楊開(kāi)鋒 陳鎮(zhèn) 成紹武 劉慧萍 李蘭 周虹 鄧桂明 肖小芹

〔摘要〕 隨著化療在癌癥中的廣泛應(yīng)用，患者的生存率大大提高。然而，抗癌治療往往也是導(dǎo)致卵巢早衰（premature ovarian failure， POF）的重要原因。目前認(rèn)為，化療藥物可以通過(guò)誘導(dǎo)卵巢細(xì)胞凋亡、加速原始卵泡激活、增加卵巢微血管損傷而導(dǎo)致原始卵泡池（primordial follicles， PMFs）減小，進(jìn)而引發(fā)POF和不孕?；熢葱訮OF西醫(yī)病機(jī)復(fù)雜，但中醫(yī)藥亦可從“虛”和“瘀”論治。通過(guò)歸納整理化療藥物與卵巢損傷之間的聯(lián)系，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)研發(fā)中醫(yī)藥，對(duì)于預(yù)防POF和保護(hù)女性生育能力至關(guān)重要。

〔關(guān)鍵詞〕 卵巢早衰;化療;不孕;發(fā)生機(jī)制;中西醫(yī)結(jié)合

〔中圖分類號(hào)〕R271? ? ? ?〔文獻(xiàn)標(biāo)志碼〕A? ? ? ? 〔文章編號(hào)〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2022.02.028

Research progress on the mechanism of chemotherapy-induced premature ovarian failure and the prevention and treatment with traditional Chinese medicine

YANG Kaifeng1， CHEN Zhen2， CHENG Shaowu1， LIU Huiping1， LI Lan1， ZHOU Hong1，

DENG Guiming1，2*， XIAO Xiaoqin1，3*

（1. Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 2. The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine， Changsha， Hunan 410208， China; 3. Hunan University of Technology and

Business， Changsha， Hunan 410208， China）

〔Abstract〕 With the widespread use of chemotherapy in cancer， the survival rate of patients has been greatly improved. However， anticancer therapy is often also an important cause of premature ovarian failure （POF）. At present， it is believed that chemotherapeutic drugs can lead to the reduction of primordial follicles （PMFs） by inducing ovarian cell apoptosis， accelerating primordial follicle activation， and increasing ovarian microvascular injury， which in turn triggers POF and infertility. The western medicine pathogenesis of chemotherapy-induced POF is complex， but traditional Chinese medicine can also be treated from "deficiency" and "blood stasis". By summarizing and sorting out the relationship between chemotherapeutic drugs and ovarian injury， the use of modern science and technology to develop traditional Chinese medicine is essential for the prevention of POF and the protection of female fertility.

〔Keywords〕 premature ovarian failure; chemotherapy; infertility; mechanism; integrated Chinese and western medicine

癌癥及其治療對(duì)女性生殖功能有極大的影響，總體而言，與普通人群相比，女性在癌癥診斷和治療后懷孕的可能性降低了38%[1]?；煏?huì)對(duì)女性卵巢功能造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，不僅會(huì)影響婦女的生育能力、增大早期絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)[2-3]，而且會(huì)導(dǎo)致雌激素缺乏，對(duì)生活質(zhì)量、骨骼功能、心血管和神經(jīng)健康產(chǎn)生嚴(yán)重不良影響[4]。鑒于這種情況，迫切需要開(kāi)發(fā)一種方法來(lái)保護(hù)患者免受治療所帶來(lái)的破壞性影響。卵母細(xì)胞玻璃化冷凍、卵巢組織低溫冷凍保存技術(shù)的出現(xiàn)是保護(hù)女性生育力的一大進(jìn)步[5-6]，但是胚胎和卵母細(xì)胞冷凍保存并未解決卵巢內(nèi)分泌功能受損的問(wèn)題，而卵巢移植由于不良反應(yīng)較多，目前還在試驗(yàn)階段。除了深低溫保存的方法，中醫(yī)藥在保護(hù)卵泡和卵母細(xì)胞免受化療損傷的方法正在探索中，本文就這些方法作一綜述。

1 卵巢儲(chǔ)備動(dòng)力學(xué)

在女性中，卵原細(xì)胞在第一次減數(shù)分裂的雙線期被扁平的顆粒細(xì)胞層所包圍而形成原始卵泡，這些原始卵泡形成卵巢儲(chǔ)備，也被稱為原始卵泡池（primordial follicles， PMFs）。雖然PMFs在妊娠20周達(dá)到600～700萬(wàn)個(gè)原始卵泡的峰值，但女性進(jìn)入青春期時(shí)，只剩下約40萬(wàn)個(gè)原始卵泡。女性一旦進(jìn)入青春期，原始卵泡開(kāi)始被招募進(jìn)入周期性的激活，由于該過(guò)程不可逆，女性的PMFs會(huì)持續(xù)減少，直至更年期生殖生命耗盡。因此，卵巢儲(chǔ)備的大小和持續(xù)時(shí)間決定了生殖生命的長(zhǎng)短。在原始卵泡激活過(guò)程中，每次只有少部分原始卵泡激活，其余的在休眠池中處于休眠狀態(tài)。原始卵泡的休眠是通過(guò)抑制和刺激分子的平衡來(lái)維持的[7]。一些分子如插頭樣轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box O3， FOXO3a）、抗穆氏管荷爾蒙（anti-müllerian hormone， AMH）、同源性磷酸酶-張力蛋白（phosphatase and tensinhomolog deleted on chromosome 10， PTEN）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（cyclin-dependent kinase inhibitor p27kip/cip， p27）、結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合體（tuberous sclerosis complex， TSC）已被確定為抑制因子，對(duì)于維持原始卵泡的卵巢儲(chǔ)備具有重要意義[8]。

2 化療源性卵巢早衰（premature ovarian failure， POF）的發(fā)生機(jī)制

由于卵巢對(duì)化療藥物極其敏感，女性腫瘤患者在化療后會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的卵巢功能損傷，導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備減少，進(jìn)而發(fā)生化療源性POF[9]。不同類型的化療藥物具有不同程度的卵巢毒性，卵巢毒性的大小在烷化劑中最高，并按鉑類化合物、紫杉烷、植物生物堿、蒽環(huán)類化合物和抗代謝物的順序減少。化療導(dǎo)致POF的許多相關(guān)機(jī)制并不清楚，目前研究的主要機(jī)制包括細(xì)胞凋亡、原始卵泡過(guò)度激活以及卵巢微血管損傷。

2.1? DNA損傷和/或氧化應(yīng)激引發(fā)的細(xì)胞凋亡

抗腫瘤藥物往往會(huì)引起DNA損傷，而停留在減速分裂雙線期的卵母細(xì)胞對(duì)化療藥物引起的DNA損傷尤為敏感。當(dāng)DNA損傷發(fā)生后，卵母細(xì)胞便會(huì)啟動(dòng)DNA的修復(fù)，但是與發(fā)育中的卵泡相比，原始卵泡中的DNA修復(fù)反應(yīng)較少，未修復(fù)的原始卵泡則通過(guò)TAp63（p53腫瘤抑制蛋白的同源物）介導(dǎo)的凋亡調(diào)控因子PUMA和NOXA而發(fā)生凋亡[10-11]。實(shí)驗(yàn)表明，環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)小鼠卵巢組織中共濟(jì)失調(diào)微血管擴(kuò)張癥候群突變體（ataxia telangiectasia mutated， ATM）的激活，ATM的活化表明卵巢接觸CTX后DNA損傷的發(fā)生[12]。

此外，當(dāng)機(jī)體受到化療藥物的有害刺激后，體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生過(guò)多自由基，當(dāng)超過(guò)機(jī)體自身清除能力時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致機(jī)體的氧化損傷。過(guò)多的活性氧不僅會(huì)造成蛋白質(zhì)、脂類、DNA的損傷，而且可以觸發(fā)各種凋亡通路的激活[13-15]。目前已經(jīng)證明，部分化療藥物通過(guò)氧化應(yīng)激對(duì)卵巢細(xì)胞有顯著的負(fù)面影響，如環(huán)磷酰胺的體內(nèi)活性代謝物具有氧化性，與抗氧化物谷胱甘肽（glutathione， GSH）結(jié)合而消耗GSH，增加氧化應(yīng)激，從而引發(fā)卵巢細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)POF的發(fā)生[16]。

2.2? 原始卵泡激活與卵巢儲(chǔ)備耗竭

化療引起的原始卵泡損耗的另一種可能的機(jī)制是休眠卵泡池中原始卵泡的過(guò)度激活。目前，認(rèn)為調(diào)節(jié)原始卵泡激活的信號(hào)通路主要包括PI3K/PTEN/AKT信號(hào)通路和Hippo信號(hào)通路[17-18]。其中，蛋白激酶B（protein kinase B， Akt）在化療源性POF的發(fā)生過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，活化的Akt通過(guò)調(diào)節(jié)下游分子FOXO3a，其從細(xì)胞核移位到細(xì)胞質(zhì)標(biāo)志著原始卵泡的活化。目前有研究證明，暴露于順鉑或者環(huán)磷酰胺增加Akt磷酸化而導(dǎo)致原始卵泡活化加速[19-20]。此外，一些抑制因子如AMH對(duì)原始卵泡激活起到抑制作用，AMH主要由直徑小于4 mm的小生長(zhǎng)卵泡分泌[21]，由于化療損害發(fā)育中的生長(zhǎng)卵泡，原始卵泡抑制劑的分泌減少，加速了原始卵泡的激活和卵巢儲(chǔ)備的減少，導(dǎo)致“耗竭”效應(yīng)。

2.3? 卵巢微血管的損傷

化療對(duì)卵巢的負(fù)面影響還有微血管的損傷和血液供應(yīng)的減少，進(jìn)而引起缺血、缺氧、炎癥等應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致DNA損傷和細(xì)胞凋亡。據(jù)報(bào)道，接受過(guò)化療的年輕女性癌癥患者的卵巢中，卵巢血流量和卵巢體積減少，皮質(zhì)血管損傷以及小血管增殖減少[22]。

綜上，化療引起的卵巢損傷涉及多種機(jī)制，但是，需要進(jìn)一步研究，以確定最主要的分子靶點(diǎn)，從而達(dá)到治療化療性POF的目的。

3 化療源性POF的中醫(yī)病機(jī)

中醫(yī)學(xué)雖無(wú)POF的病名，但可歸屬為“月經(jīng)病”“不孕癥”范疇。在《素問(wèn)·太古天真論》中指出：“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子;三七，腎氣平均，故真牙生而長(zhǎng)極;四七，筋骨堅(jiān)，發(fā)長(zhǎng)極，身體盛壯;五七，陽(yáng)明脈衰，面始焦，發(fā)始?jí)?六七，三陽(yáng)脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白;七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也”，揭示了天癸作為女性生育的關(guān)鍵物質(zhì)基礎(chǔ)，而其充盈源于腎中之先天之精，表明腎虛為POF的根本因素。雖天癸充盈源于腎中之先天之精，但也賴于后天水谷之精的滋養(yǎng);正如《醫(yī)宗金鑒·調(diào)經(jīng)門》所言：“先天天癸始父母，后天精血水谷生”，又女子以血為本，以肝為先天，肝腎同源，精血互生，所以腎之病變必然也會(huì)累積到肝脾。另外，若腎中精氣不足，則血行不暢，往往會(huì)導(dǎo)致血瘀;反之，血瘀亦會(huì)影響腎中精氣的化生而導(dǎo)致腎虛。在以往的研究當(dāng)中也證明了POF的根本病機(jī)就是腎虛，血瘀為關(guān)鍵病理因素，肝脾則為發(fā)病的重要環(huán)節(jié)[23-25]?；熢葱訮OF雖無(wú)中醫(yī)之證型，但也可以從“虛”和“瘀”論治，現(xiàn)就中醫(yī)藥防治POF作如下闡述。

4 化療源性POF的中醫(yī)防治

4.1? 補(bǔ)腎法對(duì)卵巢儲(chǔ)備的保護(hù)作用

《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·六節(jié)藏象論》云：“腎者，封藏之本，精之處也?！睔v代醫(yī)家認(rèn)為，腎藏精主要包括先天之精和后天之精。先天之精又稱生殖之精，稟受于父母，與人的生育繁殖有關(guān)[26]。中醫(yī)藏象學(xué)說(shuō)往往不以具體的解剖形態(tài)為歸屬，更多強(qiáng)調(diào)的是人體生理、病理特點(diǎn)及取類比象的思辨方法，所以此處卵巢儲(chǔ)備功能可以類比為“腎所藏生殖之精”。腎虛會(huì)導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能下降，而補(bǔ)腎法往往會(huì)起到一個(gè)保護(hù)卵巢儲(chǔ)備的作用。

目前，已有研究表明，腎虛證的本質(zhì)可以定位在下丘腦[27]，中醫(yī)藥補(bǔ)腎法往往會(huì)對(duì)下丘腦-垂體-卵巢軸起到調(diào)節(jié)作用。王洋等[28]通過(guò)研究補(bǔ)腎健脾方對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的POF小鼠的干預(yù)中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎健脾法可以通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K/Akt/mTOR信號(hào)通路中的Akt、mTOR的mRNA表達(dá)從而調(diào)控下丘腦-垂體-性腺軸功能，影響激素分泌，提高卵巢儲(chǔ)備功能;也有研究表明，坤泰膠囊在治療環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的小鼠POF模型中，可以下調(diào)卵巢中PI3K、Akt、mTOR磷酸化水平，改善卵巢儲(chǔ)備功能[29]。此外，補(bǔ)腎中藥還具有通過(guò)干預(yù)氧化應(yīng)激來(lái)延緩端粒衰老、防止細(xì)胞凋亡、優(yōu)化卵母細(xì)胞質(zhì)量的作用[30-31]，陳燕霞[32]通過(guò)研究補(bǔ)腎促卵方干預(yù)卵巢儲(chǔ)備功能低下的模型中發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎促卵方可以通過(guò)調(diào)控Nrf2-ARE信號(hào)通路，激活抗氧化酶活性，減輕卵巢氧化損傷，防止顆粒細(xì)胞凋亡，保護(hù)卵巢功能。另外，補(bǔ)腎中藥還可以促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖、分化，并且有研究表明卵巢局部微環(huán)境的改變可以產(chǎn)生細(xì)胞因子，誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞遷移到卵巢損傷部位，向特定細(xì)胞分化[33-35]。同時(shí)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)旁分泌效應(yīng)使局部產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，通過(guò)抑制顆粒細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)免疫、減低氧化應(yīng)激、抗卵巢纖維化的作用促進(jìn)卵泡的發(fā)育，保護(hù)卵巢功能[36-39]。

4.2? 活血法對(duì)POF的調(diào)節(jié)作用

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為女子以血為本，以肝為先天?！端脑\抉微·沖陽(yáng)太二脈論》中指出：“肝者，東方木也，生物之始，又婦人主血，而肝為血海，此脈不衰，則生生之機(jī)，猶可望也”，表明血為人之本始，對(duì)于女子尤為重要?，F(xiàn)有研究表明，四物湯通過(guò)激活HIF-1α/VEGF和Nrf2/HO-1信號(hào)通路可以上調(diào)抗氧化應(yīng)激活性并促進(jìn)血管生成，改善卵巢局部微環(huán)境，并且其中大量活性成分能夠激活芳香化酶影響雌激素水平，調(diào)節(jié)卵巢功能[40-42]。此外，以中醫(yī)“精血同源“理論為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎法亦可以改善卵巢血供[43-44]。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，滋腎育胎丸可以通過(guò)降低卵巢基質(zhì)血流參數(shù)如搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index， PI）、阻力指數(shù)（pulsatility index， RI），增加收縮期峰值流速（peak systolic velocity， PSV），改善卵巢功能[45-46]。治療腎虛性不孕的左歸丸、右歸丸、調(diào)經(jīng)湯均可通過(guò)降低血清促卵泡生成素、促黃體生成素，提高雌激素水平，增加卵巢動(dòng)脈PSV，降低PI、RI，增加竇卵泡數(shù)，改善卵巢功能，對(duì)POF前期患者起到治療作用[47-48]。上述臨床研究表明，補(bǔ)腎填精法可以生脈益血，改善卵巢血供，調(diào)節(jié)微循環(huán)，從而起到防治POF的作用。

5 總結(jié)與展望

隨著對(duì)化療源性POF發(fā)生機(jī)制的深入研究，使得通過(guò)藥物預(yù)防化療所致POF成為可能。目前，凋亡抑制是國(guó)內(nèi)外的主要的研究方向，如相關(guān)藥物伊馬替尼、他莫昔芬、鞘氨醇-1-磷酸鹽，但凋亡抑制可能會(huì)導(dǎo)致DNA受損的細(xì)胞存活，無(wú)法保證卵母細(xì)胞的質(zhì)量。其他藥物比如原始卵泡激活抑制劑三氯碲酸鹽、雷帕霉素（mTOR抑制劑）以及曲普瑞林，主要停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究階段，其有效性、安全性有待考證。中醫(yī)自古強(qiáng)調(diào)“治未病”，《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問(wèn)·四氣調(diào)神大論》曰：“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂”，《金匱要略·藏府經(jīng)絡(luò)先后病脈證一》亦曰：“夫治未病者，見(jiàn)肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，因此中醫(yī)藥在預(yù)防化療源性POF中潛力巨大。另外，中醫(yī)藥具有多靶點(diǎn)，對(duì)機(jī)體起到全面調(diào)控的作用，所以需要深入研究補(bǔ)腎活血法對(duì)化療源性POF的防治機(jī)制，在化療前或化療時(shí)用中醫(yī)藥調(diào)理機(jī)體，補(bǔ)足正氣，達(dá)到“正氣存內(nèi)，邪不可干”的預(yù)防目的。

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