桂明泰，曹 慧，錢 佳，姚 磊，周訓(xùn)杰，蘆 波，符德玉

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437)

頸動脈粥樣硬化(Carotid atherosclerosis，CAS)是心腦血管事件的獨立危險因素，是高血壓常見靶器官損害的重要環(huán)節(jié)，其發(fā)病率日益攀升。臨床主要應(yīng)用于CAS的治療藥物為他汀類藥物，但部分患者仍伴有一定程度的情志不暢。研究顯示，情志不暢亦能加重CAS的發(fā)生[1-3]。中醫(yī)藥在防治高血壓靶器官損傷方面，有其獨特的優(yōu)勢。朱丹溪提出“氣血沖和，萬病不生，一有怫郁，諸病生焉。故人身諸病，多生于郁”，并用“越鞠丸”來解諸郁。課題組在經(jīng)方越鞠丸的基礎(chǔ)上加味，加強其活血祛痰的功效。既往研究顯示，超過70%的高血壓患者合并CAS[4]，兼痰瘀的高血壓患者更易發(fā)生靶器官損害[5-6]，加味越鞠丸能緩解高血壓患者癥狀，緩解焦慮及抑郁狀態(tài)，并改善患者胰島素抵抗[7]?；诖?，本次研究進一步探討加味越鞠丸對痰瘀互結(jié)證高血壓患者CAS、血脂及血清炎性因子的臨床干預(yù)療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 來源于上海岳陽醫(yī)院心內(nèi)科高血壓病專科就診的高血壓患者100例，脫落13例，最終完成87例。對照組42例，其中男23例，女19例；平均年齡(62.07±8.89)歲；中位病程54個月。治療組45例，其中男23例，女22例；平均年齡(62.47±7.09)歲；中位病程120個月。均符合本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部疾病預(yù)防控制局、中國高血壓聯(lián)盟和國家心血管病中心制定的《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[8]：在未服用降壓藥的時候，非同一天3次測得血壓，若收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg，可診斷為高血壓。若患者有高血壓既往史，且目前正在服用降壓藥，無論血壓水平高低亦應(yīng)診斷為高血壓。頸動脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照郭萬學(xué)主編《超聲醫(yī)學(xué)》[9]，動脈硬化明顯者表現(xiàn)為頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(Carotid intima-media thickness，c-IMT)增厚，≥1.0 mm(分叉處≥1.2 mm)為增厚；若局部厚度≥1.5 mm時，可診斷為斑塊形成。根據(jù)斑塊性質(zhì)，若呈強回聲或斑塊淺層線狀回聲伴后方聲影者為硬斑塊，若呈低回聲或等回聲者為軟斑塊。

中醫(yī)證型標(biāo)準(zhǔn)參照2002 年版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]“中藥新藥治療高血壓的臨床研究指導(dǎo)原則”以及2008年版《高血壓病中醫(yī)診療方案(初稿)》制定辨證分型。 病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18～75歲之間；中醫(yī)辨證屬痰瘀互結(jié)證；頸動脈彩超示頸動脈斑塊形成(軟斑或混合斑)。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女；繼發(fā)性高血壓、高血壓危象或急性心腦血管意外者；合并造血系統(tǒng)原發(fā)疾病者，或合并有嚴(yán)重肝、腎功能異常者；殘疾患者(如肢體殘疾、智力障礙、啞、聾、盲及精神障礙等法律規(guī)定的殘疾)；精神病患者，或有藥物及乙醇濫用史者；不能服用辛伐他汀者及過敏體質(zhì)(對兩種以上藥物或食物過敏者)；近1個月內(nèi)參加過其他藥物臨床試驗的患者；患有其他影響炎癥、脂質(zhì)代謝的疾病，如炎癥感染、自身免疫性疾病及腎病綜合征等患者。兩組患者性別、年齡、病程、血壓分級治療前組間均衡，具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 篩選痰瘀互結(jié)證高血壓患者，選用隨機、對照、雙盲、單模擬劑的研究方法，使用原有降壓藥物及辛伐他汀。

1.2.1 對照組：給予加味越鞠丸安慰劑，重量、顏色、性味與顆粒劑相同，含1/10有效成分，2次/d，沖服。療程24周。

1.2.2 治療組：給予加味越鞠丸顆粒劑，由香附、川芎、蒼術(shù)、山梔、六神曲各9 g等七味藥組成，2次/d，沖服。療程24周。

1.3 觀察指標(biāo) 檢測患者治療前后頸動脈超聲、空腹血糖(Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、甘油三酯(Triglyceride，TG)、總膽固醇(Total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(High density lipoprotein，HDL)、低密度脂蛋白(Low density lipoprotein，LDL)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)及超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；計量資料若數(shù)據(jù)服從正態(tài)分布且方差齊，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用方差分析；若數(shù)據(jù)不服從正態(tài)分布或方差不齊，以[M(max，min)]表示，采用秩和檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后c-IMT及斑塊厚度比較 見表2。結(jié)果顯示，兩組患者治療前c-IMT及斑塊厚度組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(均P>0.05)；對照組患者治療前后c-IMT及斑塊厚度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；治療組患者治療前后c-IMT及斑塊厚度較治療前減少，有統(tǒng)計學(xué)差異(均P<0.01)。

表2 兩組患者治療前后c-IMT及斑塊厚度比較[M(max，min)，mm]

2.2 兩組患者治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較 見表3、4。結(jié)果顯示，兩組患者治療前TG、TC、HDL、LDL及FPG比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，組間具有可比性(P>0.05)；對照組患者治療前后TG、TC、HDL及LDL比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，F(xiàn)PG較治療前上升(P<0.05)；治療組患者TC較治療前下降(P<0.05)，HDL及FPG均較治療前上升(P<0.05)，TG及LDL治療前后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者治療后TG、TC、LDL及FPG組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，HDL組間比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.01)。

表3 兩組患者治療前后血脂比較[M(max，min)，mmol/L]

表4 兩組患者治療前后FPG比較[M(max，min)，mmol/L]

2.3 兩組患者治療前后炎性因子比較 見表5。結(jié)果顯示，兩組患者治療前IL-6及hs-CRP組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性；兩組患者治療后IL-6較治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患者h(yuǎn)s-CRP較治療前均下降(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后炎性因子比較[M(max，min)，mg/L]

3 討 論

CAS是高血壓常見靶器官損害的重要環(huán)節(jié)，其發(fā)病機制異常復(fù)雜，涉及血管內(nèi)皮功能異常[11]、脂質(zhì)代謝異常[12]、血管炎癥[13]等多種因素，TC、TG、LDL及FPG均為其危險因子[14-15]。研究表明，約33%無癥狀成年患者存在頸動脈斑塊[16]，國內(nèi)外頸動脈狹窄≥50%總患病率為4.2%[17]，最高為8%，而我國頸動脈狹窄患病率約為7%[18]。有報道稱，冠心病合并CAS的患病率為92.3%，腦卒中合并CAS的患病率則為84.28%[19]，且頸動脈狹窄>50%可視作冠心病的等危癥[20]。

中醫(yī)學(xué)無高血壓、CAS的病名，根據(jù)其臨床特征可歸屬“眩暈”“頭痛”等范疇。現(xiàn)代醫(yī)家對其認(rèn)知多從“痰瘀互結(jié)”來論述，謝盈成等[21]在前人基礎(chǔ)上提出CAS病機核心可能與“痰瘀互結(jié)，阻滯經(jīng)絡(luò)，氣血不通”有關(guān)，臨床上以氣虛痰瘀證多見[22]，痰濕在高血壓患者CAS及脂代謝紊亂中有內(nèi)在病理基礎(chǔ)[23-24]，而中醫(yī)體質(zhì)與高血壓CAS也有一定的相關(guān)性，痰濕質(zhì)以c-IMT的增厚為表現(xiàn)，氣郁質(zhì)可以明顯看到有斑塊形成[25]。應(yīng)用芳香開竅法能降低c-IMT，縮小斑塊面積[26]。我們課題組既往研究也發(fā)現(xiàn)，運用活血祛痰法能有效改善CAS[27]。

本次研究發(fā)現(xiàn)，對照組患者治療前后c-IMT、斑塊厚度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，治療組患者治療后c-IMT、斑塊厚度均較治療前顯著減少，表明在辛伐他汀的基礎(chǔ)上使用加味越鞠丸能有效減少高血壓患者c-IMT及斑塊厚度，改善其CAS。其次，治療組患者TC較治療前下降，HDL較治療前上升，表明加載加味越鞠丸能一定程度上改善脂質(zhì)代謝。此外，兩組患者治療后FPG較治療前均有升高，組間無差異，可能是由于兩組患者均服用辛伐他汀，而研究表明，他汀類藥物易導(dǎo)致患者血糖基線水平升高?？梢姡虞d加味越鞠丸對高血壓患者FPG無明顯影響。最后，兩組患者治療后hs-CRP較治療前均有下降，可能是由于他汀類藥物本身有一定的抗炎作用，能降低患者h(yuǎn)s-CRP水平[28]。治療組患者h(yuǎn)s-CRP下降更明顯，表明加載加味越鞠丸能進一步降低高血壓患者h(yuǎn)s-CRP，有一定的抗炎作用。

綜上所述，在他汀基礎(chǔ)上加載加味越鞠丸能有效改善高血壓患者CAS，改善脂代謝，并有一定的抗炎作用。而兩組患者c-IMT、斑塊厚度、TC及hs-CRP等指標(biāo)治療后組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，可能由于動脈粥樣硬化本身的病程較長。在今后的臨床研究中可延長療程，進一步評價中西醫(yī)結(jié)合防治高血壓靶器官損害的臨床療效。