羅銀麗，陶方依，陳小維，陳順平

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 超聲影像科，浙江 溫州 325015；2.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院 超聲影像科，浙江 杭州 310016

乳腺癌是嚴(yán)重威脅女性健康的惡性疾病之一，中國女性乳腺癌發(fā)病率居惡性腫瘤首位[1]，且發(fā)病率逐年增加。蒽環(huán)類藥物化療是乳腺癌術(shù)后治療的重要組成部分。然而，化療藥物引起的心臟毒性是導(dǎo)致乳腺癌術(shù)后患者心源性死亡的主要原因，繼發(fā)心力衰竭的患者5年生存率不足25%[2]。因此，早期發(fā)現(xiàn)心臟功能的變化對判定患者的預(yù)后和治療決策的選擇至關(guān)重要。Tei指數(shù)是一個新的心室整體功能的評估指標(biāo)，可用于評價(jià)心室功能，且不受心率、血壓及心室?guī)缀涡螒B(tài)的影響[3]。本研究通過應(yīng)用左心室Tei指數(shù)評價(jià)蒽環(huán)類藥物化療后的乳腺癌患者左室功能的變化，旨在為臨床提供一種早期發(fā)現(xiàn)化療藥物致使患者心肌功能損害的方法。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2019年3月至2020年12月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院行術(shù)后規(guī)范化蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者51例，年齡29～68（47.6± 8.1）歲，均采用以蒽環(huán)類藥物為主的化療方案[ACT/P方案（多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽或紫杉醇）、AC-TH/PH方案（多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗或紫杉醇+曲妥珠單抗）]，共6個周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴發(fā)心肌梗死或經(jīng)介入治療等心血管疾?。虎谟蟹?、化療病史；③糖尿病；④高血壓。本研究經(jīng)溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審批，所有患者知情同意。

1.2 方法 采用GE公司Vivid E95超聲診斷儀，配備M5s探頭，頻率1.5～3.3 MHz。分別于化療前（T0）、化療1周期末（T1）、化療2周期末（T2）、化療4周期末（T3）、化療6周期末（T4）采集患者圖像并存儲。常規(guī)超聲心動圖測量左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter,LVDd）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end-systolic diameter, LVDs）。囑患者取左側(cè)臥 位，平靜呼吸，取標(biāo)準(zhǔn)心尖四腔心和兩腔心切面，分別描記左心室舒張末期和收縮末期心內(nèi)膜軌跡，應(yīng)用雙平面改良Simpson法（見圖1）測量左心室舒張末期容積（left ventricular end-diastolic volume, LVEDV）、左心室收縮末期容積（left ventricular end-systolic volume, LVESV）和左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricle ejection fraction,LVEF）。取心尖四腔心切面將脈沖多普勒取樣線置于二尖瓣口測量舒張?jiān)缙诜逯盗魉伲‥峰）、左房收縮期峰值流速（A峰），計(jì)算E/A。測量左心室Tei指數(shù)，Tei指數(shù)=心室等容收縮間期（isovolumic contraction interval, ICT）與等容舒張間期 （isovolumic diastolic interval, IRT）之和與心室射血時(shí)間（ventricular ejection time, ET）的比值=（ICT+IRT）/ET。取心尖四腔心切面，啟動組織多普勒成像模式，取樣容積置于二尖瓣環(huán)室間隔處，調(diào)整角度使取樣線與左室長軸運(yùn)動方向盡量一致（夾角＜20°），獲取二尖瓣環(huán)組織運(yùn)動頻譜。心電圖R波頂點(diǎn)開始出現(xiàn)短暫高尖的等容收縮波，之后是寬大的收縮期s’波，心電圖T波后依次出現(xiàn)等容舒張波，舒張?jiān)缙趀’波，在下一個心動周期心電圖P波后出現(xiàn)舒張晚期a’波。測量a’波終末至下一心動周期e’波起始的間期即a，測量s’波的起止間期即b，（a-b）/b即為左心室Tei指數(shù)（見圖2）。所有數(shù)據(jù)均取3個心動周期測值的平均值。

圖1 雙平面改良Simpson法測量左心室容積及射血分?jǐn)?shù)

圖2 Tei指數(shù)的測量

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量的方差分析，不同時(shí)點(diǎn)數(shù)據(jù)比較采用配對t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同化療周期患者臨床資料比較 經(jīng)過6個化療周期化療，各時(shí)點(diǎn)乳腺癌患者體質(zhì)量、收縮壓、舒張壓、心率與化療前基礎(chǔ)值相比均未見明顯變化，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 不同時(shí)點(diǎn)患者的臨床資料（n=51）

2.2 不同化療周期患者超聲心動圖數(shù)據(jù)及左心室Tei指數(shù)比較 各常規(guī)超聲參數(shù)化療前與化療后各時(shí)點(diǎn)（T1、T2、T3、T4）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05）。左心室Tei指數(shù)T1、T2時(shí)點(diǎn)與T0時(shí)點(diǎn)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），T3、T4時(shí)點(diǎn)高于T0時(shí)點(diǎn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同時(shí)點(diǎn)常規(guī)超聲心動圖參數(shù)及左心室Tei指數(shù)（n=51）

2.3 同一患者化療期間各觀測時(shí)點(diǎn)左心室Tei指數(shù) 同一患者T0、T1、T2、T3和T4時(shí)點(diǎn)左心室Tei指數(shù)分別為0.35、0.35、0.36、0.38、0.41，T3、T4時(shí)點(diǎn)左心室Tei指數(shù)較化療前明顯增加，見圖3。

圖3 同一患者T0至T4各時(shí)點(diǎn)左心室Tei指數(shù)

3 討論

蒽環(huán)類藥物目前被廣泛應(yīng)用于乳腺癌術(shù)后化療中，但可引起心臟毒性。蒽環(huán)類藥物引起心臟毒性的主要機(jī)制是鐵介導(dǎo)的活性氧簇的產(chǎn)生及促進(jìn)心肌的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化和心肌線粒體DNA的損傷等[4-5]，從而影響心肌能量代謝和心臟舒張收縮功能，甚至導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡或壞死[6]。心肌功能損害是乳腺癌術(shù)后化療患者產(chǎn)生的不良反應(yīng)之一，主要表現(xiàn)為心肌損傷引起的心室收縮功能障礙，并且最終將發(fā)展為充血性心力衰竭，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。當(dāng)前的臨床工作中，多數(shù)患者的心肌功能損害是在LVEF減低后才被發(fā)現(xiàn)，此時(shí)的心肌功能損害已經(jīng)較為嚴(yán)重，甚至是不可逆損傷，藥物干預(yù)并不能有助于心肌損傷的恢復(fù)。因此，找到一種能夠早期無創(chuàng)的發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)后化療患者心肌損傷的指標(biāo)意義重大。

日本學(xué)者TEI等[3]提出的綜合評價(jià)心臟收縮與舒張整體功能的新指標(biāo)心肌機(jī)能指數(shù)（myocardial performance index, MPI），又稱Tei指數(shù)，該指數(shù)為時(shí)間間期比值，且相對不受心率、心室?guī)缀涡螒B(tài)和心室負(fù)荷的影響，可敏感、準(zhǔn)確地評價(jià)左室整體功能，近年來在心臟功能的評估中，Tei指數(shù)被廣泛應(yīng)用，如高血壓病、心肌病、先心病及胎兒心臟疾病等心功能評價(jià)[7-9]。Tei指數(shù)增加代表心臟功能下降。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療后Tei指數(shù)較化療前增加，而LVEF沒有變化。說明Tei指數(shù)可檢出乳腺癌患者蒽環(huán)類藥物化療后引起的心功能的減退；其次Tei指數(shù)可早期發(fā)現(xiàn)患者左室心肌功能的細(xì)微改變，對化療藥物導(dǎo)致的亞臨床心肌功能損害反映更為靈敏。蒽環(huán)類藥物介導(dǎo)的機(jī)制影響與其他心臟疾病相似，即心臟舒張功能障礙早于收縮功能障礙發(fā)生[11-13]。有研究表明使用蒽環(huán)類藥物會導(dǎo)致心臟等容收縮時(shí)間增加，從而導(dǎo)致舒張功能障礙[11]。這可以解釋Tei指數(shù)增加而LVEF沒有相應(yīng)降低，而保持在正常范圍內(nèi)。Tei指數(shù)的變化有利于臨床早期干預(yù)，防止不良事件的發(fā)生。

接受蒽環(huán)類藥物治療左心室Tei指數(shù)增加而LVEF仍正常，這表明其對已經(jīng)發(fā)生的亞臨床心肌功能損害的檢測價(jià)值高于LVEF，這與AYHAN等[14]的研究結(jié)果一致。然而本研究中尚存在以下局限性：首先本研究樣本量較小，有待在后續(xù)的研究中增加樣本量做進(jìn)一步探討；其次本研究沒有對這些患者進(jìn)行長期隨訪，因此尚不能準(zhǔn)確了解蒽環(huán)類藥物化療對預(yù)后的影響。

綜上，組織多普勒左心室Tei指數(shù)能夠?qū)ψ笫夜δ茏鞒鲚^為準(zhǔn)確的評價(jià)，可用來早期發(fā)現(xiàn)乳腺癌術(shù)后蒽環(huán)類藥物化療后引起的左室功能的改變。同時(shí)，Tei指數(shù)檢測無需先進(jìn)檢測設(shè)備及特定數(shù)據(jù)處理軟件，且測量方法簡便快速，重復(fù)性好，在基層醫(yī)院也能開展乳腺癌患者化療所致心肌功能損害的早期檢測。