萬小云 張小榮 吳先麗

（福建省龍巖人民醫(yī)院新生兒科 龍巖 364000）

早產(chǎn)兒是指出生時胎齡不足37 周的活產(chǎn)嬰兒，而新生兒呼吸窘迫綜合征（Neonatal Respiratory Distress Syndrome,NRDS）是早產(chǎn)兒最為常見的并發(fā)癥之一，因其肺部功能尚未成熟、肺表面活性物質(zhì)不足、肺順應(yīng)性較差等引發(fā)早產(chǎn)兒出現(xiàn)極度呼吸困難、窘迫的一種呼吸道疾病，臨床癥狀多表現(xiàn)為呼吸困難、呻吟、無規(guī)律呼吸且伴有呼吸間歇性暫停、吸氣三凹征等癥狀，并在數(shù)小時內(nèi)迅速發(fā)展，嚴重患兒出現(xiàn)呼吸衰竭的可能性極高，進而使多器官功能出現(xiàn)不同程度損傷，患兒生命安全受到了極大威脅[1~2]。據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，NRDS 發(fā)病率與胎齡呈負相關(guān)，孕周在 26~28 周早產(chǎn)兒 NRDS 發(fā)病率高達 50%，30~31 周早產(chǎn)兒NRDS 發(fā)病率在30%左右，且患兒體質(zhì)量與病死率呈負相關(guān)，是誘發(fā)早產(chǎn)兒死亡的主要因素[3]。因此，臨床治療手段的合理選擇對NRDS早產(chǎn)兒預(yù)后的改善有積極影響。目前，機械通氣與肺表面活性物質(zhì)（PS）聯(lián)合治療NRDS 是臨床上常用的治療方案，但對該疾病的死亡率影響不大，有學(xué)者提出可加用藥物聯(lián)合治療來實現(xiàn)臨床療效的提升，并以此達到患兒死亡率有效下降的目的[4]。枸櫞酸咖啡因可激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不僅對腦屏障有極強的穿透力，而且可直接作用于高氧暴露所引發(fā)的功能性和結(jié)構(gòu)性肺損傷，并對其有著較強的逆轉(zhuǎn)作用，進而有助于患兒上機時長及用氧時長的有效縮減，是目前與PS 聯(lián)合治療早產(chǎn)兒NRDS 效果最佳的藥物[5]。本研究對經(jīng)鼻間歇正壓通氣（NIPPV）聯(lián)合枸櫞酸咖啡因?qū)RDS 早產(chǎn)兒拔管失敗率及預(yù)后影響進行了深入探討?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年2 月至2021 年11 月龍巖人民醫(yī)院收治的經(jīng)影像學(xué)檢查證實為NRDS早產(chǎn)兒68 例作為研究對象，根據(jù)隨機分配原則分為對照組和觀察組，各34 例。對照組男23 例，女11例；胎齡 28~32 周，平均胎齡（31.42±1.85）周；出生時體質(zhì)量1 006~2 378 g，平均體質(zhì)量（1 437.74±92.35）g；NRDSⅠ級 21 例，Ⅱ級 13 例。觀察組男 22例，女 12 例；胎齡 28~34 周，平均胎齡（32.03±0.89）周；出生時體質(zhì)量1 002~2 375 g，平均體質(zhì)量（1 429.98±93.67）g；NRDSⅠ級 20 例，Ⅱ級 14 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準（批號：2019010）。兩組患兒臨床基線資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：胎齡不足35 周；NRDS 的診斷符合《實用新生兒學(xué)》[6]中的相關(guān)診斷標準；NRDSⅠ~Ⅱ均經(jīng)X 線證實；患兒監(jiān)護人對本研究知情同意，并嚴格按照流程簽署知情同意書。排除標準：X 線檢查肺心界模糊患兒；合并先天性心臟病或胎糞吸入綜合征（MAS）等疾病患兒；拔管后無須借助NIPPV 進行輔助治療患兒；監(jiān)護人中途放棄治療患兒。

1.2 治療方法 對照組采用常規(guī)與NIPPV 的聯(lián)合治療方案。應(yīng)用心電監(jiān)護監(jiān)測患兒生命體征，給予必需的營養(yǎng)支持、暖箱保溫，并根據(jù)早產(chǎn)兒體質(zhì)量及日齡合理調(diào)節(jié)暖箱溫度，監(jiān)測患兒經(jīng)皮血氧飽和度（TcSO2）及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等常規(guī)治療的同時，結(jié)合NIPPV 進行聯(lián)合治療。采用雙鼻塞密閉環(huán)路方式，鼻塞的選擇要大小適宜，采用深圳市科曼醫(yī)療設(shè)備有限公司生產(chǎn)的NV8 新生兒呼吸機，參數(shù)設(shè)置：吸氣峰壓15~20 cm H2O，呼氣末正壓5~8 cm H2O，氧濃度21%~50%，呼吸頻率25~35 次/min，吸氣時間0.4 s，呼氣時間0.6 s。呼吸機具體參數(shù)以患兒血氣指標為依據(jù)進行合理調(diào)整，pH 值7.3~7.4，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）35~50 mm Hg，動脈血氧分壓（PaO2）50~80 mm Hg，動脈血氧飽和度（SaO2）90%~95%。除上述治療外需在出生后12 h 內(nèi)通過氣管插管注入豬肺磷脂注射液（國藥準字HJ20181201）200 mg/kg，注射完需將氣管插管及時拔出，再進行NIPPV 通氣治療。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用枸櫞酸咖啡因注射液（國藥準字H20163401）聯(lián)合治療。首次負荷劑量為20 mg/kg，加入5%葡萄糖注射液10 ml，用定量輸液裝置靜脈輸注30 min，間隔24 h給予5 mg/kg 維持劑量，緩慢靜脈輸注10 min。若患兒可自主呼吸且呼吸暫停癥狀消失，即可停用枸櫞酸咖啡因注射液。

1.3 觀察指標 （1）臨床療效。治療24 h 后，對兩組患兒臨床療效進行評價，顯效：患兒臨床癥狀如呼吸困難、呻吟、發(fā)紺等基本消失，患兒TcSO2≥85%；有效：患兒臨床癥狀明顯改善，患兒TcSO2＜85%；無效：患兒臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至有加重跡象?？傆行?顯效率+有效率。（2）對比兩組患兒拔管失敗率。以初次拔管3 d 內(nèi)再插管作為評定依據(jù)。（3）對比兩組患兒的臨床改善情況。包括上機時長、用氧時長、總住院時長及呼吸暫停發(fā)作頻率，其中呼吸暫停的評定依據(jù)是呼吸停止時間＞20s，心率＜100 次/min。（4）于治療前、治療24 h 后對兩組患兒的血氣分析各指標變化進行對比。包括pH 值、PaCO2及PaO2水平。（5）在治療期間對患兒并發(fā)癥發(fā)生情況進行記錄并比較。包括肺氣漏、肺部感染、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、顱內(nèi)出血等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用EXCEL 軟件錄入NIRDS早產(chǎn)兒的臨床資料，采用SPSS26.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料用（）表示，計數(shù)資料用%表示，組間差異行t檢驗、χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒臨床療效比較 觀察組患兒臨床總有效率明顯優(yōu)于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患兒拔管失敗率及臨床改善情況比較觀察組患兒拔管失敗率為11.76%，明顯低于對照組患兒的35.29%（P＜0.05）；觀察組患兒上機時長、用氧時長、總住院時長及呼吸暫停發(fā)作頻率均明顯優(yōu)于對照組患兒（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患兒拔管失敗率及臨床改善情況比較（）

表2 兩組患兒拔管失敗率及臨床改善情況比較（）

組別 n 拔管失敗[例（%）]上機時長（d） 用氧時長（d） 總住院時長（d） 呼吸暫停發(fā)作頻率（次）觀察組對照組t/χ2 P 34 34 4（11.76）12（35.29）5.231 0.022 4.97±2.23 6.11±0.99 2.724 0.008 11.97±1.24 15.13±1.69 8.790 0.000 30.31±2.55 36.02±3.07 8.343 0.000 4.57±1.36 8.14±1.78 9.293 0.000

2.3 兩組患兒血氣分析各指標變化比較 治療前，兩組患兒pH 值、PaCO2及PaO2水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療 24 h 后，兩組患兒 pH 值、PaO2水平均呈上升趨勢，PaCO2水平呈下降趨勢，且觀察組患兒PaO2水平高于對照組，PaCO2水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），但兩組患兒pH 值對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患兒血氣分析各指標變化比較（）

表3 兩組患兒血氣分析各指標變化比較（）

PaO2（mm Hg）治療前 治療24 h 后觀察組對照組組別 n pH 值治療前 治療24 h 后PaCO2（mm Hg）治療前 治療24 h 后34 34 t P 6.56±0.45 6.43±0.49 1.139 0.259 7.14±0.22 7.02±0.36 1.658 0.102 55.72±5.55 55.47±5.53 0.186 0.853 41.94±3.85 48.36±4.29 6.494 0.000 47.18±5.82 47.09±5.71 0.064 0.949 65.69±6.14 57.91±6.75 4.972 0.000

2.4 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較 觀察組患兒并發(fā)癥總發(fā)生率為5.88%，明顯低于對照組患兒的23.53%（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組患兒并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

早產(chǎn)兒是指出生時胎齡不足37 周的活產(chǎn)嬰兒，由于早產(chǎn)兒器官尚未完全發(fā)育成熟，不具備適應(yīng)外界環(huán)境的能力，因此各種并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險相對較高，使得各系統(tǒng)疾病發(fā)病率及病死率不斷上升。NRDS患兒在出生后6~12 h 內(nèi)易出現(xiàn)進行性呼吸困難并隨之逐漸加重，而早產(chǎn)兒肺功能還不健全，肺表面缺乏一定的活性物質(zhì)，發(fā)生NRDS 的幾率也大幅增加。隨著圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展進步及早產(chǎn)兒機械通氣率的上升，胎齡不足29 周的早產(chǎn)兒使用有創(chuàng)機械通氣的占比高達65%，而長時間持續(xù)機械通氣使得早產(chǎn)兒出現(xiàn)并發(fā)癥如呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）、神經(jīng)損傷等風(fēng)險的可能性大幅上升，所以能否盡早成功拔管直接影響著早產(chǎn)兒預(yù)后質(zhì)量的好壞，由于早產(chǎn)兒缺乏足夠的呼吸動力，使得早產(chǎn)兒初次嘗試拔管的失敗率將近30%[7~8]。因此，尋求降低早產(chǎn)兒拔管失敗率的干預(yù)措施成為了該領(lǐng)域的研究重點。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患兒臨床總有效率為91.18%，明顯優(yōu)于對照組的70.59%（P＜0.05）；觀察組患兒拔管失敗率為11.76%，明顯低于對照組患兒的35.29%（P＜0.05）；觀察組患兒并發(fā)癥總發(fā)生率為5.88%，明顯低于對照組患兒的23.53%（P＜0.05）；說明在常規(guī)+NIPPV 治療基礎(chǔ)上聯(lián)合枸櫞酸咖啡因可提高治療效果，降低患兒拔管失敗率及并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險。此外，觀察組患兒上機時長、用氧時長、總住院時長及呼吸暫停發(fā)作頻率均明顯優(yōu)于對照組患兒（P＜0.05），說明該治療方案有助于患兒康復(fù)及預(yù)后的改善。枸櫞酸咖啡因的結(jié)構(gòu)與氨茶堿較為相似，都屬于甲基黃嘌呤類藥物，臨床上多用于對早產(chǎn)新生兒原發(fā)性呼吸暫停的治療，與氨茶堿不同的是，枸櫞酸咖啡因可對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的γ-氨基丁酸、甘氨酸等抑制性神經(jīng)遞質(zhì)有明顯的激活效果，促使呼吸中樞不斷提升其對CO2的敏感性，進而實現(xiàn)每分鐘通氣量的顯著提升，同時枸櫞酸咖啡因?qū)﹄跫∈湛s力及氣道功能有一定的恢復(fù)效果，使高氧肺損傷出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)的可能性大幅提高，這對早產(chǎn)兒尤其是極低體重兒拔管失敗率的提升、呼吸暫停的有效預(yù)防和緩解有一定的積極影響[9~10]。而藥物與通氣支持療法輔助治療NRDS 早產(chǎn)兒的同時，療效也最大限度得以發(fā)揮。NIPPV 是以NCPAP 為基礎(chǔ)并與間歇呼吸有效結(jié)合的一種改良無創(chuàng)通氣，該無創(chuàng)正壓通氣是物理性質(zhì)的，可有效減少NCPAP 所造成的患兒鼻部損傷、腹脹等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，促使呼吸支持具備周期性的同時潮氣量也隨之上升，CO2的清除能力顯著提升，患兒呼吸暫停期間的肺泡通氣仍可繼續(xù)維持，進而有助于功能殘氣量的增加。PS對肺表面張力的松弛、肺泡擴張能力的增強、肺順應(yīng)性的提高及維持肺泡容積的穩(wěn)定等有重要作用，為氣體在通氣循環(huán)過程中的充分交換提供了必需的物質(zhì)基礎(chǔ)[11]。張雅靜等[12]研究顯示，NIPPV+咖啡因組的NRDS 早產(chǎn)兒并發(fā)癥總發(fā)生率、拔管失敗率、用氧時長及上機時長較單純NIPPV 組明顯下降；潘素香等[13]研究顯示，PS 與枸櫞酸咖啡因的結(jié)合可提高NRDS 的預(yù)防性，對患兒肺功能、呼吸系統(tǒng)的順應(yīng)性、呼吸道阻力等有著不同程度的改善，進而直接影響患兒血氣分析指標水平。說明NIPPV 聯(lián)合枸櫞酸咖啡因治療NRDS 早產(chǎn)兒優(yōu)勢較為明顯，是患兒初始呼吸支持的理想選擇，對患兒成功拔管撤機有正向影響。本研究結(jié)果顯示，治療24 h 后，觀察組患兒PaO2水平高于對照組，PaCO2水平低于對照組（P＜0.05），證實NIPPV 與枸櫞酸咖啡因的聯(lián)合治療方案對改善NRDS 早產(chǎn)兒血氣分析指標效果明顯。這與秦浩等[14]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，NIPPV 聯(lián)合枸櫞酸咖啡因有助于NRDS 早產(chǎn)兒拔管失敗率及呼吸暫停發(fā)作頻率的顯著降低，上機時長、用氧時長及總住院時長有效縮短，患兒的血氣分析各指標水平明顯改善，這對患兒并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的有效控制及預(yù)后質(zhì)量的提升有積極影響，值得在臨床治療中進一步廣泛應(yīng)用。