胡圣利 劉淑琴 胡仁梅 劉新慶

（江西省人民醫(yī)院 南昌 330006）

隨著人民生活水平的不斷提高，青少年正畸患者的數(shù)量日益增多，同時(shí)越來(lái)越多的成年人由于美觀和功能問題也加入正畸治療的行列。然而傳統(tǒng)的口腔正畸治療時(shí)間普遍較長(zhǎng)，綜合療程一般為12~36個(gè)月。漫長(zhǎng)療程給正畸患者的生活和工作帶來(lái)不良影響，容易引起患者倦怠，降低正畸患者的配合度及對(duì)治療結(jié)果的滿意度。而正畸治療時(shí)間越長(zhǎng)，伴隨的并發(fā)癥也越多，因此如何安全加速正畸牙齒移動(dòng)以縮短療程受到眾多國(guó)內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

加速正畸牙移動(dòng)的方法有很多，目前已經(jīng)引入了新技術(shù)來(lái)加速牙齒移動(dòng)，其中皮質(zhì)切除術(shù)等是行之有效的手術(shù)方法，但是這些手術(shù)既痛苦又昂貴，且它們需要頜面外科醫(yī)生協(xié)助完成，增加了臨床操作的復(fù)雜性。采用中草藥治療各種骨病在我國(guó)具有悠久的歷史，其有效性和安全性經(jīng)歷時(shí)間的考驗(yàn)，致使中草藥逐漸被認(rèn)可和接受。國(guó)內(nèi)外大量文獻(xiàn)研究表明，丹參作為一味常見的傳統(tǒng)中藥，其有效成分丹參酮、丹參素、丹參酚酸能抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，有文獻(xiàn)報(bào)道丹參能夠加速正畸牙移動(dòng)，但主要集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，尚未見丹參對(duì)臨床正畸牙移動(dòng)速度影響的研究報(bào)告。隨著中醫(yī)藥臨床技術(shù)的發(fā)展，中藥離子導(dǎo)入療法因具有使藥物直達(dá)病灶、可長(zhǎng)時(shí)間維持藥效、安全、無(wú)損傷等優(yōu)點(diǎn)受到醫(yī)患雙方的歡迎，已在口腔科、皮膚科等多個(gè)臨床科室得到廣泛應(yīng)用，且效果顯著。鑒于大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)丹參對(duì)正畸牙移動(dòng)的加速效應(yīng)，本研究擬以非侵入性、易于被患者接受的中藥離子導(dǎo)入方法研究丹參注射液對(duì)臨床正畸牙移動(dòng)速度的影響。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年8月于江西省人民醫(yī)院進(jìn)行正畸治療的女性患者30例，年齡16~25歲，平均（20.40±2.50）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡16~25歲；安氏Ⅱ類1分類；尖牙關(guān)系為Ⅱ類；均角；患者及家屬對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有影響骨骼生物學(xué)的疾病；正在服用影響骨骼生物學(xué)的藥物；不良的口腔衛(wèi)生；低角或高角；先天畸形或有正畸治療史；牙周炎活動(dòng)期；吸煙；對(duì)丹參過敏或有嚴(yán)重不良反應(yīng)病史；孕婦。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批并通過（批號(hào)：2020-067）。

1.2 研究方法 由同一位醫(yī)生拔除患者雙側(cè)上頜第一前磨牙，一周后粘接自鎖直絲弓托槽（浙江新亞醫(yī)療科技股份有限公司），并于雙側(cè)顴牙槽嵴處植入支抗釘（HUBIT CO.LTD秀比特有限公司），排齊整平牙列直至達(dá)到0.018×0.025 inch不銹鋼弓絲（使用結(jié)扎絲和光固化樹脂將第二前磨牙、弓絲及支抗釘固定，以確保尖牙移動(dòng)距離測(cè)量的準(zhǔn)確性）。拔牙后6個(gè)月復(fù)診進(jìn)入臨床研究階段。復(fù)診當(dāng)日制取上頜牙列超硬石膏模型，而后依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法選取上頜單側(cè)第一前磨牙拔牙區(qū)頰側(cè)，給予10 ml丹參注射液（國(guó)藥準(zhǔn)字Z31020204）離子導(dǎo)入，對(duì)側(cè)離子導(dǎo)入0.9%氯化鈉溶液，隨后使用正畸拉簧自第一磨牙加力遠(yuǎn)中移動(dòng)尖牙，正畸力大小為150 g。14 d復(fù)診，重復(fù)上述操作，至1個(gè)月后復(fù)診，制取上頜石膏模型并保存，并于2、3、4個(gè)月后復(fù)診，同樣制取上頜石膏模型并保存。第一組患者僅第1個(gè)月進(jìn)行離子導(dǎo)入，第二組患者在前兩個(gè)月重復(fù)進(jìn)行離子導(dǎo)入，第三組患者則在前三個(gè)月進(jìn)行該操作，并于每個(gè)月后進(jìn)行尖牙遠(yuǎn)中移動(dòng)距離的測(cè)量。同時(shí)選擇術(shù)前及術(shù)后4個(gè)月對(duì)雙側(cè)尖牙進(jìn)行臨床指標(biāo)測(cè)量。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 尖牙遠(yuǎn)中移動(dòng)距離 制取上頜牙列超硬石膏模型，以主弓絲橫截面為準(zhǔn)，用電子游標(biāo)卡尺測(cè)量尖牙和第二前磨牙鄰面最凸點(diǎn)間的距離。取同一名醫(yī)生重復(fù)測(cè)量3次的平均值。

1.3.2 牙周臨床指標(biāo) 對(duì)上頜尖牙進(jìn)行牙周臨床指標(biāo)檢查，包括牙周探診深度（PD）和齦溝出血指數(shù)（SBI）。采用牙周探針檢查齦邊緣至齦溝底或袋底的距離得出PD；采用視診和探診相結(jié)合的方法進(jìn)行SBI檢查，檢查時(shí)須觀察牙齦顏色和形狀，同時(shí)探診齦溝觀察出血情況，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0~5分。0分表示牙齦完全健康，齦緣和齦乳頭外觀健康，輕探齦溝后不出血；1分表示牙齦基本健康，齦緣和齦乳頭呈輕度炎癥，輕探齦溝后不出血；2分表示牙齦呈輕度炎癥，有顏色改變，無(wú)腫脹或血腫，探診后點(diǎn)狀出血；3分表示牙齦中度炎癥，有顏色改變和輕度水腫，探診后出血，出血不溢出齦溝；4分表示牙齦中度炎癥，有顏色改變，并有明顯腫脹，探診后出血并溢出齦溝；5分表示牙齦有顏色改變，明顯腫脹，有時(shí)有潰瘍，探診后出血或自動(dòng)出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 尖牙移動(dòng)速度比較 第一組患者第1個(gè)月實(shí)驗(yàn)側(cè)尖牙移動(dòng)距離較對(duì)照側(cè)增加0.33 mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第2、3、4個(gè)月兩側(cè)尖牙移動(dòng)距離未見顯著差異（P＞0.05）；第二組患者第1、2個(gè)月實(shí)驗(yàn)側(cè)尖牙移動(dòng)距離較對(duì)照側(cè)分別增加0.31 mm和0.35 mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第3、4個(gè)月兩側(cè)尖牙移動(dòng)距離未見顯著差異（P＞0.05）；第三組患者第1、2、3個(gè)月實(shí)驗(yàn)側(cè)尖牙移動(dòng)距離較對(duì)照側(cè)分別增加0.29 mm、0.34 mm和0.36 mm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），第4個(gè)月兩側(cè)尖牙移動(dòng)距離未見顯著差異（P＞0.05）。見表1。結(jié)果顯示丹參注射液離子導(dǎo)入可加快尖牙遠(yuǎn)中移動(dòng)的速度，但這種加速效應(yīng)維持時(shí)間較短，在停止離子導(dǎo)入的第2個(gè)月即消失。

表1 三組患者兩側(cè)尖牙移動(dòng)距離（mm，）

表1 三組患者兩側(cè)尖牙移動(dòng)距離（mm，）

組別 n 對(duì)照側(cè)第1個(gè)月 第2個(gè)月 第3個(gè)月 第4個(gè)月實(shí)驗(yàn)側(cè)第1個(gè)月 第2個(gè)月 第3個(gè)月 第4個(gè)月第一組第二組第三組10 10 10 0.96±0.20 1.06±0.19 1.10±0.12 1.04±0.15 0.99±0.15 1.04±0.23 1.01±0.21 1.03±0.16 0.97±0.11 0.99±0.23 1.01±0.19 1.01±0.10 1.29±0.12 1.37±0.21 1.39±0.21 1.16±0.17 1.34±0.24 1.38±0.27 1.04±0.19 1.04±0.31 1.33±0.15 1.05±0.12 1.04±0.28 0.98±0.29

2.2 牙周臨床指標(biāo)比較 與術(shù)前相比，術(shù)后4個(gè)月對(duì)照側(cè)和實(shí)驗(yàn)側(cè)尖牙PD、SBI指標(biāo)均有所增加，顯示牙周狀況降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示丹參注射液離子導(dǎo)入不會(huì)影響牙周組織健康。見表2。

表2 術(shù)前術(shù)后兩側(cè)牙周臨床指標(biāo)比較（）

表2 術(shù)前術(shù)后兩側(cè)牙周臨床指標(biāo)比較（）

時(shí)間 PD（mm）對(duì)照側(cè) 實(shí)驗(yàn)側(cè)SBI（分）對(duì)照側(cè) 實(shí)驗(yàn)側(cè)術(shù)前術(shù)后t P 2.55±0.32 2.72±0.27 1.284 0.215 2.61±0.33 2.73±0.26 0.903 0.378 0.56±0.09 0.65±0.12 1.897 0.074 0.59±0.16 0.77±0.22 2.092 0.051

3 討論

目前，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，正畸患者以倍數(shù)增加，其對(duì)正畸的要求日益提高，而基于固定正畸治療的長(zhǎng)期性，平均持續(xù)時(shí)間為19.9個(gè)月至3年，無(wú)論是患者還是醫(yī)生，都迫切期望縮短治療時(shí)間[1~2]。這使得加速正畸牙齒移動(dòng)成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，其中骨皮質(zhì)切開術(shù)及改良術(shù)式牙周加速成骨正畸（Periodontally Accelerated Osteogenic Orthodontics,PAOO）等手術(shù)方法是行之有效的方法之一[3]。手術(shù)加速正畸牙移動(dòng)的基本原理是發(fā)生在損傷部位的局部加速效應(yīng)（Regional Acceleratory Phenomenon,RAP）[4]。RAP可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞到損傷部位，以幫助傷口愈合，這涉及在損傷過程中骨的瞬時(shí)局部脫礦及再礦化。兩者共同作用導(dǎo)致致密皮質(zhì)骨對(duì)正畸牙運(yùn)動(dòng)的阻力被消除，從而加速牙齒移動(dòng)[5]。在本研究中，由于拔牙也是一種手術(shù)創(chuàng)傷，為了避免拔牙本身對(duì)正畸牙移動(dòng)速度的影響，本研究選擇在微創(chuàng)拔除上頜第一前磨牙后6 個(gè)月進(jìn)行離子導(dǎo)入實(shí)驗(yàn)，而這一時(shí)間能保證拔牙創(chuàng)面完全愈合[6]，同時(shí)也將上頜牙列排齊整平至0.018×0.025 inch 不銹鋼弓絲以進(jìn)入臨床研究階段。然而即使是目前被認(rèn)為創(chuàng)傷最小的術(shù)式微型穿孔術(shù)（Micro-Osteoperforation,MOP）仍存在因患者畏懼疼痛而致臨床應(yīng)用困難的問題[7~8]，因此探索加速正畸牙移動(dòng)有效且無(wú)創(chuàng)的方法顯得尤為重要。

骨保護(hù)素（Osteoprotegerin,OPG）/核因子-κB 受體活化因子（Receptor Activator of NF-κB,RANK）/核因子-κB 受體活化因子配體（Receptor Activator of NF-κB Ligand,RANKL）系統(tǒng)是破骨細(xì)胞形成與活化的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)。研究表明當(dāng)牙周組織受到正畸力作用時(shí)，許多炎癥細(xì)胞因子被激活，破骨細(xì)胞前體被募集至附近區(qū)域，RANKL 及其受體RANK 分別存在于成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面，是誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成的關(guān)鍵因素。在M-CSF 的參與下，RANKL 與破骨細(xì)胞前體細(xì)胞表面表達(dá)的RANK 受體直接結(jié)合，大量破骨細(xì)胞形成并活化，促進(jìn)正畸牙牙槽骨吸收。同時(shí)，OPG 是成骨細(xì)胞上表達(dá)的誘餌受體，可競(jìng)爭(zhēng)性地與細(xì)胞膜表面的RANKL 結(jié)合，抑制 RANKL 誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成[9]。De Castro 等[10]研究發(fā)現(xiàn)RANKL/OPG 的比例關(guān)系對(duì)骨改建的發(fā)展方向起著決定性作用。張瑞林[11]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)在正畸牙移動(dòng)過程中，RANKL、OPG 的表達(dá)呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化特征，同時(shí)關(guān)鍵細(xì)胞凋亡分子的表達(dá)也隨之變化。因此可見RANK/RANKL/OPG 系統(tǒng)在正畸力引發(fā)正畸牙牙槽骨改建過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

有研究指出，丹參可有效地改善大鼠牙周組織血液循環(huán)，增加成纖維細(xì)胞數(shù)量及增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的功能，減少正畸牙在移動(dòng)過程中牙周組織的損傷，使其趨近于生理性移動(dòng)[12]，同時(shí)它能夠加速成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的增殖和分化，進(jìn)而促進(jìn)牙槽骨骨小梁改建，加速大鼠正畸牙移動(dòng)[13~14]，但相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。聶嘉曦[15]將丹參注射液注射于大鼠正畸牙模型的局部牙齦，隨后檢測(cè)壓力側(cè)RANKL 和OPG 的表達(dá)，并通過TRAP 染色觀察破骨細(xì)胞數(shù)目變化，從而檢測(cè)丹參注射液對(duì)正畸牙移動(dòng)的影響并初步探索其相關(guān)機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參注射液能夠上調(diào)壓力側(cè)OPG 的表達(dá)，但對(duì)RANKL 的表達(dá)則沒有顯著影響，還可增加壓力側(cè)破骨細(xì)胞的數(shù)目，加速牙周改建，從而加速正畸牙移動(dòng)。而本研究也證實(shí)丹參注射液可短期內(nèi)加速正畸牙移動(dòng)，后期可對(duì)正畸牙齦溝液內(nèi)細(xì)胞因子的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，從而進(jìn)一步研究其分子機(jī)制。

隨著中醫(yī)藥臨床應(yīng)用技術(shù)的不斷發(fā)展，通過中藥離子導(dǎo)入的給藥方式逐漸成為熱點(diǎn)，得到醫(yī)患雙方的認(rèn)可和歡迎。中藥離子導(dǎo)入是將帶電荷的中藥微粒經(jīng)黏膜或皮膚導(dǎo)入目標(biāo)部位，形成中藥離子堆，使局部藥物濃度保持在較高水平[16]，這不僅可以利用中藥多成分、多效應(yīng)的優(yōu)勢(shì)使其藥理作用得到充分發(fā)揮，還降低了局部注射給患者帶來(lái)的恐懼和疼痛不適，并且也大大降低了感染的風(fēng)險(xiǎn)[17]。目前離子導(dǎo)入丹參注射液治療相關(guān)疾病已在口腔科、眼科及康復(fù)科等科室中得廣泛應(yīng)用，并取得了較好的治療效果[18]。覃春曉[19]研究發(fā)現(xiàn)丹參注射液離子導(dǎo)入應(yīng)用于治療翼狀胬肉術(shù)后患者療效確切，能更快緩解臨床癥狀，促進(jìn)視力恢復(fù)，縮短住院時(shí)間，減少并發(fā)癥出現(xiàn)，降低疾病復(fù)發(fā)率。因此丹參注射液離子導(dǎo)入為加速臨床正畸牙移動(dòng)提供了一種新的可能。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹參注射液離子導(dǎo)入能顯著加速尖牙移動(dòng)的速度，但移動(dòng)速度的增加與丹參注射液離子導(dǎo)入持續(xù)性時(shí)間呈正相關(guān)。

牙根吸收是口腔正畸學(xué)中一個(gè)重要的臨床問題，它是一種進(jìn)行性的無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，其發(fā)生原因及影響因素復(fù)雜多樣，關(guān)于病因?qū)W和預(yù)測(cè)因子的循證知識(shí)仍難有定論[20]。由于正畸過程中的少量牙根吸收在治療結(jié)束后可自行停止，甚至一些微小的牙根吸收有自行修復(fù)的趨勢(shì)[21]。因此在正畸治療過程中少量的牙根吸收是可以接受的。然而關(guān)于評(píng)估加速牙齒移動(dòng)是否對(duì)牙根吸收有影響的研究并不多見。加速正畸牙移動(dòng)的促炎細(xì)胞因子可激活破牙骨質(zhì)細(xì)胞，導(dǎo)致牙根吸收。相反，牙槽骨的去皮質(zhì)和去礦化可使牙齒更容易通過牙槽骨移動(dòng)，阻力較小，牙根吸收也相應(yīng)減少。適宜的正畸力在正畸治療中具有重要意義，正畸力過小，牙齒移動(dòng)過慢甚至不移動(dòng)，正畸力過大，則會(huì)加劇牙根吸收。Nakano 等[22]通過對(duì)大鼠正畸牙模型進(jìn)行拉力研究發(fā)現(xiàn)，過大的正畸力可激活RANKL 系統(tǒng)，同時(shí)升高巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)，從而加速破牙骨質(zhì)細(xì)胞增殖和分化，引起牙根吸收。本研究中使用的正畸力為150 g，是基于本組前期MOP 加速實(shí)驗(yàn)中，在150 g 正畸力下實(shí)驗(yàn)組尖牙遠(yuǎn)中移動(dòng)速度大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；在 100 g、200 g 正畸力下對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組之間的移動(dòng)速度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；同時(shí)通過拍攝術(shù)前及術(shù)后3 個(gè)月數(shù)字化根尖片發(fā)現(xiàn)對(duì)照組及實(shí)驗(yàn)組牙根均未見明顯吸收。本研究未對(duì)牙根吸收進(jìn)行檢測(cè)，但術(shù)前及術(shù)后牙周臨床指標(biāo)未見顯著差異，研究結(jié)果證實(shí)丹參注射液可在短期內(nèi)安全有效的加速正畸牙移動(dòng)。鑒于研究結(jié)果顯示加速效應(yīng)有限，需更進(jìn)一步的臨床研究來(lái)探索高效加速的條件。

本研究存在一定的局限性，如樣本量較小，研究周期較短，加力模式單一。后期可在加大樣本量的基礎(chǔ)上，對(duì)不同錯(cuò) 畸形的患者進(jìn)行分類研究，并從分子水平研究離子導(dǎo)入丹參注射液對(duì)正畸牙齦溝液內(nèi)炎癥因子表達(dá)的影響，進(jìn)而了解其加速機(jī)制，從而為離子導(dǎo)入中藥在正畸治療中的應(yīng)用提供一定的參考。