亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        內(nèi)皮素受體拮抗劑治療肺動脈高壓的有效性和安全性的系統(tǒng)評價*

        2022-02-13 05:55:08郭思彤顧智淳陳曉宇蘇恒海
        醫(yī)藥導(dǎo)報 2022年2期
        關(guān)鍵詞:內(nèi)皮素藥組病死率

        郭思彤,顧智淳,陳曉宇,蘇恒海

        (1.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部,南寧 530021;2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院藥劑科,上海 200240)

        肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一種罕見的遠(yuǎn)端肺動脈疾病,其特征是血管收縮、血管增生、肺血管壁梗阻性重塑、炎癥和血栓形成,導(dǎo)致肺血管阻力逐漸增加,最終導(dǎo)致右心室衰竭和死亡[1-2]。近幾十年來隨著分子技術(shù)的發(fā)展,研究顯示,最終導(dǎo)致患者血管重塑進(jìn)而發(fā)展成為PAH的機(jī)制,可能與多種血管活性因子及細(xì)胞因子異常相關(guān),包括擴(kuò)血管因子(一氧化氮)、縮血管因子(內(nèi)皮素1)及細(xì)胞增殖因子(前列環(huán)素)等[3-4]??s血管因子相關(guān)靶向藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑(endothelin receptor antagonists,ERAs)的研發(fā)問世,為PAH患者帶來福音,ERAs具體作用機(jī)制是通過與內(nèi)皮素受體A型(ETA)和/或B型(ETB)結(jié)合,在肺血管平滑肌細(xì)胞中發(fā)揮抗增殖作用和血管擴(kuò)張作用,且已有研究證明ERAs能顯著改善患者血流動力學(xué)、運動癥狀、能力,并減緩臨床惡化[5-8]。迄今為止,已有4種ERAs進(jìn)行臨床試驗,分別為波生坦、安立生坦、馬昔騰坦和西他生坦,其中西他生坦因發(fā)生致死性肝損傷,已在全球范圍內(nèi)退出市場[9-10];雖其他3種ERAs筆者尚未見其相關(guān)嚴(yán)重不良反應(yīng)報道,但大多數(shù)研究涉及樣本量較小,且各臨床研究療效和不良事件報道不盡相同,故為了提高臨床決策的準(zhǔn)確性,有必要對單用ERAs治療PAH的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

        1 資料與方法

        1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        1.1.1研究類型 隨機(jī)對照臨床試驗(RCT)研究。

        1.1.2研究對象 PAH患者,滿足2015年歐洲呼吸學(xué)會/歐洲心臟病學(xué)會/世界衛(wèi)生組織(ERS/ESC/WHO)指南[11]中對PAH的診斷及分類標(biāo)準(zhǔn),包括成人和兒童(>2歲)患者,且不限種族。

        1.1.3干預(yù)措施 以波生坦、安立生坦或馬昔騰坦為觀察組,并以安慰藥為對照組。

        1.1.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為:病死率和6 min步行距離(6 minutes walking distance,6MWD);次要結(jié)局指標(biāo)為藥物不良反應(yīng),包括肝損傷、外周水腫、呼吸困難和頭痛。

        1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①樣本量<10的研究;②未報道主要和次要結(jié)局指標(biāo)報道的研究。

        1.2文獻(xiàn)檢索策略 采用主題詞加關(guān)鍵詞方法,計算機(jī)檢索Pubmed、Embase、Chochrane Library、美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫(www.clinicaltrials.gov/)和世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊平臺(apps.who.int/trialsearch/)。檢索時間為建庫至2021年6月30日,檢索詞為bosentan,ambrisentan,macitentan,PAH,PH,pulmonary hypertension,pulmonary artery hypertension。

        1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 由2名研究人員利用Endnote軟件和Excel表格,嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)各自獨立完成文獻(xiàn)篩選和資料提取,并交叉核對,如有異議,由第3名研究人員共同商討裁定。提取內(nèi)容包括:第一作者、文獻(xiàn)發(fā)表年份、研究納入例數(shù)、納入人群年齡、觀察組治療方案(藥品種類及劑量和療程)、結(jié)局指標(biāo)等。

        1.4偏倚風(fēng)險評價 由2名研究人員采用Cochrane手冊推薦的偏倚風(fēng)險評估工具,各自獨立完成納入研究的偏倚風(fēng)險評價,如有異議,通過討論解決。

        1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5.3版和STATA 14.0版軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析。二分類變量和連續(xù)型變量分別采用優(yōu)勢比(OR)和均數(shù)差(MD)為效應(yīng)指標(biāo),并計算95%置信區(qū)間(CI)。異質(zhì)性分析采用Q檢驗,若I2<50%,提示不存在異質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型;若I2>50%,提示存在異質(zhì)性,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型,并分析其產(chǎn)生異質(zhì)性的原因。

        亞組分析根據(jù)ERA種類進(jìn)行;以納入研究人口學(xué)特征進(jìn)行Meta回歸分析用于探究影響結(jié)局指標(biāo)的潛在因素;采用依次去除單項研究法對主要和次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析,以評估結(jié)果的穩(wěn)健性;對二分類變量結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行序貫分析以評估累計信息量是否達(dá)到期望信息量,以驗證結(jié)果的可靠性;通過Egger和Begg檢驗發(fā)表偏倚。

        2 結(jié)果

        2.1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果 不限語種,初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)5253篇,通過初篩重復(fù)、閱讀標(biāo)題、摘要及全文,嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)后,最終納入9篇RCT見圖1。

        圖1 研究選擇流程圖Fig.1 Flow diagram of study selection

        2.2納入文獻(xiàn)基本特征 納入9篇文獻(xiàn),合計1919例患者,其中觀察組使用波生坦、安立生坦或馬昔騰坦共1196例,對照組均使用安慰藥共723例;出版年份從2001—2019年不等,隨訪時間12~115周;納入人群均為PAH患者,具體分型有特異性肺動脈高壓、結(jié)締組織病等,見表1。

        表1 納入研究的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

        2.3偏倚風(fēng)險評價結(jié)果 根據(jù)Cochrane手冊中RCT文獻(xiàn)質(zhì)量評估方法,最終納入9篇文獻(xiàn),隨機(jī)方法、分配隱藏和盲法實施均為低風(fēng)險;結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性方面7篇文獻(xiàn)因為存在一定的退出或失訪情況為高風(fēng)險,2篇文獻(xiàn)為低風(fēng)險;選擇性報告研究結(jié)果4篇文獻(xiàn)不清楚,5篇文獻(xiàn)低風(fēng)險見圖2。

        圖2 納入研究偏倚風(fēng)險Fig.2 Risk of bias of included studies

        2.4Meta分析結(jié)果

        2.4.1病死率 共5項研究報道病死率,異質(zhì)性I2=0%,采用固定效應(yīng)模型,納入患者1530例,其中ERA組988例,安慰藥組542例。Meta分析結(jié)果顯示,ERA組病死率較安慰藥組,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR=0.81,95%CI(0.47,1.40),P=0.45],見圖3。

        圖3 ERA組與安慰藥組治療肺動脈高壓死亡率的比較Fig.3 Comparison of mortality between ERA group and placebo group in the treatment of pulmonary hypertension

        2.4.26MWD 共9項研究報道6MWD改善情況,異質(zhì)性I2=55%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型,納入患者1919例,其中ERA組1196例,安慰藥組723例。Meta分析結(jié)果顯示,ERA組6MWD情況較安慰藥組有明顯改善[MD=23.06,95%CI(15.35,30.77),P<0.000 01]。

        亞組分析結(jié)果顯示,安立生坦、波生坦和馬昔騰坦6MWD改善情況較安慰藥組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=43.02,95%CI(25.68,60.36),P<0.000 01;MD=34.82,95%CI(19.25,50.40),P<0.000 1;MD=10.79,95%CI(0.45,21.12),P=0.04]。且安立生坦、波生坦和馬昔騰坦組異質(zhì)性分別為I2=0%、I2=27%和I2=5%,較未分亞組前I2=55%均明顯下降,提示不同ERA藥物可能是臨床研究間異質(zhì)性來源,見圖4。

        圖4 ERA組與安慰藥組治療肺動脈高壓改善6MWD的比較Fig.4 Comparison of 6MWD improvement between ERA group and placebo group in the treatment of pulmonary hypertension

        2.4.3不良反應(yīng) 納入研究報道主要不良反應(yīng)包括肝損傷、呼吸困難、頭痛、外周水腫和貧血等。經(jīng)異質(zhì)性檢驗,均采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示,ERA組頭痛和貧血發(fā)生率顯著高于安慰藥組,而肝損傷、呼吸困難、外周水腫發(fā)生率與安慰藥組差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見表2。

        表2 不良反應(yīng)Meta分析Tab.2 Meta-analysis of ADRs

        2.5敏感性分析 采用去除單項研究法對主要和次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果提示,未能確定有研究對Meta分析結(jié)果有顯著影響,見表3。

        表3 敏感性分析Tab.3 Sensitivity analysis

        2.6回歸分析 結(jié)果見表4。Meta回歸分析未能識別到納入分析的潛在混雜因素對病死率和6MWD存在影響。

        表4 Meta回歸分析(P值)Tab.4 Meta-regression analysis

        2.7發(fā)表偏倚分析 病死率的Egger檢驗(t=0.46,P=0.67)和Begg檢驗[Kendall’sScore(P-Q) =-1,Z=0.00(連續(xù)性校正),Pr>|Z|=1.00(連續(xù)性校正)];6MWD的Egger檢驗(t=1.94,P=0.09)和Begg檢驗[Kendall’sScore(P-Q) =13,Z=1.07(連續(xù)性校正),Pr>|Z|=0.283(連續(xù)性校正)]。分析結(jié)果提示,納入研究基本無發(fā)表偏倚。

        3 討論

        PAH是一種進(jìn)行性、預(yù)后極差的疾病,其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜,以肺血管阻力增加和壓力升高為特征,肺血管收縮、重構(gòu)及血栓形成引起血管壓力不斷升高,最終導(dǎo)致右心衰和死亡[19]。內(nèi)皮素是與PAH相關(guān)的重要血管細(xì)胞活性因子之一,其可引起內(nèi)皮素系統(tǒng)的異常激活,可能與促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖、纖維化相關(guān)[20]。ERA其作用機(jī)制主要通過與內(nèi)皮素競爭性結(jié)合內(nèi)皮素受體,阻斷內(nèi)皮素系統(tǒng)信號通路,促進(jìn)肺血管舒張,進(jìn)而降低肺血管壓力,目前臨床上常用的包括:波生坦、安立生坦和馬昔騰坦,已成為PAH主要治療藥物之一。但現(xiàn)有關(guān)于ERA靶向藥物治療PAH療效和不良反應(yīng)尚存在爭議。雖當(dāng)前有個別關(guān)于不同類型靶向藥物及雙聯(lián)靶向藥物治療PAH效果或不良反應(yīng)的Meta分析[21-24],但暫無針對ERA單藥治療PAH療效和不良反應(yīng)的詳細(xì)分析。

        本研究通過亞組分析對不同單藥ERA對PAH的療效進(jìn)行了分析,并通過敏感性分析驗證分析結(jié)果的穩(wěn)健性;回歸分析排除納入研究中的混雜因素對分析結(jié)果的影響;序貫分析驗證病死率及不良反應(yīng)發(fā)生率分析結(jié)果的可靠性;Egger和Begg檢驗提示納入文獻(xiàn)無發(fā)表偏倚。由于PAH預(yù)后極差,病死率已成為PAH藥物治療重要終點結(jié)局指標(biāo)[25];6MWD試驗是評價PAH患者運動能力的最主要指標(biāo),為評價藥物是否有效的終點替代指標(biāo)[26],故選用病死率和6MWD作為主要結(jié)局指標(biāo),其結(jié)果顯示,波生坦、安立生坦和馬昔騰坦均不能降低病死率,但均可顯著提高6MWD,改善PAH患者運動能力。不良反應(yīng)分析結(jié)果顯示,單用ERA組頭痛和貧血發(fā)生率顯著高于安慰藥組,而肝損傷、呼吸困難、外周水腫發(fā)生率與安慰藥組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。序貫分析結(jié)果提示病死率和不良反應(yīng)發(fā)生率由于樣本量較小,累計信息量均未達(dá)到期望信息量,故未來需更多相關(guān)研究的進(jìn)一步證實。

        本研究的局限性:①納入研究觀察時間為12~115周,故本研究尚不能明確長期使用波生坦、安立生坦和馬昔騰坦治療PAH的療效和安全性;②本研究中納入研究人群PAH病理分型和WHO功能分級不同,故不同研究人群對同種藥物療效存在差異,可能對治療效果造成偏倚;③因納入研究存在研究人群的退出和失訪情況,本研究結(jié)果可能有一定隨訪偏倚;④由于納入研究較少,未就不同劑量進(jìn)行亞組分析,未能明確不同劑量ERA治療PAH的療效。

        綜上所述,波生坦、安立生坦和馬昔騰坦能顯著改善PAH患者運動能力,但對于降低病死率無顯著優(yōu)勢,服用ERA可能會增加PAH患者頭痛和貧血風(fēng)險。由于受限于相關(guān)臨床研究數(shù)量,本研究結(jié)論還需更多高質(zhì)量臨床研究予以驗證。

        猜你喜歡
        內(nèi)皮素藥組病死率
        全髖翻修術(shù)后的病死率
        降低犢牛病死率的飼養(yǎng)與管理措施
        格列美脲聯(lián)合胰島素治療2型糖尿病的臨床效果觀察
        內(nèi)皮素-1對牙周膜細(xì)胞腫瘤壞死因子及白介素-1β表達(dá)的影響
        呼吸科醫(yī)生應(yīng)當(dāng)為降低人口全因病死率做出更大的貢獻(xiàn)
        和肽素與大內(nèi)皮素-1及N末端腦鈉肽對心力衰竭的預(yù)后價值
        試論補(bǔ)陽還五湯中黃芪與活血藥組的配伍意義
        老年髖部骨折病死率的影響因素分析
        糖脈康顆粒治療2型糖尿病的療效觀察及其對血管內(nèi)皮素-1的影響
        中成藥(2014年11期)2014-02-28 22:30:12
        前列腺癌患者內(nèi)皮素-1 mRNA表達(dá)變化的研究
        亚洲中文无码av在线| 国内永久福利在线视频图片| 亚洲av日韩av在线观看| 国产成+人+综合+亚洲 欧美 | 一本久道久久综合狠狠操| 一区二区二区三区亚洲 | 任你躁欧美一级在线精品免费| 精品日本免费观看一区二区三区 | 精品亚洲国产成人| 精品一品国产午夜福利视频| 亚洲中文字幕不卡无码| 在线观看视频免费播放| 日本一区二区三区免费| 真实夫妻露脸自拍视频在线播放| 99久久精品日本一区二区免费| 亚洲国产成人AV人片久久网站| 亚洲一区二区三区厕所偷拍| 国模gogo无码人体啪啪| 日本成本人三级在线观看| 亚洲人成人99网站| 日本一级三级在线观看| 老色鬼在线精品视频| 国产精品免费久久久久影院 | 国产女女精品视频久热视频| 国产乱人视频在线观看播放器| 高清国产亚洲精品自在久久| 人妻少妇精品无码专区| 亚洲精品久久久久高潮| 国产区高清在线一区二区三区| 亚洲麻豆视频免费观看| 中文字幕一区二区三区日韩精品| 性做久久久久久久| 亚洲精品国产av成拍| 欧美丰满熟妇bbb久久久| 六月婷婷国产精品综合| 中文字幕一区二区三区在线乱码| 日本精品视频一区二区三区四区| 内射无码专区久久亚洲| АⅤ天堂中文在线网| 国产成人高清在线观看视频| 日韩亚洲欧美中文在线|