談仲川，楊德森，干國平，周琪

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，武漢 430070；2.湖北省中藥炮制工程技術(shù)研究中心，武漢 430070)

固體化學(xué)藥物的溶解性是影響藥物臨床療效的主要因素之一。通過增加藥物溶解度是提高固體藥物生物利用度、改善藥物臨床療效的主要途徑[1]。藥物晶型及共晶不改變藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，通過篩選優(yōu)勢晶型或共晶能有效增加藥物溶解度，提高生物利用度，進(jìn)而改善藥物臨床療效，是目前固體藥物研究熱門方向之一[2-4]。由于目前沒有一種有效的方法或工具能夠準(zhǔn)確預(yù)測藥物晶型或共晶，因此在優(yōu)勢晶型及共晶篩查時(shí)，盡可能獲得所有可能的藥物晶型及共晶，在這個(gè)過程中水合物及溶劑合物也可能被發(fā)現(xiàn)。據(jù)估計(jì)，在小分子有機(jī)化合物中，33%化合物能夠形成水合物，10%化合物能夠形成溶劑合物[5]。水合物晶型在臨床中廣泛應(yīng)用，比如阿奇霉素[6]、阿托伐他汀鈣[7]、甲磺酸培氟沙星[8]、頭孢拉定[9]以及頭孢唑林鈉[10]等藥物都是以水合物形式作為臨床藥用主體。此外，溶劑合物晶型也可以作為臨床用藥形式，例如，卡巴他賽丙酮合物為卡巴他賽的藥用晶型[11]。因此，溶劑合物作為藥物晶型的特殊類型，在晶型研究過程中非常重要。

1 材料與方法

1.1儀器 APEX-II CCD型單晶X射線衍射儀，德國布魯克公司；SPX-50型生化培養(yǎng)箱，天津賽得利斯有限公司。

1.2藥品與試劑 奧氮平(批號：E120059，純度>98%)，薩恩化學(xué)技術(shù)(上海)有限公司；糖精(批號：447140，純度>98%)，百靈威科技有限公司；甲醇(分析純)，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。實(shí)驗(yàn)用水為超純水。

1.3晶體制備 精密稱取奧氮平156.2 mg(0.5 mmol)與糖精91.5 mg(0.5 mmol)，溶于甲醇-水溶液(體積比1：1)20 mL中，于60 ℃加熱溶解，趁熱濾過后，于35 ℃恒溫下靜置，5 d后獲得塊狀固體，用少許甲醇洗去固體表面糖精粉末，獲得紅棕色塊狀晶體，經(jīng)單晶X射線衍射儀測定并進(jìn)行結(jié)構(gòu)解析，確定為化合物Ⅰ。

1.4單晶結(jié)構(gòu)測定 單晶X射線衍射儀分析化合物Ⅰ，采用石墨單色器，MoKα輻射(λ=0.710 73 ?)源，/φ掃描方式，在296K下收集衍射強(qiáng)度數(shù)據(jù)，收集的數(shù)據(jù)通過SAINT程序還原，采用多重掃描方式對數(shù)據(jù)進(jìn)行吸收校正。

利用Olex2軟件采用直接法解析晶體結(jié)構(gòu)，獲得所有非氫原子位置，使用幾何計(jì)算和差值傅里葉法獲得全部氫原子位置。晶體結(jié)構(gòu)相關(guān)圖采用Diamond4.6版軟件繪制。

2 結(jié)果

2.1晶體結(jié)構(gòu)分析 化合物Ⅰ屬于單斜晶系，空間群為P21/c，晶胞參數(shù)見表1所示。由于溶劑分子呈位置無序，甲醇的C18原子與水分子O2原子占同一個(gè)位置，甲醇的O1原子與另一個(gè)水分子O3原子也占同一個(gè)位置，占有率均為0.5。因此，化合物Ⅰ的不對稱單元中含有1分子奧氮平，0.5分子甲醇及兩個(gè)0.5分子水，其分子橢球圖，如圖1所示。奧氮平分子的苯二氮卓環(huán)呈船式構(gòu)象，噻唑環(huán)與苯環(huán)的二面角為57.66°，哌嗪環(huán)呈船式構(gòu)象，且甲基位于赤道方向?；衔铫竦臍滏I參數(shù)如表2所示。在化合物Ⅰ中，奧氮平分子與對稱變換的分子通過C-H…π分子間氫鍵作用形成中心對稱的奧氮平二聚體，并沿著a軸方向形成奧氮平分子二聚體柱，是奧氮平所有晶型的典型特征，在固態(tài)結(jié)晶中普遍存在[14， 17]。

表2 化合物Ⅰ的氫鍵參數(shù)Tab.2 Hydrogen bonding parameters of compound Ⅰ

表1 化合物Ⅰ晶體學(xué)參數(shù)Tab.1 Crystal parameters of compound Ⅰ

圖2 化合物Ⅰ晶胞堆積中結(jié)構(gòu)基元為的Z型鏈狀Fig.2 The Z-shapedchain of motif in the crystal packing diagram of compound Ⅰ

圖3 化合物Ⅰ的晶胞堆積圖(沿著a軸方向)Fig.3 The crystal packing diagram of compound I (viewed along the a-axis direction)

2.2Hirshfeld表面分析 為了進(jìn)一步分析分子間的各種弱作用力，采用Hirshfeld表面分析方法[18]對化合物Ⅰ分子間弱作用力進(jìn)行定量分析。運(yùn)用CrystalExplorer17.5軟件，采用6-31G(d，p)基組和從頭計(jì)算的方法對奧氮平分子的靜電勢能進(jìn)行計(jì)算，其Hirshfeld表面采用dnorm作圖，并獲得其相應(yīng)的二維指紋圖譜。Hirshfeld表面用dnorm作圖能夠可視化分析晶體的三維空間結(jié)構(gòu)中分子間近距離的弱鍵作用關(guān)系，并采用二維指紋圖譜對其作用大小進(jìn)行定量分析[19]。dnorm克服了di和de未考慮原子相對大小的缺陷，是一種標(biāo)準(zhǔn)化的接觸距離。Hirshfeld表面有紅-白-藍(lán)三種色帶，當(dāng)接觸距離小于范德華半徑時(shí)用紅色表示(作用力相對較強(qiáng)，在Hirshfeld表面上表現(xiàn)出亮紅色或淡紅色的圓斑點(diǎn))，等于范德華半徑附近時(shí)用白色表示，大于范德華半徑時(shí)用藍(lán)色表示，見圖4。

圖4 化合物Ⅰ的三維Hirshfeld表面分析Fig.4 The 3D Hirshfeld surface of compound Ⅰ

化合物Ⅰ的Hirshfeld表面及各種作用方式對Hirshfeld表面的貢獻(xiàn)百分比見圖5，H…H、C…H及S…H連接為三個(gè)主要的作用方式。其中H…H作用分布在指紋圖譜中間區(qū)域，對Hirshfeld表面的貢獻(xiàn)最大(圖5B-1)，達(dá)到59.4%，為最主要的作用方式。其次是C…H/H…C作用，貢獻(xiàn)比為21.5%，對應(yīng)于C-H…π，O-H…π及N-H…π氫鍵，在Hirshfeld表面中呈淡紅色或近似白色的圓斑，像一對翅膀基本對稱地分布在指紋圖譜的兩側(cè)(圖5B)。在三維Hirshfeld表面中顯示紅色圓斑(圖4)的為強(qiáng)的O-H…N，O-H…O及N-H…O氫鍵，對應(yīng)于N…H及O…H作用，在指紋圖譜中呈釘子狀(圖5A)，對Hirshfeld表面貢獻(xiàn)分別為6.6%及3.7%(圖5B)。其余連接方式對整個(gè)Hirshfeld表面面積的貢獻(xiàn)均不到1%。

A..全局二維指紋圖譜；B.不同連接作用的指紋圖譜。圖5 化合物Ⅰ二維指紋圖譜A.global 2D fingerprint；B.fingerprint of different molecular connections.Fig.5 2D fingerprint of compound Ⅰ

3 討論

筆者在研究中雖未成功獲得奧氮平與糖精的共晶，但意外獲得化合物Ⅰ。其實(shí)這種情況也時(shí)常有報(bào)道，例如奧氮平晶Ⅳ型是在研究奧氮平與煙酰胺共結(jié)晶時(shí)獲得[15]；馬來酸晶Ⅱ型是在研究馬來酸與咖啡因共結(jié)晶時(shí)獲得[20]；姜黃素晶Ⅱ型是在研究姜黃素與4-羥基吡啶共結(jié)晶時(shí)獲得[21]。筆者嘗試在不加糖精時(shí)，其他條件保持一致，卻只能獲得已知的甲醇水合物或甲醇合物，可能的原因是糖精作為一種結(jié)晶修飾劑[22]，只改變結(jié)晶溶劑性質(zhì)，不參與結(jié)晶。

經(jīng)檢索，化合物Ⅰ為一種新的奧氮平甲醇水合物，并將其晶體結(jié)構(gòu)存儲(chǔ)于英國劍橋大學(xué)晶體數(shù)據(jù)庫中，獲得CCDC號為2002376。本研究可為奧氮平藥物進(jìn)一步研究，尤其是新晶型研究提供新的思路以及實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐。