林思詩，陳波，周瑩，尤小寒，章建娜，陳薪薪，丁曉凱，張?bào)K，陳朝生

1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 溫州 325015；2.溫州醫(yī)科大學(xué) 慢性腎臟病研究所，浙江 溫州 325035

近年來的研究表明，受人口學(xué)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)和環(huán)境因素等影響，全球腎臟疾病的構(gòu)成發(fā)生較大變化，不同地區(qū)的流行病學(xué)特征亦存在差異[1-5]。目前國內(nèi)已有報(bào)道近年中國北部[6]、南部[7]等地區(qū)腎臟疾病類型變遷的文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)腎臟疾病譜發(fā)生了較大改變，但國內(nèi)其他地區(qū)少有相關(guān)報(bào)道。本研究回顧性分析2009年10月至2019年9月近10年來溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎臟病理資料，分析溫州地區(qū)近十年腎臟疾病譜的構(gòu)成特征和流行病學(xué)趨勢，為臨床診治提供重要的資料和思路。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2009年10月至2019年9月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院接受腎臟病理檢查的患者共6 102例，排除標(biāo)準(zhǔn)：①腎活檢病例的臨床或病理資料缺失；②無法明確診斷的腎活檢病例；③移植腎活檢；④腎活檢時(shí)年齡＜14歲；⑤重復(fù)腎活檢中病理診斷完全相同的非初次腎活檢病例。最終納入5 114例腎活檢病例。按前、后5年分為2個(gè)時(shí)間段，即2009年10月至2014年9月為第一階段（組1），2014年10月至2019年9月為第二階段（組2）。按照腎活檢時(shí)患者年齡分為4組，青少年組（14～24歲），青年組（25～44歲），中年組（45～59歲），老年組（≥60歲）。

1.2 腎活檢組織病理學(xué)檢查 所有腎活檢組織采用石蠟包埋、切片，行HE、PAS、Masson和直接免疫熒光染色。部分患者需特殊染色，如懷疑存在淀粉樣變的患者需要行剛果紅及高錳酸鉀染色。對所有腎臟活檢組織標(biāo)本進(jìn)行光鏡和免疫熒光檢查，大部分病例行電鏡檢查（占總標(biāo)本數(shù)的80%～90%，尤其對光鏡、免疫熒光檢查后診斷尚不明確的病例行進(jìn)一步的電鏡檢查）。

1.3 臨床病理診斷及分類 病理診斷參照WHO 1995年腎小球疾病組織學(xué)分型方案以及梅奧診所/腎臟病理學(xué)會(huì)2016年關(guān)于腎小球腎炎病理分類、診斷及報(bào)告共識，分類如下：①原發(fā)性腎小球疾?。╬rimary glomerular disease, PGD）：包括原發(fā)性IgA腎?。↖gA nephropathy, IgAN）、微小病變性腎病（minimal change nephropathy, MCD）、局灶節(jié)段性腎小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）、膜性腎?。╩embranous nephropathy, MN）、系膜增生性腎小球腎炎（mesangial proliferative glomerulonephritis, MsPGN）、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎（endocapillary proliferative glomerulonephritis, EnPGN）、膜增生性腎小球腎炎（membranous proliferative glomerulonephritis,MPGN）、新月體性腎小球腎炎（crescentic glomerulonephritis, CreGN）、硬化性腎小球腎炎（sclerosing glomerulonephritis, SGN）、C1q腎病（C1q nephropathy, C1qGN）、C3腎小球?。–3 glomerulopathy, C3 GN）；②繼發(fā)性腎小球疾?。╯econdary glomerular disease, SGD）：主要分為免疫介導(dǎo)性疾病、腫瘤代謝性疾病、感染相關(guān)性疾病，其中免疫介導(dǎo)性疾病包括狼瘡性腎炎（lupus nephritis, LN）、過敏性紫癜性腎炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis, HSPN）、血管炎腎損害（renal damage caused by vasculitis, VAS）等，腫瘤代謝性疾病包括高血壓腎損害（hypertensive renal damage, HT）、糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy, DN）、腎淀粉樣變性（renal amyloidosis, AMY）、單克隆免疫球蛋白沉積?。╩onoclonal immunoglobulin deposition disease, MIDD）等，感染相關(guān)性疾病包括乙肝病毒相關(guān)性腎炎（HBV glomerulonephritis, HBVGN）、梅毒相關(guān)性腎炎等；③腎小管間質(zhì)疾病（tubular interstitial disease, TIN）：包括急性間質(zhì)性腎炎、慢性間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死、急性腎盂腎炎等；④遺傳性腎?。╤ereditary nephropathy,HN）：包括薄基底膜腎病、Alport綜合征、III型膠原腎小球病等；⑤其他腎?。喊ㄈ焉锵嚓P(guān)腎?。╬regnancy nephropathy, PN）、Castleman病腎損害等。需要指出的是，本研究將各種繼發(fā)性因素引起IgA在腎小球沉積的腎小球疾病歸為SGD，將家族遺傳性因素引起IgA在腎小球沉積的腎小球疾病歸為HN。不明原因引起的MPGN歸為PGD，繼發(fā)性因素引起的MPGN歸為相應(yīng)的SGD。本研究所包含的所有C3 GN均診斷為C3腎小球腎炎，不包含致密物沉積病（dense deposit disease, DDD）和其他類型的C3腎小球病。一份腎活檢組織標(biāo)本具有一種以上腎小球疾病診斷時(shí)，以第一診斷即引起腎臟損害的主要原因納入研究。老年定義為年齡≥60歲。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用R4.0.3軟件[8]進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用±s描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的連續(xù)性變量采用M（Q）描述，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；分類變量采用例數(shù)（%）描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，分層組間比較采用Mantel-Haenszel檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)特征 本研究納入5 114例腎活檢確診病例，患者年齡14～88歲，平均（42.8±15.3）歲，組1平均年齡（40.3±15.3）歲，組2平均年齡（44.8± 15.1）歲。組1和組2年齡和性別構(gòu)成見表1。腎活檢患者平均年齡隨時(shí)間變化逐漸升高，老年患者腎活檢比例由7.7%升至20.4%，見圖1。

表1 腎活檢患者的性別、年齡構(gòu)成[例（%）]

圖1 腎活檢年齡及老年患者構(gòu)成比隨時(shí)間的變化

2.2 腎臟疾病的構(gòu)成與演變 腎活檢病例中，PGD占76.9%，SGD占20.2%，TIN占2.1%，HN占0.5%，其他腎病占0.2%。PGD中以IgAN最常見，占PGD的48.5%。SGD中免疫介導(dǎo)性疾病占55.0%，腫瘤代謝性疾病占33.8%，感染相關(guān)性腎病占3.7%，其他病因未明的SGD占7.5%。與組1相比，在矯正年齡因素之后，組2 PGD所占比例升高（74.6%vs.78.8%，P=0.002），SGD（22.0%vs.18.9%，P=0.033）、HN（0.8%vs.0.3%，P=0.032）比例有所降低，TIN構(gòu)成無明顯差異，見圖2。其中，免疫介導(dǎo)性疾病相關(guān)的SGD所占比 例明顯下降，下降比例超過1/3（67.9%vs.43.1%，P＜0.001），腫瘤代謝性疾病所占比例升高（24.0%vs.44.4%，P＜0.001），見圖3。

圖2 腎小球疾病的病理類型構(gòu)成變化

圖3 SGD病理類型的構(gòu)成變遷

2.2.1 原發(fā)性腎臟疾病的構(gòu)成比變化：IgAN、MN、MCD、FSGS是四種最常見的PGD，IgAN的好發(fā)年齡段為青壯年，平均發(fā)病年齡37.8歲，MN的好發(fā)年齡段為中老年，平均發(fā)病年齡50.6歲，見圖4。與組1相比，在矯正年齡因素之后，組2 PGD中MN所占比例顯著升高（24.3%vs.36.8%，P＜0.001），IgAN（53.4%vs.44.9%，P=0.001）、MCD（13.1%vs.8.7%，P＜0.001）所占比例相對降低，見圖5。根據(jù)PGD的年齡分層分析顯示，與組1相比，組2在除14～24歲外的所有年齡段中MN所占比例均顯著升高，其中以45～59歲年齡段中的增長幅度最為顯著（31.3%vs.50.0%，P＜0.001），IgAN在45～59歲年齡段中比例相對下降（45.2%vs.33.5%，P＜0.001），MCD在除 14～24歲外的所有年齡段中比例均相對下降。隨年齡增長，人群PGD的常見類型由IgAN轉(zhuǎn)變?yōu)镸N，見表2。

表2 常見PGD的年齡分層分析[例（%）]

圖5 常見PGD病理類型的構(gòu)成變遷

2.2.2 繼發(fā)性腎臟疾病的構(gòu)成比變化：LN、HSPN、HT、DN、AMY是最常見的SGD，合占全部SGD的81.7%。LN的好發(fā)人群為青壯年，平均發(fā)病年齡33.0歲。HT的好發(fā)人群為中老年，平均發(fā)病年齡46.0歲。HSPN的構(gòu)成比隨年齡增長逐漸下降。DN的好發(fā)人群為中老年，平均發(fā)病年齡49.6歲。AMY在年輕人群中所占比例較低，在44歲后所占比例陡然升高，平均發(fā)病年齡63.0歲，見圖4。

圖4 常見PGD和SGD的年齡構(gòu)成

與組1相比，在矯正年齡因素之后，組2 SGD中AMY（2.2%vs.11.9%，P＜0.001）、DN（5.9%vs.11.5%，P=0.034）、肥胖相關(guān)性腎損害（obesityrelated glomemlopathy, ORG）（0.6%vs.3.0%，P=0.004）所占比例增加，在矯正年齡、性別因素之后，LN比例明顯降低（47.7%vs.27.6%，P＜ 0.001），見圖6。年齡分層分析顯示，LN在25～44歲年齡段中構(gòu)成比下降（65.1%vs.48.4%，P=0.001），HT在45～59歲年齡段中比例降低（40.7%vs.24.2%，P=0.002），DN在25～44歲年齡段中構(gòu)成比升高2.83倍（4.8%vs.12.9%，P=0.009），AMY在45～ 59歲及＞60歲年齡段中比例顯著升高，分別達(dá)3.8倍（4.4%vs.16.7%，P=0.016）和2.2倍（21.2%vs.46.7%，P=0.016），ORG在14～24歲（0%vs.5.3%，P=0.038）及25～44歲（0.5%vs.5.4%，P=0.004）年齡段中占比增加，見表3。性別分析顯示，LN以女性好發(fā)，女:男=5.75:1，其中女性LN在25～34歲達(dá)高峰，之后隨年齡增長逐漸下降；男性LN隨年齡增長逐漸下降，無明顯高峰年齡。男、女性HT好發(fā)的高峰年齡均為45～54歲。DN以男性好 發(fā)，男:女=-3.14:1。HT、AMY分布無明顯性別差異，見圖7。

表3 常見SGD的年齡分層分析[例（%）]

圖6 常見SGD病理類型的構(gòu)成變遷

圖7 按性別劃分的常見SGD的年齡分布

3 討論

本研究分析了溫州地區(qū)2009年10月至2019年9月近10年來共5 114例經(jīng)活檢確診的腎臟疾病患者，發(fā)現(xiàn)：與組1相比，組2中腎活檢病例數(shù)明顯增加，原因可能包括：①腎活檢指征的改變：臨床醫(yī)師對于腎活檢重要性的認(rèn)識提高，對腎活檢更加積極；②腎活檢技術(shù)的提高和普及；③溫州地區(qū)的人口數(shù)量增長；④疾病發(fā)病率的增長等。某些腎臟疾病比例的增加可能代表了其在人群中實(shí)際發(fā)病率的增高，某些受環(huán)境或生活方式影響較大的疾病，如DN等，支持此推斷。

過去10年溫州地區(qū)腎臟疾病的流行病學(xué)發(fā)生顯著變化。PGD仍為最主要的腎臟疾病，且所占比例升高，SGD比例降低，這一趨勢與我國其他研究[6-7，9-12]不一致，原因可能為：近年來我院科室分診精細(xì)化，大量LN、HSPN等免疫介導(dǎo)性疾病患者選擇于我院風(fēng)濕免疫科就診，而接受腎活檢的患者比例較少，導(dǎo)致LN等SGD患者減少，但具體原因仍需要進(jìn)一步研究。

IgAN、MCD在PGD中所占比例減少，與我院2015年的研究[9]比較發(fā)現(xiàn)，2000—2010年IgAN、MCD比例逐漸增加，近10年內(nèi)比例有所下降，這一變化趨勢與近年我國其他研究[6-7，9-12]相一致，其原因可能與腎活檢平均年齡增長、老年患者比例增加有關(guān)。中老年患者的腎臟疾病中以MN占比較高，腎活檢患者老齡化導(dǎo)致MN所占比例增加，而IgAN和MCD的比例相對降低。

MN在PGD中所占比例顯著增加，以45～59歲年齡段增長幅度最大，在45～59歲及＞60歲的年齡段中MN所占PGD的比例超過IgAN，成為該年齡段中患病人數(shù)最多的PGD，提示在中老年腎病患者中，MN已取代IgAN成為最常見的PGD。MN的比例增加這一趨勢與國內(nèi)其他研究[6-7，9-12]相一致，原因可能與中國人口老齡化有關(guān)，但國外相關(guān)報(bào)道[1，13-14]顯示MN呈下降趨勢，因此，我國MN比例的增加也可能與20世紀(jì)以來我國的工業(yè)化進(jìn)程加快、環(huán)境污染加重等原因有關(guān)。XU等[15]研究顯示，長期暴露于高水平的PM2.5環(huán)境中與原發(fā)性MN的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，其機(jī)制可能與PM2.5促進(jìn)循環(huán)中自身抗體的形成和免疫復(fù) 合物在腎臟的沉積有關(guān)。另外，有研究顯示[16-19]，MN的發(fā)生與患者對重金屬元素的暴露及其在體內(nèi)的堆積有關(guān)，QIN等[20]研究推斷長期暴露于低濃度汞可能通過免疫機(jī)制引起MN，但具體機(jī)制尚未闡明。

繼發(fā)性腎臟疾病中，DN、AMY、ORG等腫瘤代謝性疾病相關(guān)的SGD所占比例升高，其中DN、ORG在青中年人群中明顯升高。其原因可能為人群中糖尿病、肥胖等疾病的發(fā)生率逐年升高，導(dǎo)致DN、ORG比例增加，且發(fā)病人群年輕化。ZHANG等[21]于2016年首次報(bào)道我國住院患者中，從2011年開始，糖尿病相關(guān)CKD已超過慢性腎小球腎炎，且逐年增高，這預(yù)示著以DN為代表的SGD將成為我國未來最重要和極具挑戰(zhàn)的腎臟疾病。AMY以往在疾病中所占比例較低，近年來比例升高的原因可能與臨床及病理醫(yī)師對疾病的認(rèn)識程度提高、病理診斷技術(shù)的改進(jìn)或疾病自身的發(fā)病率提高有關(guān)，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。HT所占比例略有下降，可能與我院腎臟病理活檢指征的改變有關(guān)。

本研究存在一定的局限性。作為一項(xiàng)單中心、回顧性研究，研究結(jié)果僅能反映腎活檢患者腎臟疾病的發(fā)生情況，無法確定腎臟疾病比例變化的原因，且受腎活檢指征的影響，無法避免存在一定的偏差。但溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院是溫州地區(qū)最大的醫(yī)療中心，患者來源于整個(gè)溫州地區(qū)，且腎臟病理診斷中心接收本院及溫州地區(qū)其他醫(yī)院送檢的腎活檢標(biāo)本，可以代表溫州地區(qū)總的腎臟疾病譜概況，因此，本研究為近10年來溫州地區(qū)腎臟疾病譜的改變提供了重要信息，可為臨床診治和流行病學(xué)研究提供重要參考。

綜上所述，在過去的10年中，溫州地區(qū)腎臟疾病譜發(fā)生顯著變化，雖然PGD仍為主要的腎臟疾病，并以IgAN為主要的病理類型，但MN比例已明顯升高，已成為中老年患者最常見的PGD。在SGD中，DN、AMY 等腫瘤代謝性疾病比例明顯升高。本研究顯示的腎臟疾病譜的變化趨勢在一定程度上反映了腎臟疾病實(shí)際發(fā)病率的改變。