shí)施過程中的過敏反應(yīng)發(fā)生率過高（高達(dá)約），歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)（）指南不推薦將食物用于常規(guī)治療。為避免在過程中發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良事件，應(yīng)嚴(yán)格掌握以下禁忌證：①嚴(yán)重的或未控制的哮喘；②免疫治療期間連續(xù)次發(fā)生不明原因嚴(yán)重過敏反應(yīng)；③正在接受β 受體阻滯劑或治療；④患有嚴(yán)重的心腦血管疾病、免疫性疾?。òㄗ陨砻庖咝约膊『兔庖呷毕菪约膊。?、惡性病、慢性感染性疾病；⑤患有嚴(yán)重的心理疾病、缺乏依從性或無法理解治療的風(fēng)險(xiǎn)和局限性。

2. AIT 在預(yù)防新發(fā)過敏性疾病方面的作用

在預(yù)防新發(fā)過敏性疾病方面的獨(dú)特作用越來越受關(guān)注。研究顯示，患有過敏性疾病的父母生育前接受，其子女過敏性疾病的患病率比未接受者的子女顯著降低，但尚需更多高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步深入探討。的一項(xiàng)研究顯示，對患有明顯過敏性疾病的大齡兒童/青少年進(jìn)行治療，在隨訪年內(nèi)對患者新發(fā)具有顯著的預(yù)防作用。

二、AIT 變應(yīng)原制劑的種類、給藥方式方案與療效

1.變應(yīng)原制劑的種類

過敏性疾病屬于系統(tǒng)性疾病，大多數(shù)患者可同時(shí)存在或先后出現(xiàn)多種過敏性疾病。從病因?qū)W角度看，治療對改善單一過敏癥狀及多種過敏癥狀同樣有效，是過敏性疾病最基礎(chǔ)的治療方法。不同類別的變應(yīng)原起效時(shí)間、不良反應(yīng)不盡相同，目前絕大部分已發(fā)表的關(guān)于和的隨機(jī)對照研究均使用單一變應(yīng)原提取物。在的變應(yīng)原制劑選擇方面，針對氣傳變應(yīng)原，選取的變應(yīng)原提取物須是誘發(fā)患者癥狀的主要變應(yīng)原，大多數(shù)為螨、特定的花粉或動(dòng)物皮屑，而目前對霉菌或蟑螂變應(yīng)原的有效性和安全性知之甚少。相關(guān)變應(yīng)原的選擇通常是基于病史、皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或體外試驗(yàn)結(jié)果的結(jié)合。組分解析診斷有助于排除交叉反應(yīng)性變應(yīng)原。

過敏患者的花粉過敏通常在嬰幼兒時(shí)期開始，而呼吸道癥狀通常在其他過敏表現(xiàn)（食物過敏、等）后出現(xiàn)?；ǚ酆万侵饕暮粑雷儜?yīng)原?；ǚ圩儜?yīng)原對花粉致敏的誘導(dǎo)取決于當(dāng)?shù)氐幕ǚ郾┞蹲V，不同國家和地區(qū)花粉致敏環(huán)境、相關(guān)的花粉梯度、對花粉過敏患者的影響以及推薦的診治方案均不盡相同，該差異也應(yīng)被納入兒童花粉過敏的日常管理項(xiàng)目 。目前國內(nèi)外在季節(jié)性呼吸道過敏性疾病患兒中進(jìn)行的草花粉治療已獲得確切療效，我國北京協(xié)和醫(yī)院自行研制的花粉變應(yīng)原制劑也已在國內(nèi)大部分地區(qū)獲批使用。

螨是目前國內(nèi)最為常見的變應(yīng)原，且在呼吸道變應(yīng)原中螨的陽性率最高，兒童顯著高于成人，南方高于北方，城市高于郊區(qū)。螨廣泛分布于居室環(huán)境中，單純依靠避免螨變應(yīng)原暴露進(jìn)行癥狀控制非常困難。因此螨對兒童呼吸道過敏性疾病尤為重要。螨變應(yīng)原提取物在國內(nèi)應(yīng)用較廣泛，年的《兒童氣道過敏性疾病螨特異性免疫治療專家共識(shí)》已經(jīng)就螨治療作出詳細(xì)介紹。

蜜蜂毒液過敏在兒童中常見，毒液免疫療法（）適用于除有全身皮膚癥狀外還有全身性刺痛反應(yīng)的患兒（歲）。對于僅有皮膚癥狀患兒不常規(guī)進(jìn)行。等（年）的研究顯示用于成人的方案和毒液劑量亦可用于兒童，但與成人相比，在兒童中誘導(dǎo)的長期免疫耐受性更強(qiáng)，復(fù)發(fā)率更低，但兒童的臨床療效和最佳持續(xù)時(shí)間仍有待探討。

隨著年齡的增長，嬰幼兒接觸除屋塵螨以外的變應(yīng)原逐漸增加，如動(dòng)物皮屑、霉菌和蟑螂，這有可能使呼吸道過敏反應(yīng)持續(xù)發(fā)生。嬰幼兒對貓狗變應(yīng)原過敏會(huì)增加青春期出現(xiàn)呼吸道過敏性癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。從世紀(jì)年代開始國外已逐漸開展動(dòng)物變應(yīng)原，但關(guān)于貓狗變應(yīng)原的安全數(shù)據(jù)有限。目前針對貓的現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要來自成人，且國內(nèi)仍無獲批的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化制劑，亦缺乏大型研究。此外，僅有低強(qiáng)度證據(jù)支持使用治療霉菌過敏，主要是使用具有鏈格孢菌提取物的，尚缺乏除鏈格孢屬和枝孢屬以外的真菌類變應(yīng)原的數(shù)據(jù)。對蟑螂過敏的臨床療效正在探討中，且目前缺乏用于的標(biāo)準(zhǔn)化蟑螂提取物。

2. AIT 的給藥方式

和已成功使用多年，皮下注射一直是主要的給藥方式。在過去的年里，舌下含服逐漸成為歐洲過敏性疾病患者的主要給藥方式。一些新的給藥方式，包括皮內(nèi)和淋巴結(jié)內(nèi)給藥越來越受臨床醫(yī)師和患者青睞。

淋巴結(jié)內(nèi)免疫治療（）是近年新興的，采用直接將變應(yīng)原制劑注射到外周淋巴結(jié)的方式，所需藥物劑量小、療程短、見效快、操作簡單。目的是減少注射次數(shù)、接受的變應(yīng)原總劑量以及縮短治療時(shí)間，可將治療時(shí)間縮短至個(gè)月，采用次超聲引導(dǎo)下注射低劑量變應(yīng)原即可，每次間隔個(gè)月，目前小樣本研究已顯示其獨(dú)特優(yōu)勢。但尚缺乏大樣本臨床研究數(shù)據(jù)，而且沒有被授權(quán)的變應(yīng)原提取物可用于。另外，中的超聲引導(dǎo)下注射需要操作者具有足夠的經(jīng)驗(yàn)和熟練的技術(shù)，也尚需要更多長期隨訪試驗(yàn)來評估的遠(yuǎn)期療效和耐受性。目前尚未被應(yīng)用于兒童。

表皮免疫治療（）的免疫學(xué)機(jī)制源于人體皮膚表皮沒有血管但包含大量的抗原呈遞細(xì)胞，可以促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞的局部捕獲、處理和抗原呈遞，不僅有助于誘導(dǎo)免疫耐受，還可以防止發(fā)生對變應(yīng)原的全身反應(yīng)。換言之，可以通過皮膚中豐富的表皮抗原呈遞細(xì)胞增加對免疫系統(tǒng)的變應(yīng)原呈遞，只需將吸收了變應(yīng)原的貼片與皮膚接觸數(shù)小時(shí)，不涉及針頭和注射，相較于其他類型，更安全和更易被患者接受。但目前尚未被應(yīng)用于兒童，表皮給藥方式或會(huì)成為未來主要的給藥方式，但仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)來支持和優(yōu)化技術(shù)。

前述的由于不良反應(yīng)發(fā)生率太高，因此無法在日常治療中推廣。

3. AIT 給藥方案

療效和維持時(shí)間與累積的抗原總量呈正相關(guān)，為了避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，目前的給藥方案多從低濃度逐步向高濃度（目標(biāo)濃度）遞進(jìn)，逐步增加抗原劑量，達(dá)到目標(biāo)濃度后維持治療。已有百年歷史，具有安全性高、使用方便、療效好等優(yōu)點(diǎn)，目前在國內(nèi)使用率最高。等（年）認(rèn)為，與的短期療效相仿，長期療效較更優(yōu)。和美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)會(huì)推薦治療周期為年，治療過程分為初始治療階段（劑量累加）和維持治療階段，最佳維持劑量是指獲得最佳臨床療效且無任何嚴(yán)重不良反應(yīng)的個(gè)體化劑量 ?？煞譃槌Ｒ?guī)方案和快速方案，后者又可再細(xì)分為集群方案和沖擊方案，可以縮短初始治療階段的時(shí)間，提高患者的治療依從性?？焖俜桨冈谶M(jìn)入維持治療階段后與常規(guī)方案類似，患者每周返院就診次，各個(gè)方案的不同在于達(dá)到維持治療階段的時(shí)間。常規(guī)方案在初始治療階段每周注射次并逐漸增加劑量，約個(gè)月增加至維持劑量。集群方案需要每周返院次，每次進(jìn)行多次注射（通常為次），大約需要周達(dá)到維持劑量。沖擊方案是在初始治療階段連續(xù)數(shù)日進(jìn)行多次注射，通常在達(dá)到維持劑量。由于常規(guī)方案起效慢（約個(gè)月），療程長（年），且初始治療階段患者每周需要返院治療，因此治療依從性較低。等（年）發(fā)現(xiàn)快速方案的不良反應(yīng)沒有增加，而且能更快改善癥狀。目前沖擊方案已獲得一定突破，等（年）發(fā)現(xiàn)沖擊方案不良反應(yīng)發(fā)生率較常規(guī)方案高，通過治療前給予預(yù)防不良反應(yīng)的藥物后大部分患者耐受性好。年《變應(yīng)原免疫治療國際共識(shí)》推薦沖擊方案為優(yōu)化的可選擇方案，等的研究顯示，沖擊方案對例兒童及成人患者有效且安全，等（年）的研究也顯示沖擊方案對例兒童及成人、患者安全可行，高培等的研究顯示在例兒童及成人患者中應(yīng)用沖擊方案安全有效，且可以提高患者的治療依從性。由于的產(chǎn)品品牌、劑量和時(shí)間表各不相同，而且目前缺乏高質(zhì)量的臨床研究比較不同的產(chǎn)品品牌、滴劑與片劑，或季節(jié)性前/季節(jié)性與常年性應(yīng)用在兒童中的療效，因此臨床上暫無法確定和療效是否優(yōu)越。關(guān)于治療方案的選擇需要由兒童過敏專科醫(yī)師根據(jù)實(shí)際情況給出相關(guān)建議。

4. AIT 臨床療效和療效持續(xù)時(shí)間

可以顯著緩解患兒的癥狀和降低藥物評分，然而目前仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和全球性的有效評價(jià)措施，長期療效仍是關(guān)注重點(diǎn)，也尚缺乏針對兒童人群的高質(zhì)量研究。的療程常規(guī)需要年，等（年）發(fā)現(xiàn)接受年后停止治療，癥狀仍可持續(xù)緩解達(dá)年，該研究還顯示年或更長時(shí)間的比少于年的具有更優(yōu)的治療和預(yù)防效果。有關(guān)食物的研究越來越多，等（年）發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者在接受治療年后其過敏閾值可上升倍，可以耐受每日攝入高劑量（）的食物蛋白。停止后是否能誘導(dǎo)長期耐受性目前尚未清楚，也沒有生物學(xué)標(biāo)志物可作出預(yù)測，其療效只能通過連續(xù)的口服食物激發(fā)試驗(yàn)來證明。

三、AIT 療效評估的生物學(xué)標(biāo)志物

眾所周知，許多免疫細(xì)胞和可溶性因子參與了過敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，通過反復(fù)暴露于變應(yīng)原的方式來改變機(jī)體的過敏性免疫反應(yīng)。在臨床中實(shí)施的關(guān)鍵步驟之一是識(shí)別客觀生物學(xué)標(biāo)志物，以便在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下啟動(dòng)和監(jiān)測。

目前尚無簡單實(shí)用的生物學(xué)標(biāo)志物被用于評估的療效及監(jiān)測預(yù)后。等（年）評估了接受草花粉或屋塵螨年患者的特異性與總的比率（/），將其作為預(yù)測療效的生物學(xué)標(biāo)志物，同時(shí)使用疼痛視覺模擬評分法評估臨床效果，結(jié)果提示/或可預(yù)測有效，其靈敏度為%，特異度為。被認(rèn)為是與競爭性結(jié)合肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的高親和力受體，可阻斷效應(yīng)細(xì)胞活化和脫顆粒，等（年）的研究表明，接受后患者體內(nèi)濃度增加倍，因此建議將作為評價(jià)指標(biāo)，但也有學(xué)者認(rèn)為水平的升高僅為機(jī)體對的反應(yīng)，不應(yīng)將其作為評價(jià)指標(biāo)。兒童處于生長發(fā)育期，其療效的生物學(xué)標(biāo)志物是否與成人不同或者變化更為突出，這些問題均尚無答案，目前大部分相關(guān)臨床研究均在成人中進(jìn)行，缺乏兒童數(shù)據(jù)。

四、AIT 的安全性

的不良反應(yīng)包括局部反應(yīng)和全身反應(yīng)。局部反應(yīng)在（注射部位的紅斑、瘙癢和腫脹）和（口腔及咽喉部瘙癢、腫脹或兩者均有）均常見，與相關(guān)的消化道癥狀可歸類為局部反應(yīng)（如果僅有口腔癥狀）或全身反應(yīng)（如果出現(xiàn)其他全身癥狀）。大多數(shù)與相關(guān)的局部反應(yīng)發(fā)生在治療開始后不久，在沒有任何醫(yī)療干預(yù)的情況下幾周內(nèi)可消失。

世界過敏組織工作組開發(fā)了基于患者主訴的局部反應(yīng)級分類系統(tǒng)，該系統(tǒng)中由級局部反應(yīng)引起的治療中斷是決定局部反應(yīng)嚴(yán)重程度的主要因素。尚沒有研究顯示的局部反應(yīng)會(huì)增加未來發(fā)生全身反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。從輕微到危及生命或致命的相關(guān)全身反應(yīng)在治療中均可能發(fā)生。年啟用的基于反應(yīng)嚴(yán)重程度和累及器官系統(tǒng)的級分類系統(tǒng)被用于報(bào)告與相關(guān)的全身反應(yīng)（包括和），等（）的一項(xiàng)為期年的安全性調(diào)查顯示，在萬次注射中全身反應(yīng)的發(fā)生率為注射次數(shù)的，的全身反應(yīng)被歸類為輕度或中度。嚴(yán)重全身反應(yīng)的發(fā)生率約為注射次數(shù)的萬分之一，調(diào)查中有例被證實(shí)為與相關(guān)的死亡病例。等（年）估算每年有例相關(guān)死亡，這意味著死亡率為注射次數(shù)的萬至萬分之一。相關(guān)全身反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括癥狀性哮喘、既往有相關(guān)全身反應(yīng)和皮膚試驗(yàn)高度陽性。

與相比，相關(guān)的全身反應(yīng)發(fā)生率較低，且嚴(yán)重的全身反應(yīng)較少。等（年）對項(xiàng)研究作綜述，指出相關(guān)的全身反應(yīng)發(fā)生率為給藥劑量的（即每萬次對應(yīng)次嚴(yán)重不良事件）。到目前為止，尚沒有證實(shí)與相關(guān)的死亡報(bào)告，但有歸類為嚴(yán)重全身過敏反應(yīng)的報(bào)告，亦尚沒有相關(guān)全身反應(yīng)的明確預(yù)測因子。全身反應(yīng)的發(fā)生率或與誘導(dǎo)時(shí)間、變應(yīng)原劑量、癥狀性哮喘或致敏程度無關(guān)。針對環(huán)境花粉的與嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的發(fā)生有關(guān)，食物與嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的發(fā)生有關(guān)。

由于具有較高的安全性，故可居家實(shí)施，而基于存在相對大的注射風(fēng)險(xiǎn)，因此只能在有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，以便及時(shí)識(shí)別和立即治療過敏反應(yīng)。在食物不良反應(yīng)監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的需要使用腎上腺素的過敏反應(yīng)發(fā)生率很高，特別是采用生食的，因此不推薦將其用于日常治療。

五、結(jié) 語

作為過敏性疾病最重要的病因?qū)W治療方法卻未得到廣泛應(yīng)用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球不到的或患者接受，且主要為成人，因此大部分現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來自成人，尚缺乏兒童數(shù)據(jù)。隨著技術(shù)的發(fā)展，其有效性與安全性已獲認(rèn)可，兒童是過敏性疾病的高發(fā)人群，亟需推進(jìn)兒童過敏性疾病策略的實(shí)施，從而在該人群中進(jìn)一步推廣應(yīng)用，更有效地解決過敏性疾病這一全球性公共衛(wèi)生問題。