張萍萍?楊麗芬?梁英?黎雅婷

通信作者簡介：黎雅婷，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科、變態(tài)反應(yīng)（過敏）科骨干成員?，F(xiàn)任廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)變態(tài)反應(yīng)分會(huì)青年醫(yī)師專業(yè)組秘書，廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)兒童危重病學(xué)分會(huì)青年委員，廣東省健康管理學(xué)會(huì)兒童重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)委員等社會(huì)職務(wù)。一直專注于兒童呼吸與危重癥疾病、過敏性疾病的診斷與治療，近5年以第一（共同第一）/通信作者在《中山大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)科學(xué)版）》、Vaccine、International Archives of Allergy and Immunology等知名期刊發(fā)表論文十余篇，獲批專利2項(xiàng)，主持/參與廣東省自然科學(xué)基金、廣東省醫(yī)學(xué)基金等課題7項(xiàng)。

【摘要】 變應(yīng)原免疫治療（AIT）是通過誘導(dǎo)過敏原特異性免疫耐受來改變過敏性疾病進(jìn)程的唯一對因治療方法。盡管已有大量的臨床試驗(yàn)和薈萃分析證實(shí)AIT的安全性及有效性，但其仍未得到廣泛應(yīng)用。全球正在不斷開發(fā)AIT變應(yīng)原制劑及探索AIT治療策略，大部分現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來自成人，兒童數(shù)據(jù)匱乏，亟需推進(jìn)兒童過敏性疾病的診療規(guī)范化、制定統(tǒng)一的AIT策略。該文就目前兒童AIT領(lǐng)域的進(jìn)展情況作一綜述，以期為更深入的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】 兒童;過敏;變應(yīng)原免疫治療;變應(yīng)性鼻炎;過敏性哮喘;食物過敏;特應(yīng)性皮炎

Research progress on clinical application of allergen immunotherapy in children Zhang Pingping△， Yang Lifen， Liang Ying，

Li Yating. △Department of Pediatrics/Department of Allergology （Allergy）， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author， Li Yating， E-mail： liyat2@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 Allergen immunotherapy （AIT） is the only treatment to change the process of allergic diseases by inducing? allergen-specific immunity tolerance. Although a large number of clinical trials and meta-analysis have confirmed the safety and effectiveness of AIT， it has not been widely applied. New allergen vaccines are constantly developed and better AIT treatment strategies are being explored worldwide. However， most of the clinical data are obtained from adults， and the pediatric data are lacking. It is urgent to promote the standardization of diagnosis and treatment and formulate a unified AIT strategy for pediatric allergic diseases. This article reviews the research progress on clinical application of AIT in children， aiming to provide reference for in-depth investigations.

【Key words】 Children; Allergy; Allergen immunotherapy; Allergen vaccine; Allergic rhinitis; Asthma; Food allergy;

Atopic dermatitis

隨著城市化進(jìn)程的推進(jìn)和社會(huì)的發(fā)展，近年來過敏性疾病發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈迅速上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)全球約有30%～40%的人受過敏問題困擾，其已成為備受關(guān)注的公共衛(wèi)生問題之一。目前，如何改善兒童人群中過敏性疾病者的癥狀、阻止疾病進(jìn)展、改善遠(yuǎn)期預(yù)后已成為積極防治該類疾病的重點(diǎn)。變應(yīng)原免疫治療（AIT）是被WHO稱為“唯一”可阻斷過敏進(jìn)程的 “對因治療”， 不僅可以誘導(dǎo)免疫耐受、去除病因、控制或減輕過敏癥狀，同時(shí)還可以減輕對其他刺激因素的過敏反應(yīng)，預(yù)防新發(fā)變應(yīng)原致敏的形成，兼有預(yù)防和治療的雙重意義[1-2]。1911年Noon和Freeman在The Lancet上報(bào)道了采用AIT治療花粉過敏導(dǎo)致的變應(yīng)性鼻炎（AR），標(biāo)志著采用AIT治療過敏性疾病的開始。近年來，隨著標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原制劑的應(yīng)用和優(yōu)化，AIT在兒童呼吸道過敏性疾病中的有效性和安全性已獲認(rèn)可。2015年《變應(yīng)原免疫治療國際共識(shí)》推薦將AIT早期應(yīng)用于AR和過敏性哮喘（AS）患者，國內(nèi)最新的《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》也明確提出將AIT作為AR的一線治療方案[3]。最近的研究提示AIT可改善食物過敏和特應(yīng)性皮炎（AD）患者的癥狀，可見AIT在過敏性疾病中的應(yīng)用范圍在不斷拓展[4]。然而，作為過敏性疾病最重要的病因?qū)W治療方法，AIT卻未得到廣泛應(yīng)用，且相關(guān)研究主要針對成人，兒童人群數(shù)據(jù)匱乏，本文就兒童 AIT 治療的免疫機(jī)制和臨床領(lǐng)域的最新進(jìn)展作總結(jié)，以期為更深入的研究提供參考。

一、AIT的兒童適應(yīng)人群及對預(yù)防新發(fā)過敏性疾病的作用

1. AIT兒童適應(yīng)證及禁忌證

呼吸道過敏性疾病患兒應(yīng)盡可能明確變應(yīng)原種類與級(jí)別。目前大量研究證實(shí)，采用螨、草、樹木和雜草（即豚草）花粉、霉菌和動(dòng)物皮屑變應(yīng)原提取物對呼吸道過敏性疾?。ㄈ鏏R、AS）患者進(jìn)行AIT治療可有效改善其癥狀評分、藥物評分和呼吸道高反應(yīng)狀況。目前國內(nèi)的國際標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原僅有螨變應(yīng)原，對變應(yīng)原檢測證實(shí)螨是其唯一（或2、3種變應(yīng)原中主要）的變應(yīng)原且無法完全避免接觸（螨是無法完全避免接觸的節(jié)肢動(dòng)物）的患兒，推薦早期實(shí)施螨AIT[5]。關(guān)于年齡要求，皮下免疫治療（SCIT）推薦在≥5歲的患兒中開展，原因如下：①與大齡兒童相比， < 5歲兒童溝通較為困難，發(fā)生全身過敏反應(yīng)的早期可能難以及時(shí)發(fā)現(xiàn);②SCIT是有創(chuàng)治療，低齡兒童難以接受。舌下免疫治療（SLIT）對患兒年齡無具體的上下限，從治療依從性、安全性和耐受性方面考慮，建議在 > 3歲患兒中開展。

AIT對氣傳變應(yīng)原檢測陽性AD患兒的潛在作用正備受關(guān)注，有研究顯示AIT對皮膚癥狀有積極作用，可見呼吸道過敏性疾病合并AD非AIT禁忌證[6]。螨致敏AD患者AIT的Ⅱ期研究顯示AIT治療8周后患者AD積分指數(shù)評分（SCORAD）顯著下降，并可減少糖皮質(zhì)激素使用量，效果可維持1年以上[7]。最近的一項(xiàng)薈萃分析提供了中等級(jí)別的療效證據(jù)，然而該分析納入的最大樣本前瞻性對照研究顯示，AIT僅對嚴(yán)重的患者有效（SCORAD > 50）[8]。在兒童AD中AIT的近遠(yuǎn)期療效仍需通過大樣本臨床研究證實(shí)。

食物過敏是繼呼吸道過敏之后的過敏性疾病“第二浪潮”，部分患者可發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)甚至死亡。在兒童人群中，由于擔(dān)心意外暴露和對可能發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的焦慮、缺乏嚴(yán)格規(guī)避措施以及難以規(guī)避致敏食物組分等原因，將 AIT 作為食物過敏患兒的治療方法已顯得相當(dāng)迫切。1908年，Schofifield報(bào)道了第1例接受口服免疫治療（OIT）的食物過敏患兒，該例患兒進(jìn)食雞蛋后發(fā)生了嚴(yán)重過敏反應(yīng)，接受OIT后可以逐漸耐受雞蛋。近年來雖然也有探討OIT或SLIT對花生、牛奶和雞蛋過敏患者療效的研究，但由于在實(shí)施過程中的過敏反應(yīng)發(fā)生率過高（高達(dá)約25%），歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)（EAACI） 指南不推薦將食物AIT用于常規(guī)治療。為避免在AIT過程中發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重不良事件，應(yīng)嚴(yán)格掌握以下禁忌證：①嚴(yán)重的或未控制的哮喘;②免疫治療期間連續(xù)2次發(fā)生不明原因嚴(yán)重過敏反應(yīng);③正在接受β受體阻滯劑或ACEI治療;④患有嚴(yán)重的心腦血管疾病、免疫性疾?。òㄗ陨砻庖咝约膊『兔庖呷毕菪约膊。盒圆?、慢性感染性疾病;⑤患有嚴(yán)重的心理疾病、缺乏依從性或無法理解治療的風(fēng)險(xiǎn)和局限性。

2. AIT在預(yù)防新發(fā)過敏性疾病方面的作用

AIT在預(yù)防新發(fā)過敏性疾病方面的獨(dú)特作用越來越受關(guān)注。研究顯示，患有過敏性疾病的父母生育前接受AIT，其子女過敏性疾病的患病率比未接受AIT者的子女顯著降低，但尚需更多高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步深入探討[9]。EAACI的一項(xiàng)研究顯示，對患有明顯過敏性疾病的大齡兒童/青少年進(jìn)行AIT治療，在隨訪2年內(nèi)AIT對患者新發(fā)AS具有顯著的預(yù)防作用[10]。

二、AIT變應(yīng)原制劑的種類、給藥方式方案與療效

1.變應(yīng)原制劑的種類

過敏性疾病屬于系統(tǒng)性疾病，大多數(shù)患者可同時(shí)存在或先后出現(xiàn)多種過敏性疾病。從病因?qū)W角度看，AIT治療對改善單一過敏癥狀及多種過敏癥狀同樣有效，是過敏性疾病最基礎(chǔ)的治療方法。不同類別的變應(yīng)原起效時(shí)間、不良反應(yīng)不盡相同，目前絕大部分已發(fā)表的關(guān)于SCIT和SLIT的隨機(jī)對照研究均使用單一變應(yīng)原提取物。在AIT的變應(yīng)原制劑選擇方面，針對氣傳變應(yīng)原，選取的AIT變應(yīng)原提取物須是誘發(fā)患者癥狀的主要變應(yīng)原，大多數(shù)為螨、特定的花粉或動(dòng)物皮屑，而目前對霉菌或蟑螂變應(yīng)原的有效性和安全性知之甚少。相關(guān)變應(yīng)原的選擇通常是基于病史、皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或體外試驗(yàn)結(jié)果的結(jié)合。組分解析診斷有助于排除交叉反應(yīng)性變應(yīng)原。

過敏患者的花粉過敏通常在嬰幼兒時(shí)期開始，而呼吸道癥狀通常在其他過敏表現(xiàn)（食物過敏、AD等）后出現(xiàn)?；ǚ酆万侵饕暮粑雷儜?yīng)原?；ǚ圩儜?yīng)原對花粉致敏的誘導(dǎo)取決于當(dāng)?shù)氐幕ǚ郾┞蹲V，不同國家和地區(qū)花粉致敏環(huán)境、相關(guān)的花粉梯度、對花粉過敏患者的影響以及推薦的診治方案均不盡相同，該差異也應(yīng)被納入兒童花粉過敏的日常管理項(xiàng)目[1， 4， 11]。目前國內(nèi)外在季節(jié)性呼吸道過敏性疾病患兒中進(jìn)行的草花粉AIT治療已獲得確切療效，我國北京協(xié)和醫(yī)院自行研制的花粉變應(yīng)原制劑也已在國內(nèi)大部分地區(qū)獲批使用[11]。

螨是目前國內(nèi)最為常見的變應(yīng)原，且在呼吸道變應(yīng)原中螨的陽性率最高，兒童顯著高于成人，南方高于北方，城市高于郊區(qū)。螨廣泛分布于居室環(huán)境中，單純依靠避免螨變應(yīng)原暴露進(jìn)行癥狀控制非常困難。因此螨AIT對兒童呼吸道過敏性疾病尤為重要。螨變應(yīng)原提取物在國內(nèi)應(yīng)用較廣泛，2018年的《兒童氣道過敏性疾病螨特異性免疫治療專家共識(shí)》已經(jīng)就螨AIT治療作出詳細(xì)介紹[5]。

蜜蜂毒液過敏在兒童中常見，毒液免疫療法 （VIT） 適用于除有全身皮膚癥狀外還有全身性刺痛反應(yīng)的患兒（> 5歲）[4]。對于僅有皮膚癥狀患兒不常規(guī)進(jìn)行VIT。Konstantinou等（2011年）的研究顯示用于成人的 VIT 方案和毒液劑量亦可用于兒童，但與成人相比，VIT 在兒童中誘導(dǎo)的長期免疫耐受性更強(qiáng)，復(fù)發(fā)率更低，但兒童 VIT 的臨床療效和最佳持續(xù)時(shí)間仍有待探討。

隨著年齡的增長，嬰幼兒接觸除屋塵螨以外的變應(yīng)原逐漸增加，如動(dòng)物皮屑、霉菌和蟑螂，這有可能使呼吸道過敏反應(yīng)持續(xù)發(fā)生[12-13]。嬰幼兒對貓狗變應(yīng)原過敏會(huì)增加青春期出現(xiàn)呼吸道過敏性癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。從20世紀(jì)70年代開始國外已逐漸開展動(dòng)物變應(yīng)原AIT，但關(guān)于貓狗變應(yīng)原AIT 的安全數(shù)據(jù)有限。目前針對貓AIT的現(xiàn)有數(shù)據(jù)主要來自成人SCIT，且國內(nèi)仍無獲批的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)化制劑，亦缺乏大型研究。此外，僅有低強(qiáng)度證據(jù)支持使用 AIT 治療霉菌過敏，主要是使用具有鏈格孢菌提取物的SCIT，尚缺乏除鏈格孢屬和枝孢屬以外的真菌類變應(yīng)原AIT的數(shù)據(jù)[13]。AIT 對蟑螂過敏的臨床療效正在探討中，且目前缺乏用于AIT 的標(biāo)準(zhǔn)化蟑螂提取物。

2. AIT的給藥方式

SCIT和SLIT已成功使用多年，皮下注射一直是AIT主要的給藥方式。在過去的20年里，舌下含服逐漸成為歐洲過敏性疾病患者AIT的主要給藥方式。一些新的給藥方式，包括皮內(nèi)和淋巴結(jié)內(nèi)給藥越來越受臨床醫(yī)師和患者青睞。

淋巴結(jié)內(nèi)免疫治療（ILIT）是近年新興的AIT，ILIT采用直接將變應(yīng)原制劑注射到外周淋巴結(jié)的方式，所需藥物劑量小、療程短、見效快、操作簡單[14]。ILIT目的是減少注射次數(shù)、接受的變應(yīng)原總劑量以及縮短治療時(shí)間，可將治療時(shí)間縮短至2個(gè)月，采用3次超聲引導(dǎo)下注射低劑量變應(yīng)原即可，每次間隔1個(gè)月，目前小樣本研究已顯示其獨(dú)特優(yōu)勢[15]。但尚缺乏大樣本臨床研究數(shù)據(jù)，而且沒有被授權(quán)的變應(yīng)原提取物可用于ILIT。另外，ILIT 中的超聲引導(dǎo)下注射需要操作者具有足夠的經(jīng)驗(yàn)和熟練的技術(shù)，也尚需要更多長期隨訪試驗(yàn)來評估ILIT的遠(yuǎn)期療效和耐受性。目前ILIT尚未被應(yīng)用于兒童。

表皮免疫治療（EPIT）的免疫學(xué)機(jī)制源于人體皮膚表皮沒有血管但包含大量的抗原呈遞細(xì)胞，EPIT可以促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞的局部捕獲、處理和抗原呈遞，不僅有助于誘導(dǎo)免疫耐受，還可以防止發(fā)生對變應(yīng)原的全身反應(yīng)。換言之，EPIT 可以通過皮膚中豐富的表皮抗原呈遞細(xì)胞增加對免疫系統(tǒng)的變應(yīng)原呈遞，只需將吸收了變應(yīng)原的貼片與皮膚接觸數(shù)小時(shí)，不涉及針頭和注射，相較于其他類型AIT，EPIT更安全和更易被患者接受。但目前EPIT尚未被應(yīng)用于兒童，表皮給藥方式或會(huì)成為未來主要的AIT給藥方式，但仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)來支持和優(yōu)化技術(shù)。

前述的OIT由于不良反應(yīng)發(fā)生率太高，因此無法在日常治療中推廣。

3. AIT給藥方案

AIT療效和維持時(shí)間與累積的抗原總量呈正相關(guān)，為了避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，目前的給藥方案多從低濃度逐步向高濃度（目標(biāo)濃度）遞進(jìn)，逐步增加抗原劑量，達(dá)到目標(biāo)濃度后維持治療。SCIT已有百年歷史，具有安全性高、使用方便、療效好等優(yōu)點(diǎn)，目前在國內(nèi)使用率最高。Tao等（2014年）認(rèn)為，SCIT與SLIT的短期療效相仿，長期療效較SLIT更優(yōu)。EAACI和美國變態(tài)反應(yīng)、哮喘和免疫學(xué)會(huì)推薦SCIT治療周期為3～5年，治療過程分為初始治療階段（劑量累加）和維持治療階段，最佳維持劑量是指獲得最佳臨床療效且無任何嚴(yán)重不良反應(yīng)的個(gè)體化劑量[1， 16]。SCIT可分為常規(guī)方案和快速方案，后者又可再細(xì)分為集群方案和沖擊方案，可以縮短初始治療階段的時(shí)間，提高患者的治療依從性[3]?？焖俜桨冈谶M(jìn)入維持治療階段后與常規(guī)方案類似，患者每4～8周返院就診1次，各個(gè)方案的不同在于達(dá)到維持治療階段的時(shí)間。常規(guī)方案在初始治療階段每周注射1次并逐漸增加劑量，約4個(gè)月增加至維持劑量。集群方案需要每周返院1次，每次進(jìn)行多次注射（通常為2～3次），大約需要7～8周達(dá)到維持劑量。沖擊方案是在初始治療階段連續(xù)數(shù)日進(jìn)行多次注射，通常在1～7 d達(dá)到維持劑量。由于常規(guī)方案起效慢（約4個(gè)月），療程長（3～5年），且初始治療階段患者每周需要返院治療，因此治療依從性較低。Tabar等（2005年）發(fā)現(xiàn)快速方案的不良反應(yīng)沒有增加，而且能更快改善癥狀。目前沖擊方案已獲得一定突破，Temino等（2013年）發(fā)現(xiàn)沖擊方案不良反應(yīng)發(fā)生率較常規(guī)方案高，通過治療前給予預(yù)防不良反應(yīng)的藥物后大部分患者耐受性好。2015年《變應(yīng)原免疫治療國際共識(shí)》推薦沖擊方案為優(yōu)化的可選擇SCIT方案，Qiu等[17]的研究顯示，沖擊方案對162例兒童及成人AR患者有效且安全，William等（2017年）的研究也顯示沖擊方案對893例兒童及成人AR、AD患者安全可行，高培等[18]的研究顯示在88例兒童及成人AR患者中應(yīng)用沖擊方案安全有效，且可以提高患者的治療依從性。由于AIT 的產(chǎn)品品牌、劑量和 AIT 時(shí)間表各不相同，而且目前缺乏高質(zhì)量的臨床研究比較不同的 AIT 產(chǎn)品品牌、SLIT滴劑與片劑，或季節(jié)性前/季節(jié)性與常年性應(yīng)用AIT在兒童中的療效，因此臨床上暫無法確定 SCIT 和 SLIT 療效是否優(yōu)越。關(guān)于治療方案的選擇需要由兒童過敏?？漆t(yī)師根據(jù)實(shí)際情況給出相關(guān)建議。

4. AIT臨床療效和療效持續(xù)時(shí)間

SLIT可以顯著緩解AR患兒的癥狀和降低藥物評分，然而目前仍缺乏標(biāo)準(zhǔn)化和全球性的AIT有效評價(jià)措施，長期療效仍是關(guān)注重點(diǎn)，也尚缺乏針對兒童人群的高質(zhì)量研究。AIT的療程常規(guī)需要3～5年，Durham等（1999年）發(fā)現(xiàn)接受AIT 3年后停止治療，癥狀仍可持續(xù)緩解達(dá)7～8年，該研究還顯示3年或更長時(shí)間的AIT比少于3年的AIT具有更優(yōu)的治療和預(yù)防效果。有關(guān)食物AIT的研究越來越多，Syed 等（2014年）發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者在接受OIT治療1～4年后其過敏閾值可上升20～100倍，可以耐受每日攝入高劑量（300～4000 mg）的食物蛋白。OIT停止后是否能誘導(dǎo)長期耐受性目前尚未清楚，也沒有生物學(xué)標(biāo)志物可作出預(yù)測，其療效只能通過連續(xù)的口服食物激發(fā)試驗(yàn)來證明。

三、AIT療效評估的生物學(xué)標(biāo)志物

眾所周知，許多免疫細(xì)胞和可溶性因子參與了過敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程，AIT通過反復(fù)暴露于變應(yīng)原的方式來改變機(jī)體的過敏性免疫反應(yīng)。在臨床中實(shí)施AIT的關(guān)鍵步驟之一是識(shí)別客觀生物學(xué)標(biāo)志物，以便在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下啟動(dòng)和監(jiān)測 AIT。

目前尚無簡單實(shí)用的生物學(xué)標(biāo)志物被用于評估AIT的療效及監(jiān)測預(yù)后[19]。Gabriele等（2009年）評估了接受草花粉或屋塵螨AIT 4年患者的特異性IgE與總IgE的比率（sIgE/tIgE），將其作為預(yù)測AIT療效的生物學(xué)標(biāo)志物，同時(shí)使用疼痛視覺模擬評分法評估臨床效果，結(jié)果提示sIgE/tIgE > 0.162或可預(yù)測AIT有效，其靈敏度為97.2%，特異度為88.1%。sIgG4被認(rèn)為是與sIgE競爭性結(jié)合肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的IgE高親和力受體，可阻斷效應(yīng)細(xì)胞活化和脫顆粒，Jutel等（2005年）的研究表明，接受AIT后患者體內(nèi)sIgG4濃度增加10～100倍，因此建議將sIgG4作為AIT評價(jià)指標(biāo)，但也有學(xué)者認(rèn)為sIgG4水平的升高僅為機(jī)體對AIT的反應(yīng)，不應(yīng)將其作為AIT評價(jià)指標(biāo)。兒童處于生長發(fā)育期，其AIT療效的生物學(xué)標(biāo)志物是否與成人不同或者變化更為突出，這些問題均尚無答案，目前大部分相關(guān)臨床研究均在成人中進(jìn)行，缺乏兒童數(shù)據(jù)。

四、AIT的安全性

AIT的不良反應(yīng)包括局部反應(yīng)和全身反應(yīng)。局部反應(yīng)在SCIT（注射部位的紅斑、瘙癢和腫脹）和SLIT（口腔及咽喉部瘙癢、腫脹或兩者均有）均常見，與 SLIT相關(guān)的消化道癥狀可歸類為局部反應(yīng)（如果僅有口腔癥狀）或全身反應(yīng)（如果出現(xiàn)其他全身癥狀）。 大多數(shù)與SLIT相關(guān)的局部反應(yīng)發(fā)生在治療開始后不久，在沒有任何醫(yī)療干預(yù)的情況下幾周內(nèi)可消失。

世界過敏組織工作組開發(fā)了基于患者主訴的SLIT局部反應(yīng)3級(jí)分類系統(tǒng)，該系統(tǒng)中由3級(jí)局部反應(yīng)引起的治療中斷是決定局部反應(yīng)嚴(yán)重程度的主要因素。尚沒有研究顯示SCIT的局部反應(yīng)會(huì)增加未來發(fā)生全身反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。從輕微到危及生命或致命的SCIT相關(guān)全身反應(yīng)在治療中均可能發(fā)生。2010年啟用的基于反應(yīng)嚴(yán)重程度和累及器官系統(tǒng)的5級(jí)分類系統(tǒng)被用于報(bào)告與AIT相關(guān)的全身反應(yīng)（包括SCIT和SLIT），Amin 等（2006）的一項(xiàng)為期4年的AIT安全性調(diào)查顯示，在2330萬次注射中全身反應(yīng)的發(fā)生率為注射次數(shù)的0.1%，97%的全身反應(yīng)被歸類為輕度或中度。嚴(yán)重全身反應(yīng)的發(fā)生率約為注射次數(shù)的100萬分之一，調(diào)查中有1例被證實(shí)為與SCIT相關(guān)的死亡病例。Roy 等（2007年）估算每年有3～4例SCIT相關(guān)死亡，這意味著死亡率為注射次數(shù)的200萬至250萬分之一。SCIT相關(guān)全身反應(yīng)的危險(xiǎn)因素包括癥狀性哮喘、既往有SCIT相關(guān)全身反應(yīng)和皮膚試驗(yàn)高度陽性。

與SCIT相比，SLIT相關(guān)的全身反應(yīng)發(fā)生率較低，且嚴(yán)重的全身反應(yīng)較少。Cox等（2013年）對104項(xiàng)SLIT 研究作綜述，指出SLIT 相關(guān)的 全身反應(yīng)發(fā)生率為給藥劑量的 0.056%（即每10萬 次SLIT對應(yīng)1.4次嚴(yán)重不良事件）。到目前為止，尚沒有證實(shí)與SLIT相關(guān)的死亡報(bào)告，但有歸類為嚴(yán)重全身過敏反應(yīng)的報(bào)告，亦尚沒有SLIT相關(guān)全身反應(yīng)的明確預(yù)測因子。SLIT全身反應(yīng)的發(fā)生率或與誘導(dǎo)時(shí)間、變應(yīng)原劑量、癥狀性哮喘或致敏程度無關(guān)。針對環(huán)境花粉的SLIT與嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的發(fā)生有關(guān)，食物OIT與嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的發(fā)生有關(guān)[20-21]。

由于SLIT具有較高的安全性，故可居家實(shí)施，而基于SCIT存在相對大的注射風(fēng)險(xiǎn)，因此只能在有資質(zhì)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中進(jìn)行，以便及時(shí)識(shí)別和立即治療過敏反應(yīng)。在食物OIT不良反應(yīng)監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的需要使用腎上腺素的過敏反應(yīng)發(fā)生率很高，特別是采用生食的OTI，因此不推薦將其用于日常治療。

五、結(jié) 語

AIT作為過敏性疾病最重要的病因?qū)W治療方法卻未得到廣泛應(yīng)用。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球不到10%的AR或AS患者接受AIT，且主要為成人，因此大部分現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)來自成人，尚缺乏兒童數(shù)據(jù)。隨著AIT技術(shù)的發(fā)展，其有效性與安全性已獲認(rèn)可，兒童是過敏性疾病的高發(fā)人群，亟需推進(jìn)兒童過敏性疾病AIT策略的實(shí)施，從而在該人群中進(jìn)一步推廣應(yīng)用AIT，更有效地解決過敏性疾病這一全球性公共衛(wèi)生問題。

參 考 文 獻(xiàn)

[1] Jutel M， Agache I， Bonini S， et al. International consensus on allergy immunotherapy. J Allergy Clin Immunol，2015 ，136（3）：556-568.

[2] Roberts G， Pfaar O， Akdis C A， et al. EAACI Guidelines on Allergen Immunotherapy： Allergic rhinoconjunctivitis.Allergy，2018 ，73（4）：765-798.

[3] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科分會(huì)鼻科學(xué)組.變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南（2015年，天津）.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2016，51（1），6-23.

[4] Alvaro-Lozano M， Akdis C A， Akdis M， et al. EAACI Allergen Immunotherapy User’s Guide.Pediatr Allergy Immunol，2020，31（Suppl 25）：1-101.

[5] 向莉，趙京，鮑一笑，等.兒童氣道過敏性疾病螨特異性免疫治療專家共識(shí).中華實(shí)用兒科臨床雜志，2018，8（33）：1215-1223.

[6] Pajno G B， Caminiti L， Vita D，et al. Sublingual immunotherapy in mite-sensitized children with atopic dermatitis： a randomized， double-blind， placebo-controlled study. J Allergy Clin Immunol，2007，120（1）：164-170.

[7] Werfel T， Breuer K， Ruéff F， et al. Usefulness of specifific immunotherapy in patients with atopic dermatitis and allergic sensitization to house dust mites： a multi-centre， randomized， dose-response study. Allergy，2006，61（2）：202-205.

[8] Bae J M， Choi Y Y， Park C O， et al. Effificacy of allergen-specifific immunotherapy for atopic dermatitis： a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Allergy Clin Immunol，2013，132（1）：110-117.

[9] Bozek A， Jarzab J， Bednarski P. The effect of allergen-specific immunotherapy on offspring. Allergy Asthma Proc，2016，37（4）：59-63.

[10] Dhami S， Kakourou A， Asamoah F， et al. Allergen immunotherapy for allergic asthma： a systematic review and meta-analysis. Allergy，2017，72（12）：1825-1848.

[11] 關(guān)凱，王良錄.從花粉癥看過敏性疾病的整體診療策略. 山東大學(xué)耳鼻喉眼學(xué)報(bào)，2019，33（1），13-19.

[12] Dávila I， Domínguez-Ortega J， Navarro-Pulido A， et al. Consensus document on dog and cat allergy. Allergy，2018，73（6）：1206-1222.

[13] Larenas-Linnemann D， Baxi S， Phipatanakul W， et al. Clinical evaluation and management of patients with suspected fungus sensitivity. J Allergy Clin Immunol Pract，2016，4（3）：405-414.

[14] 湯繼元，徐博懷，余璐潔，等. 變應(yīng)性鼻炎淋巴結(jié)內(nèi)免疫治療的研究進(jìn)展.新醫(yī)學(xué)，2021，52 （6）：389-392.

[15] Pfaar O， Lou H， Zhang Y， et al. Recent developments and highlights in allergen immunotherapy. Allergy，2018，73（12）：2274-2289.

[16] Halken S， Larenas-Linnemann D， Roberts G， et al. EAACI guidelines on allergen immunotherapy： prevention of allergy. Pediatr Allergy Immunol，2017，28（8）：728-745.

[17] Qiu Q， Xu M， Lu C， et al. Safety and efficacy of rush allergen-specific immunotherapy in Chinese allergic rhinitis patients. Int J Immunopathol Pharmacol，2016，29（4）：720-725.

[18] 高培，余文婷， 周玥，等.奧馬珠單抗聯(lián)合 RIT 與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合 RIT 的安全性比較.臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2020，34（7）：610-614.

[19] Shamji M H， Kappen J H， Akdis M， et al. Biomarkers for monitoring clinical effificacy of allergen immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis and allergic asthma： an EAACI position paper. Allergy，2017，72 （8）：1156-1173.

[20] Miehlke S， Alpan O， Schroder S， et al. Induction of eosinophilic esophagitis by sublingual pollen immunotherapy.Case Rep Gastroenterol，2013，7：363-368.

[21] Lucendo A J， Arias A， Tenias J M. Relation between eosinophilic esophagitis and oral immunotherapy for food allergy： a systematic review with meta-analysis. Ann Allergy Asthma Immunol，2014，113（6）：624-629.

（收稿日期：2021-11-15）

（本文編輯：洪悅民）