段立爽

藥品質量標準是國家對藥品質量、規(guī)格及檢驗方法所作的技術規(guī)定,是藥品生產(chǎn)、使用、檢驗以及藥品監(jiān)督管理部門共同遵守的法定依據(jù)。藥品通常按檢驗標準逐項檢驗,根據(jù)標準要求對質量作出判斷。作者在工作中發(fā)現(xiàn),中藥制劑質量標準在檢驗項目為全檢情況下,存在交叉檢驗、重復判定的現(xiàn)象。本文以《中國藥典》為例,分析目前中藥標準現(xiàn)狀,借此探討中藥標準在使用過程中,針對重復檢驗現(xiàn)象應結合檢驗實際情況,靈活掌握并使用標準的兩種情況。

1 《中國藥典》概況

我國藥品質量標準有藥典標準、局頒標準(國家藥監(jiān)局)或部頒標準(衛(wèi)健委)及地方標準等?！吨袊幍洹肥菄宜幤窐藴实闹匾M成部分,是保證藥品質量的法典,是國家藥品標準體系的核心,是藥品監(jiān)督管理工作的準繩［1］。在藥品檢驗中,根據(jù)待檢樣品情況首選《中國藥典》為檢驗依據(jù),若《中國藥典》沒有收載則采用其他適用的檢驗依據(jù)。

《中國藥典》自1953年至今共出版11 次,1953年初版藥典共收載藥品 531 種,藥典收載品種數(shù)量隨著藥品標準的不斷完善與提高、呈現(xiàn)出逐版增長的趨勢。見表1?，F(xiàn)行版藥典是我國第11 版藥典,即2020 版藥典,共收載品種5911 種。一部中藥收載2711 種,其中新增117 種、修訂452 種；二部化學藥收載2712 種,其中新增117 種、修訂2387 種；三部生物制品收載153 種,其中新增20 種、修訂126 種、新增生物制品通則2 個、總論4 個；四部收載通用技術要求361 個,其中制劑通則38 個(修訂35 個)、檢測方法及其他通則281 個(新增35 個、修訂51 個)、指導原則42 個(新增12 個、修訂12 個)；藥用輔料收載335 種,其中新增65 種、修訂212 種。見圖1。

圖1 1953～2020年版《中國藥典》收載品種數(shù)量情況

2 中藥標準

2.1 中藥特殊性 中藥是以中醫(yī)藥理論為指導,有著獨特的理論體系和應用形式,用于預防和治療疾病并具有康復與保健作用的天然藥物及其加工代用品,包括藥材、飲片、單方制劑和成方制劑,具有化學成分多樣性、藥理活性多樣性、作用機制與靶點多樣性等特點。任何一種中藥的化學成分都十分復雜,由幾味以至幾十味藥組成的復雜中藥制劑所含成分更為復雜,并且中藥制劑產(chǎn)生的療效不是某單一成分作用的結果,也不是某些成分簡單作用的加和,是各成分之間的協(xié)同作用［2,3］。中藥成分的復雜性及多樣性,雜質來源的多途徑性,使其在質量控制上與單一成分化學藥相比難度增大,需要測定多種有效成分,才能更加科學、客觀地評價中藥制劑質量。

2.2 中藥標準特點 中藥完全不同于化學藥,其組成多為復方,成分復雜,在標準的制定上必須結合其特點,制定適用并符合其中藥特色的標準。中藥標準正文內(nèi)容主要為性狀、鑒別、檢查、浸出物、特征圖譜或指紋圖譜、含量測定,化藥標準正文內(nèi)容主要為性狀、鑒別、檢查、含量測定或效價測定［4］。

2.2.1 供試溶液制備復雜 中藥薄層鑒別、含量測定供試溶液制備不同于單一成分的化學藥?；瘜W藥供試品的配制相對簡單,一般只需溶劑溶解稀釋即可；中藥薄層鑒別及含量測定供試品溶液制備相對復雜,通常要通過中藥提取、分離、凈化等技術手段制得供試品溶液,提取耗時長,操作過程相對繁瑣［5,6］。如二十七味定坤丸鑒別(4),取(2)藥渣用乙醇超聲提取30 min,濾液蒸干,加水溶解后用水飽合的正丁醇提取3 次,再用正丁醇飽合的水洗滌3 次,正丁醇液蒸干,甲醇溶解后加在中性氧化鋁柱上,甲醇洗脫,收集洗脫液,蒸干,甲醇溶解,作為供試品溶液。

2.2.2 控制成分較多 中藥多為成方制劑,多由幾十味甚至幾百味中藥組成,成分復雜,為保證藥品質量,需要進行多成分的質量控制。牛黃上清丸鑒別(1)黃連、黃芩、甘草、連翹、黃柏、梔子、地黃、大黃、菊花、赤芍、當歸、荊芥穗、石膏13 個顯微特征。牛黃清心丸(局方)鑒別(1)茯苓、白芍、炒白術、麥冬、甘草、黃芩、桔梗、炒苦杏仁、大棗、大豆黃卷、蒲黃、朱砂、雄黃、水牛角濃縮粉、麝香15 個顯微特征。天丹通絡片7 個鑒別項,(1)～(7)均為薄層色譜鑒別；防風通圣顆粒9 個鑒別項,(1)為理化鑒別,(2)～(9)為薄層鑒別；如意金黃散9 個鑒別項,(1)為顯微鑒別,(2)～(9)為薄層鑒別。

2.2.3 薄層鑒別、顯微鑒別大量應用 顯微鑒別是中藥特有的檢驗方法,中藥材、中藥飲片及以粉末或部分粉末入藥的成藥在鑒別中會輔以顯微鑒別項,在顯微鏡下根據(jù)入藥成分的專屬性特征對藥材作出真?zhèn)闻卸ǎ?］。薄層鑒別常以對照藥材或對照品作參照物進行對照鑒別。薄層鑒別在中藥真?zhèn)舞b別中有著大量廣泛的應用,同時也是中藥檢驗工作量大的主要因素。2020 版藥典中成藥標準中,無薄層鑒別的品種45 個,2～3 個薄層色譜鑒別品種居多,其次4 個薄層鑒別,8 個薄層鑒別品種最少僅3 個。見圖2。

圖2 薄層鑒別在中成藥標準中使用數(shù)量情況

2.3 中藥標準發(fā)展 中藥質量標準研究應遵循中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律,堅持繼承和創(chuàng)新相結合,運用現(xiàn)代科學技術,建立科學、合理、可行的質量標準,保障藥品質量可控。最初中藥標準參照化學藥質量控制的模式,單一指標性成分定性定量逐步向活性、有效成分檢測過渡,近年來隨著特征圖譜和指紋圖譜的應用,中藥質量控制向多成分測定及整體模式轉化,使藥品質量評價更具有實際意義［8,9］。中藥指紋圖譜是一種綜合的可量化的鑒別手段,具有整體性、宏觀和模糊分析等特點,能夠較為全面地反映中藥及其制劑中所含化學成分的種類和數(shù)量,進而對藥品進行整體描述和評價。特征圖譜和指紋圖技術完善了中藥質量標準復雜體系的思路、方法和模式,逐漸成為中藥整體質量可控的發(fā)展趨勢,只有進行宏觀、綜合、整體的分析才能保證中藥制劑的內(nèi)在質量。

3 標準交叉檢驗問題

基于中藥本身的特點,中藥品種數(shù)量多,中藥標準內(nèi)容復雜性,中藥檢驗工作存在一定的難度,檢驗工作量大。一個全檢項目品種相當于2～3 個化學藥品種,在時間上耗時較多,相比化學藥品檢驗在供試品溶液制備上操作更復雜,使其檢驗難度也增大。作者在長期從事一線檢驗工作中發(fā)現(xiàn),全檢項目中檢驗標準內(nèi)容有交叉檢驗、重復判定的部分。在實際工作中的使用中,可以將重復判定內(nèi)容根據(jù)情況作出適當調(diào)整,在不影響藥品質量的判定前提下,可減少不必要的工作量,節(jié)省人力,同時又能避免資源的浪費。

3.1 顯微鑒別與薄層鑒別重復判定 專屬性顯微特征是指僅存在于某一種中藥材的單一顯微特征,或幾個顯微特征存在于某一藥材中的組合顯微特征,對于具有專屬性顯微征的藥材或飲片如若薄層鑒別下也對該藥材或飲片進行判定,那么就存在重復或雙重判定的情況。專屬性顯微特征在一定程度上可以明確該類藥材的存在與同薄層鑒別具有相同的判定意義。檢驗工作者完全可以根據(jù)檢驗工作情況對檢驗內(nèi)容作出適當調(diào)整,沒有必要同時進行鑒定。如：一捻金膠囊處方為大黃、炒牽牛子、檳榔、人參、朱砂,5 味藥均以粉末形式入藥,鑒別(1)項下采用光學顯微鏡對大黃、人參、炒牽牛子、檳榔、朱砂進行了顯微專屬鑒定。鑒別(2)、(3)項利用色譜法以大黃、人參為對照藥材對大黃、人參再次進行了薄層鑒別。

3.2 薄層鑒別與含量測定重復判定 薄層鑒別通常以對照藥材、對照品或對照藥材及對照品作為參照物進行比對,用于確定藥品藥品真?zhèn)?。含量測定項下測定某一成分的含量通常以對照品作為對照,用來評價藥物質量優(yōu)劣［10］。當含量測定項下與薄層鑒別為同一對照品時,含量測定值既能反映該對照品的含量大小,也能反映該藥品中含有該成分,具有與薄層相同的鑒定意義,作者認為是重復或者說雙重判定,這種情況下和含量測定有關的對照品薄層鑒別項完全可以考慮輔以說明,如芪蛭降糖片測定黃芪甲苷含量,鑒別(3)以供試品色譜峰中,應呈現(xiàn)與對照品色譜保留時間相同的色譜峰判斷黃芪甲苷的存在,減輕工作量同時也避免資源浪費。再如：一清膠囊含量測定項下對大黃、黃芩進行測定,分別以大黃素、黃芩苷為對照品采用高效液相色譜法對其進行含量測定。在鑒別(1)中以大黃素為對照品,在鑒別(2)中以黃芩苷為對照品采用薄層色譜法對大黃、黃芩進行了鑒別。

4 討論

我國新版藥典從可控性、可行性及安全性等方面對標準進行增修訂,不斷提高檢測方法的靈敏度；從專屬性、適用性和可靠性等方面加強藥品質量控制,保障藥品質量,提升藥品監(jiān)管能力,保證公眾用藥的安全有效［11,12］。藥品是特殊商品,堅持“質量第一,安全有效,技術先進”是藥品標準制定的基本原則。加強藥品質量控制手段,不斷健全以《中國藥典》為核心的國家藥品標準體系,使藥品標準不斷得到提升?；鶎庸ぷ魅藛T也應熟練掌握檢驗知識,熟悉標準內(nèi)容,在實際檢驗過程中準確把控檢驗標準內(nèi)容,注意重復判定適當調(diào)整,發(fā)揮檢驗標準的最大效能,對藥品質量作出公正、準確的判定。