楊麗芬?楊可鑫?孔倩?陳壯桂

編者按：隨著城市工業(yè)化的快速推進，過敏性疾?。ㄒ喾Q變態(tài)反應性疾?。┑陌l(fā)病率急劇上升，已成為全球關注的重大公共衛(wèi)生問題，并被WHO列為21世紀重點防治的三大疾病之一。兒童是過敏性疾病的高發(fā)人群，流行病學調(diào)查顯示我國超過40%的兒童正受過敏問題困擾。該類疾病嚴重威脅兒童身心健康，可導致生長發(fā)育遲緩或引發(fā)焦慮抑郁，嚴重過敏反應甚至存在致命危險。因此，提高兒童過敏性疾病的診治水平、有效預防該群體疾病的發(fā)生已刻不容緩。盡管目前有關兒童過敏的研究數(shù)量日益增多，但部分細分領域的數(shù)據(jù)來源仍以成人為主，兒童數(shù)據(jù)相對匱乏。為此，針對相關的研究“熱點”與“短板”，本刊開設了“兒童過敏性疾病專題”，并特邀中山大學附屬第三醫(yī)院兒科/變態(tài)反應（過敏）科陳壯桂教授組織多名專家學者對重要的知識點作梳理和總結，對相關研究成果進行報道，以期為攻克這一全球性公共衛(wèi)生難題添磚加瓦。衷心感謝參與本專題工作的所有專家學者！

通信作者簡介：陳壯桂，主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，博士研究生導師。中山大學附屬第三醫(yī)院兒科主任，兼PICU主任;中山大學附屬第三醫(yī)院變態(tài)反應（過敏）科副主任。首屆廣東省杰出青年醫(yī)學人才獲得者。第二屆廣州市科普名師。學術兼職：中華醫(yī)學會變態(tài)反應分會青年委員會副主任委員;廣東省醫(yī)學會醫(yī)學人工智能分會副主任委員;廣東省醫(yī)學會兒童危重病學會副主任委員;廣東省醫(yī)師協(xié)會兒童重癥醫(yī)師分會副主任委員。個人臨床特長及研究方向：對兒童慢性咳嗽、哮喘及疑難過敏性疾病的規(guī)范化管理有豐富的臨床經(jīng)驗和研究積累，特別是將兒童過敏性哮喘及變應性鼻炎的變應原免疫治療（AIT）基礎研究進行臨床轉(zhuǎn)化，獲得良好的臨床療效。是廣東省最早開展兒童過敏性哮喘及變應性鼻炎AIT的人員之一。近3年以第一（共同第一）/通信作者在Nature Communications、Science translational medicine、Frontiers in? Pharmacology等雜志發(fā)表了相關成果。獲得國家自然科學基金面上項目、廣東省自然科學基金面上項目、廣東省科技計劃項目及廣州市產(chǎn)學研協(xié)同創(chuàng)新重大專項等10余項課題資助。

【摘要】 嚴重過敏反應起病急，可累及全身多個系統(tǒng)，處理不恰當可導致死亡。兒童是嚴重過敏反應的高發(fā)人群，其發(fā)病率呈上升趨勢。目前國內(nèi)對于兒童嚴重過敏反應存在認識不足、治療不當?shù)膯栴}。該文就兒童嚴重過敏反應的發(fā)病機制以及早期識別、正確治療、科學管理的“急救三部曲”進行闡述，旨在提高臨床醫(yī)師對兒童嚴重過敏反應的診治水平、改善患兒預后。

【關鍵詞】 兒童;嚴重過敏反應;診斷;治療;腎上腺素

Diagnosis and treatment trilogy for anaphylaxis in children Yang Lifen△， Yang Kexin， Kong Qian， Chen Zhuanggui. △Department of Pediatrics， the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510630， China

Corresponding author，Chen Zhuanggui， E-mail： chzhgui@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】 Anaphylaxis is an acute presentation of systemic allergic reactions which may lead to death without improper diagnosis and treatment. Children are the high-risk population of anaphylaxis， and the incidence of anaphylaxis tends to increase. However， at present， it remains undernoticed， underdiagnosed and undertreated in China. This article reviews the? mechanism of anaphylaxis and the diagnosis and treatment trilogy of early identification， correct treatment and scientific management for children with anaphylaxis， aiming to improve the diagnosis and treatment level and enhance clinical prognosis of pediatric anaphylaxis.

【Key words】 Children; Anaphylaxis; Diagnosis; Treatment; Adrenaline

嚴重過敏反應是一種主要由IgE介導、由肥大細胞和嗜堿性粒細胞等釋放化學介質(zhì)引起的速發(fā)、危及生命的超敏反應，可累及全身多個系統(tǒng)，常涉及皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)等2個或以上系統(tǒng)（器官）[1]。不同年齡觸發(fā)嚴重過敏反應的因素不同，食物過敏是兒童嚴重過敏反應的最主要觸發(fā)因素，以雞蛋（嬰幼兒）、牛奶、小麥和花生最為常見[2]。兒童是嚴重過敏反應的高發(fā)人群，2019年一項綜述顯示兒童的發(fā)病率波動于1/10萬～761/10萬，且近年來的發(fā)病率呈上升趨勢，尤其是低齡兒童，因此國內(nèi)外對于兒童嚴重過敏反應越來越重視[3]。世界過敏組織、歐洲過敏和臨床免疫學會等國際組織持續(xù)發(fā)表和更新嚴重過敏反應指南[1， 4-5]。為提高臨床醫(yī)師對嚴重過敏反應的規(guī)范化管理水平，我國于2021年3月由多個中心合作共同制定了《中國兒童嚴重過敏反應診斷與治療建議》，為后續(xù)制定兒童嚴重過敏反應診療指南奠定了基礎[6]。然而，目前國內(nèi)對于兒童嚴重過敏反應仍然存在認識不足、治療不當?shù)膯栴}，需要持續(xù)宣傳相關知識。早期識別、正確治療、科學管理是兒童嚴重過敏反應的“急救三部曲”，對于改善兒童嚴重過敏反應預后極為關鍵。

一、嚴重過敏反應的發(fā)病機制

嚴重過敏反應是最嚴重的Ⅰ型變態(tài)反應，包含了IgE介導和非IgE介導途徑。目前研究顯示IgE介導是最經(jīng)典和最常見的發(fā)病機制，由變應原（通常是蛋白質(zhì)）與效應細胞（主要是肥大細胞和嗜堿性粒細胞）上表達的變應原特異性 IgE/ IgE高親和力受體（FcεRI） 復合物相互作用、啟動細胞內(nèi)信號傳導，導致肥大細胞、嗜堿性粒細胞等合成預存或釋放生物活性介質(zhì)，從而引起全身多系統(tǒng)反應[7]。變應原進入機體內(nèi)，通過激活特異性輔助型T細胞2（Th2）產(chǎn)生IL-4、IL-5等細胞因子，進而選擇性誘導特異性B細胞產(chǎn)生抗體應答生成親細胞IgE抗體，通過其Fc段與肥大細胞和嗜堿性粒細胞（存在于皮膚、呼吸道、消化道黏膜以及血液中，其中肥大細胞分布于皮下小血管周圍的結締組織和黏膜下層，而嗜堿性粒細胞主要分布于外周血中）的表面相結合，使機體處于致敏狀態(tài)，這種致敏狀態(tài)可維持數(shù)月或者更長時間，如果長期不接觸變應原，致敏狀態(tài)可自行消失。當變應原再次進入處于致敏狀態(tài)的機體時，則與肥大細胞或嗜堿性粒細胞表面特異性IgE抗體相結合，導致效應細胞活化并釋放生物活性物質(zhì)——組胺和類組胺介質(zhì)，包括5-羥色胺、白三烯、類胰蛋白、血小板活化因子、肝素及花生四烯酸代謝產(chǎn)物，如前列腺素D2（PGD2）、白三烯B4、白三烯C4及白三烯E4等[6， 8]?；瘜W介質(zhì)的釋放導致靶器官受累并出現(xiàn)相應改變：血管舒張、血管通透性增加、感覺神經(jīng)末梢受刺激、黏液分泌增多、氣道平滑肌痙攣、呼吸道水腫（支氣管黏膜炎性腫脹）、胃腸道平滑肌痙攣，進而表現(xiàn)出相應的臨床癥狀和體征[9]。

嚴重過敏反應的早期相反應主要由效應細胞脫顆粒釋放組胺引起，通常在接觸變應原數(shù)秒內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時。晚期相反應由白三烯、血小板活化因子等引起，在變應原刺激后6～12 h發(fā)生，可持續(xù)數(shù)日。組胺是引起嚴重過敏反應的重要介質(zhì)，組胺釋放后，作用于靶器官上的組胺受體（H1和H2受體）引起血管擴張、血管通透性增加、黏液分泌增多、支氣管和胃腸道平滑肌痙攣，從而引起全身多系統(tǒng)癥狀[7-8]。此外，有研究顯示補體系統(tǒng)、C3a、C4a、C5a和中性粒細胞與嚴重過敏反應的發(fā)生相關[10]。有研究提示雙相反應（即在首次癥狀完全緩解后1～72 h內(nèi)無誘發(fā)因素觸發(fā)情況下再次出現(xiàn)嚴重過敏反應的癥狀）可能與變應原延遲吸收、血小板活化因子延遲釋放及肥大細胞過度活化、嗜酸性粒細胞（EOS）毒性顆粒起效相對緩慢及半衰期較長相關，同時不排除2種以上類型的過敏反應同時發(fā)生等因素，嚴重過敏反應的發(fā)病機制復雜，仍有待進一步研究[11-12]。

二、兒童嚴重過敏反應“急救三部曲”

嚴重過敏反應起病急，可累及全身多系統(tǒng)引發(fā)危及生命的癥狀，并有可能出現(xiàn)遲發(fā)反應、雙相反應，兒童尤其是嬰幼兒更存在癥狀體征不典型、表達不清晰的情況，使得診斷與治療困難重重。此外，對于兒童嚴重過敏反應，還存在腎上腺素使用不及時、不足量的情況。為此，以下將重點闡述兒童嚴重過敏反應的“急救三部曲”。

1.早期識別

嚴重過敏反應可引發(fā)危及生命的全身多個系統(tǒng)癥狀，常累及皮膚系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和消化系統(tǒng)，表現(xiàn)為皮疹、水腫、喉鳴、喘息、劇烈嘔吐或血壓下降等，起病急驟，或會導致患兒死亡[6]。約90%患兒可出現(xiàn)皮膚及黏膜癥狀，表現(xiàn)為泛發(fā)性蕁麻疹、瘙癢、潮紅、唇-舌-懸雍垂水腫、眶周水腫或結膜腫脹等，皮疹可出現(xiàn)在非直接接觸部位;嬰幼兒可出現(xiàn)全身風團樣皮疹、皮膚潮紅、血管神經(jīng)性水腫等，部分患兒可能沒有典型的皮膚黏膜癥狀而直接出現(xiàn)呼吸困難、喘息、低氧血癥、血壓下降或循環(huán)衰竭等。約70%患兒可出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為鼻塞、流涕、喉鳴、失聲、吞咽困難伴有流涎。喉水腫可阻塞呼吸道引起窒息，在短時間內(nèi)出現(xiàn)危及生命的缺氧發(fā)紺;支氣管痙攣是危及生命的重要原因，哮喘患兒更易出現(xiàn)，表現(xiàn)為咳嗽、喘息、氣促及雙肺哮鳴音等;嬰幼兒最常見表現(xiàn)為咳嗽、喘息及喉鳴等。約45%患兒可出現(xiàn)胃腸道癥狀，表現(xiàn)為惡心、劇烈嘔吐、腹瀉和痙攣性腹痛;嬰幼兒常有腹痛、持續(xù)性嘔吐等，在某些情況下，持續(xù)性嘔吐可能是嬰幼兒的唯一表現(xiàn)。約45%患兒可出現(xiàn)心血管系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為暈厥、心律失常和血壓下降。還有部分患兒會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，表現(xiàn)為頭痛、頭暈、視力模糊、癲癇發(fā)作（通常伴有明顯的血壓下降），嬰幼兒起病早期可能表現(xiàn)為非特異性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如停止玩耍、過度依賴成人、持續(xù)哭鬧及嗜睡[6， 13]。

兒童嚴重過敏反應診斷的主要依據(jù)是詳細的發(fā)作史，包括癥狀體征及癥狀體征突然出現(xiàn)之前數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)所有暴露的已知或可疑變應原、可疑環(huán)境的詳細信息。當滿足以下2個標準的其中之一，極有可能為嚴重過敏反應：①數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)急性發(fā)作的皮膚和（或）黏膜癥狀（如全身蕁麻疹、瘙癢或潮紅、唇-舌-懸雍垂水腫）;同時伴發(fā)以下至少1種癥狀，a.呼吸系統(tǒng)癥狀（如呼吸困難、喘息/支氣管痙攣、喘鳴、呼氣流速峰值下降、低氧血癥），b.血壓下降或伴終末器官功能不全（如循環(huán)衰竭、暈厥、尿糞失禁），c.嚴重的消化系統(tǒng)癥狀（如劇烈腹絞痛、反復嘔吐），尤其是在非食物變應原暴露后。②暴露已知或可疑的變應原數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)急性發(fā)作的血壓下降、支氣管痙攣或喉部癥狀，即使無典型的皮膚黏膜癥狀，需注意，a.大部分過敏反應發(fā)生于暴露變應原后的1～2 h，也可能更快，但對于某些食物變應原，如寡糖基半乳糖-α-1， 3-半乳糖（α-gal）或免疫治療，可發(fā)生遲發(fā)反應（> 10 h）;b.兒童低血壓定義為收縮壓低于年齡正常值或較基礎值下降 > 30%，其中兒童低收縮壓定義為1歲以下（1月齡開始）收縮壓 < 70 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），1～10歲收縮壓 < 70+（2×年齡）mm Hg，11～17歲收縮壓< 90 mm Hg;c.喉部癥狀包括喉鳴、聲音改變及吞咽困難[4， 6， 14]。

2.正確治療

嚴重過敏反應的進展非常迅速，可能在

1～2 min內(nèi)出現(xiàn)休克、心跳呼吸驟停、癲癇發(fā)作、神志不清等極危重情況，患兒一旦發(fā)生嚴重過敏反應，應立即給予緊急治療，否則可能導致其死亡。常見致死原因包括：延遲給予腎上腺素、心力衰竭、急性支氣管痙攣（僅與那些原本存在且控制不佳的哮喘有關）及不正確的姿勢（直立或坐位）[9]。

腎上腺素是嚴重過敏反應的首選急救藥物[1， 6]。于大腿外側(cè)肌內(nèi)注射1∶1000腎上腺素是首選方法，該法起效快、達到的血藥峰濃度高。如果注射1次效果不佳，5～15 min后可重復注射，肌內(nèi)注射次數(shù)不超過3次，肌內(nèi)注射無反應時可予靜脈注射。不推薦皮下注射腎上腺素，因為出現(xiàn)嚴重過敏反應時皮下組織循環(huán)血量不足、不利于藥物吸收。需要特別指出的是，腎上腺素是唯一可以逆轉(zhuǎn)過敏反應癥狀的藥物，在發(fā)生嚴重過敏反應時使用腎上腺素沒有絕對禁忌證，盡快注射腎上腺素能降低患兒住院及死亡的風險[6]。臨床醫(yī)師常對使用腎上腺素遲疑不決，而將糖皮質(zhì)激素或者抗組胺藥替代腎上腺素作為一線治療藥物，該做法非常錯誤。延遲給予腎上腺素是致命危險因素之一，嚴重過敏反應帶來的風險遠超過使用腎上腺素的所有風險。

對于伴有過敏性休克的患兒，另一重要措施是進行及時、足量的擴容，使用10～20 mL/kg等滲晶體液于10～20 min內(nèi)靜脈注射進行液體復蘇。當無法快速建立靜脈通道時，可使用骨髓內(nèi)注射，同時還應注意采取復蘇體位（仰臥位并抬高雙腿）以增加回心血量[9， 15]。

抗組胺藥能抑制組胺受體活性，阻斷組胺引發(fā)的生物學效應，但不能直接阻止肥大細胞脫顆粒，且起效慢，因此無法改善低血壓或呼吸道阻塞癥狀，僅可用于緩解瘙癢、蕁麻疹、水腫等輕度過敏反應。糖皮質(zhì)激素雖然在緊急治療時起效較慢，但其具有抗炎、防止肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒雙重作用，或可防止嚴重過敏反應復發(fā)。吸入支氣管擴張劑有助于緩解氣道痙攣，血管活性藥物有助于維持心率和血壓[6， 9]。盡管上述藥物有一定療效，但仍應再次強調(diào)，它們均無法替代腎上腺素，它們的使用應在腎上腺素治療之后，不應延誤腎上腺素的使用。其他的治療措施包括呼吸道管理（開放呼吸道，必要時使用氣管插管）及吸氧（無論呼吸狀況如何均應給予吸氧，且建議給予高流量吸氧）[9]。

在使用腎上腺素的同時，脫離引起嚴重過敏反應的誘發(fā)因素（變應原或致敏環(huán)境）也是非常重要的措施。最常見引起兒童嚴重過敏反應的因素是進食致敏食物，應當立即停止食用，但禁止催吐或洗胃，因為該類措施不但不能減輕過敏反應，還可能延誤腎上腺素的使用，增加誤吸的風險;靜脈給藥引起過敏者應當立即停止給藥;昆蟲叮咬或者蜇刺引起過敏者應當立即遠離昆蟲聚集處[6， 16]。

3.科學管理

部分嚴重過敏反應患兒在經(jīng)發(fā)作處理后會出現(xiàn)雙相反應或者腎上腺素不良反應，約1/3患兒會反復發(fā)作，因此早期給予腎上腺素等治療后，應當進行后續(xù)管理，包括留院觀察、科普教育及長期管理。

3.1 留院觀察

遲發(fā)嚴重過敏反應在兒童中罕見，約0.4%～ 11.0%嚴重過敏反應患兒會發(fā)生雙相反應[17]。雙相反應可發(fā)生在首次癥狀完全緩解后1～72 h，最常發(fā)生在8～10 h[9]。因此在發(fā)病急性期，對于有雙相反應高危因素的患兒，建議延長觀察時間至24 h。雙相反應的高危因素包括：延遲給予腎上腺素或使用劑量不足;初次發(fā)作伴有喉頭水腫;接觸變應原后出現(xiàn)遲發(fā)的過敏癥狀;既往曾有雙相反應病史[18-19]。此外，腎上腺素可能帶來短期不良反應，如皮膚蒼白、震顫、心悸、焦慮、頭痛和頭暈，多能自行緩解，應當對此進行鑒別以避免將腎上腺素不良反應誤認為癥狀再發(fā)。

3.2 科普教育

對患兒/家屬進行嚴重過敏反應的科普教育，使其掌握相關知識。重點是教會患兒/家屬避免接觸已知的過敏誘因以防止再次發(fā)作、早期識別過敏癥狀，使其掌握嚴重過敏反應的急救處理方法，尤其重要的是使其學會正確、及時使用腎上腺素，當發(fā)生嚴重過敏反應后應首選腎上腺素大腿外側(cè)肌內(nèi)注射方法。囑其始終牢記S.A.F.E.行動指南：S——立即尋求幫助; A——識別變應原;F——由專家跟進;E——隨身攜帶腎上腺素以備不時之需[9]。

3.3 長期管理

所有患兒均應轉(zhuǎn)診至變態(tài)反應（過敏）?？平邮荛L期隨訪管理。通過詳細詢問病史、完善變應原檢測以明確可能的誘因并建立就診檔案，結合具體情況（患兒年齡、病情、家庭經(jīng)濟、文化水平、就醫(yī)條件等）制定個體化管理方案，通過給予簡易可行的書面急救建議、定期隨訪評估過敏和耐受狀態(tài)、食物過敏營養(yǎng)管理、變應原免疫治療及抗IgE治療、心理干預等，與患兒建立良好的醫(yī)患溝通關系，以獲得良好的長期管理效果[16]。

三、結 語

兒童嚴重過敏反應發(fā)病率呈不斷增長趨勢，可引起嚴重后果甚至致死，然而目前我國對于兒童嚴重過敏反應仍存在認識不足、治療不當?shù)葐栴}，尤其是大多數(shù)臨床醫(yī)師并未將腎上腺素作為首選治療藥物，腎上腺素的延遲使用是死亡風險增加的重要因素。應當廣泛地、重復地強調(diào)腎上腺素在搶救嚴重過敏反應中的重要作用及安全性，正確地實施搶救，不斷提高兒童嚴重過敏反應的搶救成功率。此外，嚴重過敏反應存在雙相反應及復發(fā)的可能性，因此在使用腎上腺素等治療措施初步穩(wěn)定病情后，應當進行合理的后續(xù)管理，包括足夠長的留院觀察時間、有效的科普教育、簡易可行的個體化長期管理方案，通過不斷優(yōu)化管理流程來改善嚴重過敏反應患兒的遠期預后。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2021-09-06）

（本文編輯：洪悅民）