趙東娜， 劉 倩， 梁惠捷， 崔皓哲， 孟令群， 鄂慧良， 曹立瀛

1 唐山市開灤總醫(yī)院 手術(shù)室， 河北 唐山 063000； 2 華北理工大學(xué) 研究生院， 河北 唐山 063000；3 唐山中心醫(yī)院 手術(shù)部， 河北 唐山 063000

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是以體內(nèi)甘油三酯異常蓄積于肝臟為特征，在遠(yuǎn)期可進(jìn)展為肝硬化甚至肝細(xì)胞癌，在過去20年間我國NAFLD患病率迅速增長[1]，現(xiàn)已取代病毒性肝炎成為我國第一大慢性肝病[2]?，F(xiàn)行指南推薦通過改善生活方式來達(dá)到預(yù)防疾病的目的，但并無可量化的標(biāo)準(zhǔn)以作為參考。理想心血管健康行為和因素包括四個生活方式因素(不吸煙、BMI<25 kg/m2、積極體育活動和符合指南的最佳飲食)，以及三個生物因素(未治療的總膽固醇<200 mg/dL，未治療的空腹血糖<100 mg/dL，未治療血壓<120/80 mmHg)[3]，有多項(xiàng)研究[4-6]已證實(shí)促進(jìn)理想心血管健康行為和因素可有助于降低癌癥、糖尿病及慢性腎病等疾病的發(fā)病風(fēng)險。以往研究[7]也通過橫斷面研究的方法證實(shí)健康生活方式與NAFLD呈負(fù)向關(guān)聯(lián)。依托開灤研究的數(shù)據(jù)資料，通過隊(duì)列研究的方法，探究理想心血管健康行為和因素對NAFLD發(fā)病的影響。

1 資料與方法

1.1 觀察對象 本研究數(shù)據(jù)源于開灤研究(注冊號：ChiCTR-TNRC-11001489)。2006年7月—2007年6月(以下簡稱2006年度)，由開灤總醫(yī)院及所屬10家分院對開灤集團(tuán)職工進(jìn)行了第1次健康體檢，以后每2年進(jìn)行1次隨訪，現(xiàn)已完成5次。收集流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測量學(xué)指標(biāo)、生化指標(biāo)檢測以及包括肝臟超聲資料在內(nèi)的腹部超聲檢查。選擇2006年度體檢數(shù)據(jù)作為基線資料。在隨后的隨訪中流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容、人體測量學(xué)指標(biāo)及生化指標(biāo)檢測均同第1次健康體檢。參加并完成2006年度開灤集團(tuán)健康體檢的在職及離退休職工共計(jì)101 510例。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年滿18周歲，參加2006年度健康體檢者；(2)基線資料中心血管健康行為和因素7項(xiàng)數(shù)據(jù)全部完整者；(3)基線肝臟超聲資料完整者；(4)至少完成1次隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)長期大量飲酒者(折合乙醇量男性≥140 g/周，女性≥70 g/周)；(2)基線資料中患有NAFLD、肝炎、肝硬化者；(3)雖然參加該次隨訪，但肝臟超聲資料缺失者；(4)既往患有惡性腫瘤、心腦血管疾病者。

1.2 資料收集 流行病學(xué)調(diào)查、人體測量學(xué)及血清生化檢測等資料的收集方法見本課題組已發(fā)表的文章[8]。流行病學(xué)收集的數(shù)據(jù)資料包括體育鍛煉、吸煙、飲酒情況等，人體測量學(xué)收集資料包括身高、體質(zhì)量等，血清生化檢測收集資料包括血脂、血糖、轉(zhuǎn)氨酶等。

1.3 NAFLD的確定 參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》[9]定義。由具有多年臨床經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)生為體檢者進(jìn)行空腹腹部超聲檢查。采用 PHILIPS 公司 HD-15 彩色超聲診斷儀，低頻探頭，頻率3.5 MHz。收集資料起自2006年7月1日，截止至2013年12月31日，未發(fā)生事件者隨訪截止時間為死亡時間或末次隨訪時間，發(fā)生事件者隨訪截止時間為NAFLD確診時間。

1.4 理想心血管健康行為及因素的定義 根據(jù)美國心臟協(xié)會2010年提出的心血管健康指標(biāo)評分標(biāo)準(zhǔn)，包括吸煙、體育鍛煉、BMI、飲食、血脂、血壓、血糖，每項(xiàng)指標(biāo)分為3個等級(理想、一般、差)。由于2006年啟動的開灤研究調(diào)查問卷中未列入“蔬菜攝入量”的健康指標(biāo)，但考慮到鹽攝入水平對我國人群的影響及《心臟病學(xué)實(shí)踐2010——規(guī)范化治療》[10]中提出的健康標(biāo)準(zhǔn)，本研究將美國心臟協(xié)會健康行為定義中的“蔬菜攝入量”改為“食鹽攝入量”，根據(jù)喜好歸類為“喜淡”“一般”“喜咸”。

1.5 相關(guān)定義 根據(jù)2006年度開灤職工收入情況，將家庭人均收入定義為：一般收入(<1000元)、高收入(>1000元)；受教育程度：高等教育水平(大學(xué)及以上學(xué)歷)、非高等教育水平(高中及以下學(xué)歷)。

1.6 分組依據(jù) 采用Huffman等人創(chuàng)建的簡易復(fù)合式評分系統(tǒng)——心血管健康評分(CHS)評估個體心血管健康情況[11]。心血管健康指標(biāo)的賦值：差為0分，一般為1分，理想為2分，分值范圍：0～14 分。將研究對象按照CHS評分情況進(jìn)行四分位分組：第一分位組(CHS≤7分，Q1組)、第二分位組(7分10分，Q4組)。

1.7 倫理學(xué)審查 本研究遵照赫爾辛基宣言，并通過開灤總醫(yī)院倫理委員會審批，批號： 200605，所有觀察對象均簽署知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 參加2006年度健康體檢者101 510例，按照納入標(biāo)準(zhǔn)共納入85 025例觀察對象，排除基線資料中過量飲酒者15 450例，患有NAFLD、病毒性肝炎、肝硬化者16 904例，排除隨訪過程中肝臟超聲資料缺失者780例，排除既往惡性腫瘤、心腦血管疾病者1380例，最終納入統(tǒng)計(jì)分析的觀察對象共計(jì)50 511例，平均(49.15±12.53)歲，其中男37 953例，女12 558例。根據(jù)CHS將觀察對象進(jìn)行四分位分組，其中Q1組10 057例，Q2組17 732例，Q3組10 321例，Q4組12 401例，4組間觀察人群年齡、男性比例、HDL-C、TG、ALT、Hs-CRP水平及家庭收入、受教育程度、理想BMI、理想血壓、理想血糖、理想總膽固醇、理想吸煙、理想體育鍛煉、理想飲食比例比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)(表1)。

表1 觀察人群不同分組情況的一般情況比較

2.2 不同CHS水平對NAFLD的發(fā)病影響 64 836例觀察對象平均隨訪5.58年，共發(fā)生15 265例NAFLD，男性10 969例，女性4296例。在總?cè)巳褐校?組觀察對象的人年發(fā)病率分別為77.88/千人年、61.33/千人年、46.37/千人年、33.69/千人年，隨著CHS水平的增加，NAFLD的發(fā)病情況依次降低。

Cox比例風(fēng)險模型結(jié)果顯示：在校正年齡、性別、HDL-C、TG、ALT、Hs-CRP、家庭收入、受教育程度后，CHS每增加1分，NAFLD的發(fā)病風(fēng)險比為0.73(0.72～0.74)。CHS與NAFLD發(fā)病風(fēng)險的劑量-反應(yīng)關(guān)系，RCS結(jié)果表明(取25%、50%和75% 3個截點(diǎn))：CHS連續(xù)型變量與NAFLD呈非線性關(guān)系(P<0.05)。將CHS的不同分組代入模型，校正相同的混雜因素后，以Q1組為對照組，Q2組、Q3組、Q4組發(fā)生NAFLD的風(fēng)險逐漸降低(Pfor trend<0.05)，Q2組發(fā)病風(fēng)險比為0.78(0.74～0.81)，Q3組發(fā)病風(fēng)險比為0.57(0.54～0.59)，Q4組發(fā)病風(fēng)險比為0.38(0.36～0.41)。在男女性及年齡的分層分析中，也得到了類似的結(jié)果(Pfor trent <0.05)(表2)。

表2 心血管健康評分影響NAFLD發(fā)病的Cox風(fēng)險比例模型

2.3 CHS各組分對NAFLD的發(fā)病影響 Cox比例風(fēng)險模型結(jié)果顯示：在校正年齡、性別、HDL-C、TG、ALT、Hs-CRP、家庭收入、受教育程度后，理想BMI、理想血壓、理想血糖、理想總膽固醇、理想飲食是NAFLD發(fā)病的保護(hù)因素，理想吸煙、理想體育鍛煉對NAFLD的發(fā)病無影響(表3)。

表3 CHS各組成影響NAFLD發(fā)病的Cox風(fēng)險比例模型

3 討論

隨著我國經(jīng)濟(jì)水平和生活水平的不斷提高，我國NAFLD的患病率同西方發(fā)達(dá)國家一樣，也在呈現(xiàn)不斷攀升的局面，主要的影響因素為營養(yǎng)過剩、缺乏體育鍛煉等不良生活方式。根據(jù)我國流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)[12]顯示，城鄉(xiāng)居民中僅有0.7%的個體擁有全部的6種健康生活方式，這也就意味著居民在健康生活方式方面急需改進(jìn)。

本研究發(fā)現(xiàn)CHS評分越高，NAFLD的發(fā)病風(fēng)險越低。在校正混雜因素后，CHS每增加1分，NAFLD的發(fā)病風(fēng)險下降至0.73。RCS結(jié)果顯示，CHS與NAFLD發(fā)病風(fēng)險之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系呈曲線效應(yīng)，并非簡單直線變化。因此將CHS以四分位分組代入Cox比例風(fēng)險模型中，與Q1組相比，Q2組、Q3組、Q4組NAFLD的發(fā)病風(fēng)險分別下降至0.78倍、0.57倍、0.38倍。這提示CHS對NAFLD的發(fā)病風(fēng)險起到保護(hù)作用。由于NAFLD的發(fā)病存在性別與年齡差異，且CHS對NAFLD的影響與性別、年齡存在交互作用，因此按性別和年齡分層后重復(fù)進(jìn)行Cox模型分析。在性別分層分析中，發(fā)現(xiàn)女性觀察對象未來發(fā)生NAFLD的風(fēng)險較男性更低，這種性別間的差異可能與女性觀察對象雌激素的保護(hù)作用有關(guān)。另外，在年齡分層分析中，青年人群中第四分位組的觀察對象未來發(fā)生NAFLD的風(fēng)險低于同水平中老年組，雖然NAFLD的發(fā)病年齡越發(fā)提前，但早期保持健康的生活方式，對于NAFLD的預(yù)防將十分有效。

以往研究結(jié)論也支持保持健康的生活方式可以降低NAFLD的發(fā)生風(fēng)險。一項(xiàng)來自我國上海地區(qū)包括3424例觀察的隊(duì)列研究[13]結(jié)果顯示：在5年的隨訪過程中，與0～2項(xiàng)理想心血管健康行為和因素的觀察對象相比，擁有6～7項(xiàng)指標(biāo)的觀察對象發(fā)生NAFLD的風(fēng)險降低66%(OR=0.34，95%CI：0.22～0.51)。Liu等[14]的結(jié)果也證實(shí)CHS評分越高，NAFLD的發(fā)生風(fēng)險越低。另一項(xiàng)來自韓國的隊(duì)列研究[15]也得到了類似的結(jié)論。但與以往研究不同的是，本研究未簡單根據(jù)理想心血管健康行為和因素的指標(biāo)個數(shù)進(jìn)行分組，而是將評分更加細(xì)化，考慮到了人群“一般”情況的存在；另外，本研究納入統(tǒng)計(jì)分析的樣本量更大，有著更充分的隨訪時長，因此本結(jié)果更具有說服力。

本研究對理想心血管健康行為和因素中的每一組分對NAFLD的發(fā)病影響也分別進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)保持理想的BMI水平發(fā)生NAFLD可降低至0.37，而且保持理想的BMI水平較其他組分對NAFLD的影響更大，所起到的保護(hù)作用更強(qiáng)。在本研究中，未能發(fā)現(xiàn)理想體育鍛煉及理想吸煙與NAFLD間的關(guān)聯(lián)，這可能與這些數(shù)據(jù)的收集是來自觀察對象的自我報告有關(guān)。體育鍛煉一方面可以減輕肝細(xì)胞凋亡和增加胰島素敏感性來改善NAFLD病情嚴(yán)重程度；另一方面可使機(jī)體維持著一個較正常的BMI水平，有助于預(yù)防NAFLD的發(fā)生[16]。在本研究中，還發(fā)現(xiàn)理想飲食也可降低NAFLD的發(fā)病，雖然采用鹽攝入量來代替蔬菜攝入量作為參考指標(biāo)，但鹽攝入量與NAFLD的發(fā)病關(guān)系密切，Shen等[17]的研究發(fā)現(xiàn)與低食鹽攝入量(<6 g/d)的人群相比，中食鹽攝入量(6～9 g/d)及高食鹽攝入量(≥9 g/d)的觀察對象NAFLD的發(fā)病風(fēng)險均有增加。

目前的流行病學(xué)研究更加強(qiáng)調(diào)健康生活方式的綜合效應(yīng)而非某單一因素的影響，通過主動改善生活方式，積極增加健康行為因素的數(shù)量并長期堅(jiān)持，對于減輕NAFLD造成的疾病負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。

本研究使用了回顧性隊(duì)列研究方法，樣本量大且失訪率低，隨訪時間長，觀察對象依從性較好。但本研究亦存在一定的局限：首先，本研究NAFLD的診斷主要以腹部超聲為依據(jù)，盡管肝組織活檢是目前NAFLD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于活檢的有創(chuàng)性，不適于體檢人群的流行病學(xué)調(diào)查。腹部超聲檢查無創(chuàng)，且方便、快捷便于實(shí)施，具有較高靈敏度和特異度。其次，本研究吸煙、飲酒、飲食、體育鍛煉等行為特征通過調(diào)查對象自報獲得，可能存在信息偏倚；最后，基線數(shù)據(jù)僅使用單次收集的資料，這可能會導(dǎo)致結(jié)果不穩(wěn)定。因此，未來進(jìn)一步的隨訪及病因?qū)W的探索將有助于精準(zhǔn)探討理想心血管健康行為和因素對NAFLD發(fā)病的影響。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：趙東娜、劉倩、梁惠捷負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；崔皓哲、孟令群、鄂慧良參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；曹立瀛負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。