胡圣利 劉淑琴 胡仁梅 劉新慶

（江西省人民醫(yī)院 南昌 330006）

隨著人民生活水平的不斷提高，青少年正畸患者的數(shù)量日益增多，同時越來越多的成年人由于美觀和功能問題也加入正畸治療的行列。然而傳統(tǒng)的口腔正畸治療時間普遍較長，綜合療程一般為12~36個月。漫長療程給正畸患者的生活和工作帶來不良影響，容易引起患者倦怠，降低正畸患者的配合度及對治療結(jié)果的滿意度。而正畸治療時間越長，伴隨的并發(fā)癥也越多，因此如何安全加速正畸牙齒移動以縮短療程受到眾多國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

加速正畸牙移動的方法有很多，目前已經(jīng)引入了新技術(shù)來加速牙齒移動，其中皮質(zhì)切除術(shù)等是行之有效的手術(shù)方法，但是這些手術(shù)既痛苦又昂貴，且它們需要頜面外科醫(yī)生協(xié)助完成，增加了臨床操作的復(fù)雜性。采用中草藥治療各種骨病在我國具有悠久的歷史，其有效性和安全性經(jīng)歷時間的考驗，致使中草藥逐漸被認可和接受。國內(nèi)外大量文獻研究表明，丹參作為一味常見的傳統(tǒng)中藥，其有效成分丹參酮、丹參素、丹參酚酸能抑制血小板聚集，改善微循環(huán)，有文獻報道丹參能夠加速正畸牙移動，但主要集中于動物實驗階段，尚未見丹參對臨床正畸牙移動速度影響的研究報告。隨著中醫(yī)藥臨床技術(shù)的發(fā)展，中藥離子導(dǎo)入療法因具有使藥物直達病灶、可長時間維持藥效、安全、無損傷等優(yōu)點受到醫(yī)患雙方的歡迎，已在口腔科、皮膚科等多個臨床科室得到廣泛應(yīng)用，且效果顯著。鑒于大量動物實驗證實丹參對正畸牙移動的加速效應(yīng)，本研究擬以非侵入性、易于被患者接受的中藥離子導(dǎo)入方法研究丹參注射液對臨床正畸牙移動速度的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年1月至2021年8月于江西省人民醫(yī)院進行正畸治療的女性患者30例，年齡16~25歲，平均（20.40±2.50）歲。納入標準：年齡16~25歲；安氏Ⅱ類1分類；尖牙關(guān)系為Ⅱ類；均角；患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。排除標準：伴有影響骨骼生物學(xué)的疾??；正在服用影響骨骼生物學(xué)的藥物；不良的口腔衛(wèi)生；低角或高角；先天畸形或有正畸治療史；牙周炎活動期；吸煙；對丹參過敏或有嚴重不良反應(yīng)病史；孕婦。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批并通過（批號：2020-067）。

1.2 研究方法 由同一位醫(yī)生拔除患者雙側(cè)上頜第一前磨牙，一周后粘接自鎖直絲弓托槽（浙江新亞醫(yī)療科技股份有限公司），并于雙側(cè)顴牙槽嵴處植入支抗釘（HUBIT CO.LTD秀比特有限公司），排齊整平牙列直至達到0.018×0.025 inch不銹鋼弓絲（使用結(jié)扎絲和光固化樹脂將第二前磨牙、弓絲及支抗釘固定，以確保尖牙移動距離測量的準確性）。拔牙后6個月復(fù)診進入臨床研究階段。復(fù)診當日制取上頜牙列超硬石膏模型，而后依據(jù)隨機數(shù)字表法選取上頜單側(cè)第一前磨牙拔牙區(qū)頰側(cè)，給予10 ml丹參注射液（國藥準字Z31020204）離子導(dǎo)入，對側(cè)離子導(dǎo)入0.9%氯化鈉溶液，隨后使用正畸拉簧自第一磨牙加力遠中移動尖牙，正畸力大小為150 g。14 d復(fù)診，重復(fù)上述操作，至1個月后復(fù)診，制取上頜石膏模型并保存，并于2、3、4個月后復(fù)診，同樣制取上頜石膏模型并保存。第一組患者僅第1個月進行離子導(dǎo)入，第二組患者在前兩個月重復(fù)進行離子導(dǎo)入，第三組患者則在前三個月進行該操作，并于每個月后進行尖牙遠中移動距離的測量。同時選擇術(shù)前及術(shù)后4個月對雙側(cè)尖牙進行臨床指標測量。

1.3 觀察指標

1.3.1 尖牙遠中移動距離 制取上頜牙列超硬石膏模型，以主弓絲橫截面為準，用電子游標卡尺測量尖牙和第二前磨牙鄰面最凸點間的距離。取同一名醫(yī)生重復(fù)測量3次的平均值。

1.3.2 牙周臨床指標 對上頜尖牙進行牙周臨床指標檢查，包括牙周探診深度（PD）和齦溝出血指數(shù)（SBI）。采用牙周探針檢查齦邊緣至齦溝底或袋底的距離得出PD；采用視診和探診相結(jié)合的方法進行SBI檢查，檢查時須觀察牙齦顏色和形狀，同時探診齦溝觀察出血情況，評分標準為0~5分。0分表示牙齦完全健康，齦緣和齦乳頭外觀健康，輕探齦溝后不出血；1分表示牙齦基本健康，齦緣和齦乳頭呈輕度炎癥，輕探齦溝后不出血；2分表示牙齦呈輕度炎癥，有顏色改變，無腫脹或血腫，探診后點狀出血；3分表示牙齦中度炎癥，有顏色改變和輕度水腫，探診后出血，出血不溢出齦溝；4分表示牙齦中度炎癥，有顏色改變，并有明顯腫脹，探診后出血并溢出齦溝；5分表示牙齦有顏色改變，明顯腫脹，有時有潰瘍，探診后出血或自動出血。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件分析處理數(shù)據(jù)，計量資料用（）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 尖牙移動速度比較 第一組患者第1個月實驗側(cè)尖牙移動距離較對照側(cè)增加0.33 mm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），第2、3、4個月兩側(cè)尖牙移動距離未見顯著差異（P＞0.05）；第二組患者第1、2個月實驗側(cè)尖牙移動距離較對照側(cè)分別增加0.31 mm和0.35 mm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），第3、4個月兩側(cè)尖牙移動距離未見顯著差異（P＞0.05）；第三組患者第1、2、3個月實驗側(cè)尖牙移動距離較對照側(cè)分別增加0.29 mm、0.34 mm和0.36 mm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），第4個月兩側(cè)尖牙移動距離未見顯著差異（P＞0.05）。見表1。結(jié)果顯示丹參注射液離子導(dǎo)入可加快尖牙遠中移動的速度，但這種加速效應(yīng)維持時間較短，在停止離子導(dǎo)入的第2個月即消失。

表1 三組患者兩側(cè)尖牙移動距離（mm，）

表1 三組患者兩側(cè)尖牙移動距離（mm，）

組別 n 對照側(cè)第1個月 第2個月 第3個月 第4個月實驗側(cè)第1個月 第2個月 第3個月 第4個月第一組第二組第三組10 10 10 0.96±0.20 1.06±0.19 1.10±0.12 1.04±0.15 0.99±0.15 1.04±0.23 1.01±0.21 1.03±0.16 0.97±0.11 0.99±0.23 1.01±0.19 1.01±0.10 1.29±0.12 1.37±0.21 1.39±0.21 1.16±0.17 1.34±0.24 1.38±0.27 1.04±0.19 1.04±0.31 1.33±0.15 1.05±0.12 1.04±0.28 0.98±0.29

2.2 牙周臨床指標比較 與術(shù)前相比，術(shù)后4個月對照側(cè)和實驗側(cè)尖牙PD、SBI指標均有所增加，顯示牙周狀況降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示丹參注射液離子導(dǎo)入不會影響牙周組織健康。見表2。

表2 術(shù)前術(shù)后兩側(cè)牙周臨床指標比較（）

表2 術(shù)前術(shù)后兩側(cè)牙周臨床指標比較（）

時間 PD（mm）對照側(cè) 實驗側(cè)SBI（分）對照側(cè) 實驗側(cè)術(shù)前術(shù)后t P 2.55±0.32 2.72±0.27 1.284 0.215 2.61±0.33 2.73±0.26 0.903 0.378 0.56±0.09 0.65±0.12 1.897 0.074 0.59±0.16 0.77±0.22 2.092 0.051

3 討論

目前，隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展，正畸患者以倍數(shù)增加，其對正畸的要求日益提高，而基于固定正畸治療的長期性，平均持續(xù)時間為19.9個月至3年，無論是患者還是醫(yī)生，都迫切期望縮短治療時間[1~2]。這使得加速正畸牙齒移動成為近年來的研究熱點，其中骨皮質(zhì)切開術(shù)及改良術(shù)式牙周加速成骨正畸（Periodontally Accelerated Osteogenic Orthodontics,PAOO）等手術(shù)方法是行之有效的方法之一[3]。手術(shù)加速正畸牙移動的基本原理是發(fā)生在損傷部位的局部加速效應(yīng)（Regional Acceleratory Phenomenon,RAP）[4]。RAP可誘導(dǎo)破骨細胞和成骨細胞到損傷部位，以幫助傷口愈合，這涉及在損傷過程中骨的瞬時局部脫礦及再礦化。兩者共同作用導(dǎo)致致密皮質(zhì)骨對正畸牙運動的阻力被消除，從而加速牙齒移動[5]。在本研究中，由于拔牙也是一種手術(shù)創(chuàng)傷，為了避免拔牙本身對正畸牙移動速度的影響，本研究選擇在微創(chuàng)拔除上頜第一前磨牙后6 個月進行離子導(dǎo)入實驗，而這一時間能保證拔牙創(chuàng)面完全愈合[6]，同時也將上頜牙列排齊整平至0.018×0.025 inch 不銹鋼弓絲以進入臨床研究階段。然而即使是目前被認為創(chuàng)傷最小的術(shù)式微型穿孔術(shù)（Micro-Osteoperforation,MOP）仍存在因患者畏懼疼痛而致臨床應(yīng)用困難的問題[7~8]，因此探索加速正畸牙移動有效且無創(chuàng)的方法顯得尤為重要。

骨保護素（Osteoprotegerin,OPG）/核因子-κB 受體活化因子（Receptor Activator of NF-κB,RANK）/核因子-κB 受體活化因子配體（Receptor Activator of NF-κB Ligand,RANKL）系統(tǒng)是破骨細胞形成與活化的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)。研究表明當牙周組織受到正畸力作用時，許多炎癥細胞因子被激活，破骨細胞前體被募集至附近區(qū)域，RANKL 及其受體RANK 分別存在于成骨細胞和破骨細胞前體細胞表面，是誘導(dǎo)破骨細胞形成的關(guān)鍵因素。在M-CSF 的參與下，RANKL 與破骨細胞前體細胞表面表達的RANK 受體直接結(jié)合，大量破骨細胞形成并活化，促進正畸牙牙槽骨吸收。同時，OPG 是成骨細胞上表達的誘餌受體，可競爭性地與細胞膜表面的RANKL 結(jié)合，抑制 RANKL 誘導(dǎo)破骨細胞形成[9]。De Castro 等[10]研究發(fā)現(xiàn)RANKL/OPG 的比例關(guān)系對骨改建的發(fā)展方向起著決定性作用。張瑞林[11]通過動物實驗也發(fā)現(xiàn)在正畸牙移動過程中，RANKL、OPG 的表達呈現(xiàn)動態(tài)變化特征，同時關(guān)鍵細胞凋亡分子的表達也隨之變化。因此可見RANK/RANKL/OPG 系統(tǒng)在正畸力引發(fā)正畸牙牙槽骨改建過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

有研究指出，丹參可有效地改善大鼠牙周組織血液循環(huán)，增加成纖維細胞數(shù)量及增強細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的功能，減少正畸牙在移動過程中牙周組織的損傷，使其趨近于生理性移動[12]，同時它能夠加速成骨細胞和破骨細胞的增殖和分化，進而促進牙槽骨骨小梁改建，加速大鼠正畸牙移動[13~14]，但相關(guān)機制仍需進一步研究。聶嘉曦[15]將丹參注射液注射于大鼠正畸牙模型的局部牙齦，隨后檢測壓力側(cè)RANKL 和OPG 的表達，并通過TRAP 染色觀察破骨細胞數(shù)目變化，從而檢測丹參注射液對正畸牙移動的影響并初步探索其相關(guān)機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹參注射液能夠上調(diào)壓力側(cè)OPG 的表達，但對RANKL 的表達則沒有顯著影響，還可增加壓力側(cè)破骨細胞的數(shù)目，加速牙周改建，從而加速正畸牙移動。而本研究也證實丹參注射液可短期內(nèi)加速正畸牙移動，后期可對正畸牙齦溝液內(nèi)細胞因子的表達進行檢測，從而進一步研究其分子機制。

隨著中醫(yī)藥臨床應(yīng)用技術(shù)的不斷發(fā)展，通過中藥離子導(dǎo)入的給藥方式逐漸成為熱點，得到醫(yī)患雙方的認可和歡迎。中藥離子導(dǎo)入是將帶電荷的中藥微粒經(jīng)黏膜或皮膚導(dǎo)入目標部位，形成中藥離子堆，使局部藥物濃度保持在較高水平[16]，這不僅可以利用中藥多成分、多效應(yīng)的優(yōu)勢使其藥理作用得到充分發(fā)揮，還降低了局部注射給患者帶來的恐懼和疼痛不適，并且也大大降低了感染的風(fēng)險[17]。目前離子導(dǎo)入丹參注射液治療相關(guān)疾病已在口腔科、眼科及康復(fù)科等科室中得廣泛應(yīng)用，并取得了較好的治療效果[18]。覃春曉[19]研究發(fā)現(xiàn)丹參注射液離子導(dǎo)入應(yīng)用于治療翼狀胬肉術(shù)后患者療效確切，能更快緩解臨床癥狀，促進視力恢復(fù)，縮短住院時間，減少并發(fā)癥出現(xiàn)，降低疾病復(fù)發(fā)率。因此丹參注射液離子導(dǎo)入為加速臨床正畸牙移動提供了一種新的可能。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丹參注射液離子導(dǎo)入能顯著加速尖牙移動的速度，但移動速度的增加與丹參注射液離子導(dǎo)入持續(xù)性時間呈正相關(guān)。

牙根吸收是口腔正畸學(xué)中一個重要的臨床問題，它是一種進行性的無菌性炎癥反應(yīng)，其發(fā)生原因及影響因素復(fù)雜多樣，關(guān)于病因?qū)W和預(yù)測因子的循證知識仍難有定論[20]。由于正畸過程中的少量牙根吸收在治療結(jié)束后可自行停止，甚至一些微小的牙根吸收有自行修復(fù)的趨勢[21]。因此在正畸治療過程中少量的牙根吸收是可以接受的。然而關(guān)于評估加速牙齒移動是否對牙根吸收有影響的研究并不多見。加速正畸牙移動的促炎細胞因子可激活破牙骨質(zhì)細胞，導(dǎo)致牙根吸收。相反，牙槽骨的去皮質(zhì)和去礦化可使牙齒更容易通過牙槽骨移動，阻力較小，牙根吸收也相應(yīng)減少。適宜的正畸力在正畸治療中具有重要意義，正畸力過小，牙齒移動過慢甚至不移動，正畸力過大，則會加劇牙根吸收。Nakano 等[22]通過對大鼠正畸牙模型進行拉力研究發(fā)現(xiàn)，過大的正畸力可激活RANKL 系統(tǒng)，同時升高巨噬細胞集落刺激因子的表達，從而加速破牙骨質(zhì)細胞增殖和分化，引起牙根吸收。本研究中使用的正畸力為150 g，是基于本組前期MOP 加速實驗中，在150 g 正畸力下實驗組尖牙遠中移動速度大于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；在 100 g、200 g 正畸力下對照組與實驗組之間的移動速度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；同時通過拍攝術(shù)前及術(shù)后3 個月數(shù)字化根尖片發(fā)現(xiàn)對照組及實驗組牙根均未見明顯吸收。本研究未對牙根吸收進行檢測，但術(shù)前及術(shù)后牙周臨床指標未見顯著差異，研究結(jié)果證實丹參注射液可在短期內(nèi)安全有效的加速正畸牙移動。鑒于研究結(jié)果顯示加速效應(yīng)有限，需更進一步的臨床研究來探索高效加速的條件。

本研究存在一定的局限性，如樣本量較小，研究周期較短，加力模式單一。后期可在加大樣本量的基礎(chǔ)上，對不同錯 畸形的患者進行分類研究，并從分子水平研究離子導(dǎo)入丹參注射液對正畸牙齦溝液內(nèi)炎癥因子表達的影響，進而了解其加速機制，從而為離子導(dǎo)入中藥在正畸治療中的應(yīng)用提供一定的參考。