杜麗娜， 夏露露， 閆 潔， 郭紫云， 楊 燕

國家兒童醫(yī)學(xué)中心， 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院 a.中醫(yī)科, b.臨床營養(yǎng)科， 北京 100045

嬰兒膽汁淤積性肝病(infantile cholestatic hepatopathy，ICH)是中國兒童肝病的首位住院原因，如果治療不及時，可引起肝纖維化、肝硬化、肝衰竭甚至死亡。肝臟是物質(zhì)代謝的重要臟器，膽汁淤積時，肝功能受損，營養(yǎng)物質(zhì)代謝將受到影響。因此，膽汁淤積性肝病的患者常伴有營養(yǎng)不良，兒童由于生長發(fā)育需要額外的能量，較成人更容易出現(xiàn)營養(yǎng)不良。營養(yǎng)不良使ICH患者并發(fā)癥發(fā)生率增加，住院時間延長，家長經(jīng)濟負(fù)擔(dān)增加。因此，營養(yǎng)治療對ICH患者十分重要。如何準(zhǔn)確地進(jìn)行營養(yǎng)評估及合理的營養(yǎng)干預(yù)仍是目前兒科臨床工作中值得探討的熱點問題。本文就ICH營養(yǎng)不良的原因、評估方法及干預(yù)治療進(jìn)展作一概述。

1 營養(yǎng)不良的原因

1.1 能量攝入減少 促成因素包括早飽、味覺變化、厭食、惡心嘔吐等。器官腫大、腹水可導(dǎo)致ICH患者胃容量減少進(jìn)而出現(xiàn)早飽；微量元素鋅、鎂的缺乏導(dǎo)致患者味覺改變，色氨酸升高導(dǎo)致患者厭食；瘦素升高也可抑制患者食欲素神經(jīng)元而引起厭食[1]；促炎細(xì)胞因子如IL-6的升高使患者易惡心、嘔吐[2]；此外，在疾病的診療過程中，因檢查的需要而禁食，均可導(dǎo)致患者攝入減少。

1.2 能量需求增加 ICH患者處于高代謝狀態(tài)，特別是肝硬化患者靜息能量消耗增加[3]，對能量需求量增加，這可能是代謝紊亂導(dǎo)致能量消耗增加所致。ICH并發(fā)癥進(jìn)一步加劇了這種情況，如繼發(fā)感染、靜脈曲張出血、腹膜炎、膿毒癥等[4]。

1.3 吸收不良 膽汁淤積使腸道內(nèi)膽汁減少，脂肪和脂溶性維生素吸收減少，蛋白質(zhì)消化吸收障礙；繼發(fā)門靜脈高壓和隨后的血液分流將消化的營養(yǎng)物質(zhì)帶離肝臟，避開了處理營養(yǎng)物質(zhì)的一個重要步驟，使吸收下降[5]。

1.4 代謝異常 肝功能受損使肝臟的代謝能力降低，導(dǎo)致營養(yǎng)物的使用效率降低，損耗增加；肝病患者常存在生長激素-胰島素樣生長因子軸異常，外周胰島素抵抗，糖異生障礙，蛋白質(zhì)的存儲減少[6]。

2 營養(yǎng)評估方法

營養(yǎng)評估需結(jié)合病史、人體測量、實驗室檢查、營養(yǎng)評價工具等進(jìn)行綜合評估。

2.1 病史 包括出生史、既往史，喂養(yǎng)史包括食物類型和喂養(yǎng)量，肝病病史包括黃疸發(fā)生時間及演變、黃疸的伴隨癥狀，消化道癥狀如有無惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹，大便的量、色、質(zhì)，其他癥狀如有無感染、顱內(nèi)血腫、肝性腦病、低血糖等。

2.2 人體測量 臨床中常用的測量指數(shù)有身高體質(zhì)量指數(shù)、年齡體質(zhì)量指數(shù)、年齡身高指數(shù)等[7]。伴有胸腹水的ICH患兒體質(zhì)量受到影響，使相關(guān)指數(shù)難以準(zhǔn)確評估營養(yǎng)狀況。對于某些遺傳代謝病如Alagille綜合征，其特征之一是身材矮小，因此不適于采用年齡身高指數(shù)進(jìn)行評估[8]。肱三頭肌皮褶厚度可以評價脂肪貯備狀態(tài)，操作簡單，不受患兒腹水及下肢水腫的影響?！?個月的患兒不論身長/身高均可以測量上臂圍以評估肌肉消耗的程度來進(jìn)行營養(yǎng)不良分類[9]，上臂圍值>13.5 cm表示營養(yǎng)良好，12.5～13.5 cm為營養(yǎng)中等，<12.5 cm為營養(yǎng)不良。然而，隨著營養(yǎng)不良嚴(yán)重程度的增加，上臂圍敏感性降低，可能需要進(jìn)一步調(diào)整其閾值分類[10]。

2.3 實驗室檢查 生化檢測因其客觀的數(shù)值被廣泛用于營養(yǎng)評估，以血清白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白應(yīng)用最廣[11]。白蛋白可反映機體的慢性營養(yǎng)不良，但臨床上治療水腫或凝血障礙予靜脈補充白蛋白或血漿常使準(zhǔn)確性受到影響。前白蛋白可以反映機體近期的營養(yǎng)變化，然而，炎癥因子的異常表達(dá)和受損的肝功能會影響白蛋白和前白蛋白的評估準(zhǔn)確性。轉(zhuǎn)鐵蛋白可以反映肝臟蛋白質(zhì)的代謝水平，但易受腎功能、感染、貧血等因素的影響，因此血清蛋白需結(jié)合其他指標(biāo)綜合分析以消除其他因素影響才能在一定程度上反映機體的營養(yǎng)狀態(tài)。血清肌肉生長抑制素濃度已被證明與肌肉損傷的嚴(yán)重程度有關(guān)，但該檢測項目目前僅用于科學(xué)研究[12]。

肌酐身高指數(shù)(creatinine height index，CHI)是指被測者24 h 尿肌酐排出量與同身高、同性別的標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量健康人24 h尿肌酐排出量的比值。在患者腎功能正常，無特殊感染的情況下，CHI可反映患者的肌肉和蛋白質(zhì)儲備水平，可作為營養(yǎng)評估的實驗室指標(biāo)[13]。但是腎功能障礙和感染是終末期肝病患者的常見并發(fā)癥，因此限制了CHI在臨床的應(yīng)用。且CHI需留取24 h尿，嬰兒操作不方便，應(yīng)用價值不大。

2.4 營養(yǎng)評價工具 營養(yǎng)風(fēng)險篩查(NRS-2002)可用于住院患者的營養(yǎng)風(fēng)險篩查方法，包括評估患者的營養(yǎng)狀況(體質(zhì)量變化、身體質(zhì)量指數(shù)、食物攝入)和疾病嚴(yán)重程度(由疾病引起的應(yīng)激代謝)。NRS-2002是營養(yǎng)不良相關(guān)病死率和不良后果的一個獨立風(fēng)險因素，具有較高的靈敏度。NRS-2002評分≥3分為具有營養(yǎng)風(fēng)險。通過NRS-2002篩查出存在營養(yǎng)風(fēng)險的患者，經(jīng)營養(yǎng)干預(yù)后可能獲得有利的臨床結(jié)局[14]。由于NRS-2002需評估體質(zhì)量變化，易受水腫、腹水的影響，因此主要適用于肝病早期及輕癥患者。

兒科營養(yǎng)不良評估篩查工具(screening tool for the asscssrllenl of malnutrition in paediatrics,STAMP)[15]包括3個要素：患者的疾病狀況、營養(yǎng)攝入和人體測量。三項總分0～1分為低度營養(yǎng)風(fēng)險，2～3分提示中度營養(yǎng)風(fēng)險，4分及以上提示高度營養(yǎng)風(fēng)險。但是該工具僅適用于1歲以上兒童。STAMP的更新版整合了電子健康檔案(electronic health records, EHR),即EHR-STAMP，并納入了兒科營養(yǎng)不良指標(biāo)，具有與STAMP工具相當(dāng)?shù)挠行裕瑫r提高了準(zhǔn)確性、敏感性和特異性[16]。

約克郡兒科營養(yǎng)不良篩查(pediatric Yorkhill malnutrition score，PYMS)[17]包含4個內(nèi)容：身體質(zhì)量指數(shù)、近期體質(zhì)量減輕情況、營養(yǎng)攝入變化以及當(dāng)前醫(yī)療對患者營養(yǎng)狀況的預(yù)期影響。每一項的得分最高達(dá)2分，總分反映了患者的營養(yǎng)風(fēng)險程度。0分表示低風(fēng)險，1分表示中風(fēng)險，2分或以上表示高風(fēng)險。PYMS相比STAMP特異性高，但同樣也是適用于1歲以上的兒童。

營養(yǎng)狀況和生長風(fēng)險篩查工具(STRONGkid)[18]適用于1 個月～18 歲的患者，包括4項內(nèi)容：主觀臨床評估、高風(fēng)險疾病、營養(yǎng)攝入情況、體質(zhì)量變化，總分0分表示低風(fēng)險，1～3分表示中風(fēng)險，4～5分表示高風(fēng)險。經(jīng)驗證，此篩查工具敏感性高，實用、簡單，可重復(fù)性好[19]。STRONGkid不僅用于住院患兒的營養(yǎng)風(fēng)險篩查，也可用于門診患兒。但STRONGkid含有高風(fēng)險疾病一項，此項包含慢性肝臟疾病，對于終末期肝病的患者缺乏區(qū)分性。

2.5 其他 隨著精密儀器的普及，一些新興技術(shù)評估方法也逐漸應(yīng)用于營養(yǎng)評估，如雙能X線吸收測定法[20]、生物電阻抗分析法[21]、同位素稀釋法[22]等。

營養(yǎng)狀況的評估方法很多，體質(zhì)量相關(guān)的指數(shù)以及白蛋白、前白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白等指標(biāo)適用于肝病早期的營養(yǎng)評估，肱三頭肌皮褶厚度、上臂圍等在評估慢性肝病患兒營養(yǎng)狀況時優(yōu)先選擇，敏感度較高。不同指標(biāo)各自有優(yōu)缺點，都不能完全準(zhǔn)確評估肝病患兒的營養(yǎng)狀況。完整的營養(yǎng)評估包括詳細(xì)的病史、飲食喂養(yǎng)史、體格檢查和必要的輔助檢查。理想的肝病營養(yǎng)篩查工具應(yīng)同時具有較高的敏感性和特異性，可供醫(yī)護人員在患兒就診時快速簡捷的采集信息，不受消化道癥狀、體質(zhì)量、水腫的影響，并對后期的營養(yǎng)計劃有指導(dǎo)作用。目前沒有一種特定的工具可以提供有關(guān)兒童營養(yǎng)狀況的所有必要信息，臨床也缺乏專門針對肝病患兒營養(yǎng)評估的工具。一項回顧性研究[23]顯示，STAMP、PYMS、STRONGkid是兒科營養(yǎng)風(fēng)險篩查中應(yīng)用最多的工具，均具有有力的證據(jù)和中等效度，但不如成人營養(yǎng)篩查工具廣泛，仍有許多研究空白需要填補。

3 營養(yǎng)干預(yù)

3.1 營養(yǎng)途徑 ICH患者首選腸內(nèi)營養(yǎng)[24]，以維持消化道的正常生理功能。若經(jīng)口喂養(yǎng)不能滿足患者營養(yǎng)需求，則需要管飼，包括鼻胃管、鼻空腸管、胃造瘺管、胃造瘺空腸管、空腸造瘺管等，根據(jù)患者疾病的嚴(yán)重程度、所需營養(yǎng)支持的時間和醫(yī)療條件來選擇合適的管飼方式。如果患者發(fā)生嚴(yán)重的消化道出血、胃腸道穿孔、腸梗阻或者重癥胰腺炎，則需給予腸外營養(yǎng)。如果腸內(nèi)營養(yǎng)達(dá)不到目標(biāo)攝入量的60%時，也應(yīng)開始補充性的腸外營養(yǎng)[25]。

3.2 營養(yǎng)成分

3.2.1 碳水化合物 ICH患者的肝臟代謝功能受損，導(dǎo)致肝糖原合成、糖異生及糖原儲備能力均下降，嬰幼兒由于糖原儲備較低而尤其危險，在醫(yī)源性檢查禁食時，更應(yīng)該密切監(jiān)測血糖，尤其是夜間及清晨。碳水化合物包含單糖、雙糖、低聚糖和多糖等。添加復(fù)雜的碳水化合物如麥芽糖糊精和多聚葡萄糖等，既可限制營養(yǎng)配方的滲透壓，又能使其保持大于1 kcal/mL的能量密度。糖原儲存障礙者應(yīng)頻繁地給予含糖配方制劑，夜間睡眠時可通過鼻胃管持續(xù)輸注葡萄糖以維持血糖水平。但是，肝臟受損患者耐糖能力也受到影響，所以糖分亦不宜過多補充。

3.2.2 脂肪 ICH患者必需脂肪酸和長鏈多不飽和脂肪酸的缺乏發(fā)生在疾病的8～12周內(nèi)，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和體格生長易受影響，因此合理的脂肪補給非常重要。目標(biāo)總脂肪量約8 g·kg-1·d-1，其中30%～50%應(yīng)以中鏈三酰甘油(medium-chain triglycerides，MCT)的形式提供。MCT不需要膽酸膠束增溶就可以被輸送到腸細(xì)胞中，易透過病變的腸黏膜，不需要再酯化，經(jīng)門靜脈直接吸收。在年齡較大的兒童中，MCT可以添加到膳食中以增加能量密度，或者選擇椰子油，因為椰子油中60%～70%的成分是MCT[26]。但是當(dāng)營養(yǎng)配方中MCT含量>80%時可能會導(dǎo)致患者出現(xiàn)脂肪瀉及必需脂肪酸的缺乏，因此營養(yǎng)配方中還需一定比例的長鏈脂肪酸。嬰兒的最低亞油酸攝入量是總能量攝入的1%～2%，亞油酸和亞麻酸的比例為5∶15.1[27]。

3.2.3 蛋白質(zhì) ICH患者合成蛋白質(zhì)的能力下降，分解亦增多，需攝入2～3 g·kg-1·d-1的蛋白質(zhì)，高達(dá)4 g·kg-1·d-1也不發(fā)生腦病，可予氨基酸和多肽聯(lián)合應(yīng)用，更容易被機體吸收，有利于肝細(xì)胞病變的修復(fù)。在急性肝性腦病的情況下，需要暫時限制蛋白質(zhì)的攝入量(1.2～1.5 g·kg-1·d-1)，優(yōu)先選擇植物性或者奶類蛋白[28]，但不應(yīng)該長期持續(xù)限制，這會導(dǎo)致內(nèi)源性肌肉蛋白質(zhì)消耗。ICH患者機體的芳香族氨基酸增加，與支鏈氨基酸比例異常，通過血腦屏障形成虛假的神經(jīng)遞質(zhì)，加重肝性腦病。因此，肝性腦病患者選用支鏈氨基酸營養(yǎng)配方對其體征和癥狀有一定的改善作用[29]。盡管如此，目前仍沒有足夠的證據(jù)及統(tǒng)一的指南推薦兒童使用富含支鏈氨基酸的配方粉[30]。

3.2.4 維生素 腸道中膽酸鹽的減少可影響脂溶性維生素的吸收，當(dāng)血清總膽紅素水平高于2 mg/dL時，應(yīng)充分補充脂溶性維生素[31]。

PIVKA-Ⅱ是測定維生素K最敏感的方法，但還沒有廣泛應(yīng)用。因此常用凝血功能評估維生素K的水平，包括凝血酶原時間和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值，如果這些指標(biāo)在注射維生素K后有所改善，可考慮為維生素K缺乏。維生素K推薦補充量為2.5～5.0 mg/d。若患者合并肝性腦病使用乳果糖治療時，可能會造成腸道菌群合成維生素K減少，需額外補充維生素K。

ICH患者若出現(xiàn)萎靡、反應(yīng)遲鈍、腱反射減弱等癥狀，可能與維生素E缺乏有關(guān)。雖然檢測血清維生素E和總血脂比值來評估維生素E水平最準(zhǔn)確，但臨床更常用血清生育酚水平來評估。維生素E的推薦補充量為15～25 IU·kg-1·d-1。D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯是ICH患者最容易吸收的維生素E形式，無需膽鹽酯化，吸收效果好。

維生素D的水平不僅取決于膽汁淤積和吸收不良，還與肝臟的合成能力、皮膚色素和光線照射有關(guān)[32]。血清25-OH-維生素D是機體最豐富的維生素D代謝產(chǎn)物，可用于監(jiān)測維生素D水平。嬰兒推薦使用維生素D劑量為120～200 IU·kg-1·d-1。

當(dāng)ICH患者缺乏維生素A時，可能出現(xiàn)結(jié)膜或角膜干燥、夜盲等癥狀。血清視黃醇水平是評價維生素A最方便和實用的方法。推薦維生素A用量為5000～10 000 IU/d，需密切監(jiān)測其濃度，以免補充過量導(dǎo)致維生素A中毒。

3.3 特殊疾病營養(yǎng)需求 ICH中還包括一些遺傳代謝病需要特殊的飲食或營養(yǎng)配方來配合治療。

酪氨酸血癥Ⅰ型是由于酪氨酸代謝過程的終末酶缺陷所致的一種常染色體隱性遺傳病。自從2-(2-硝基-4-三氟甲基芐基)-1,3-環(huán)己二酮(NTBC)問世以來，酪氨酸血癥Ⅰ型患者的預(yù)期壽命大大提高。NTBC會導(dǎo)致酪氨酸濃度升高，這可能會影響神經(jīng)認(rèn)知發(fā)育，因此，低苯丙氨酸和低酪氨酸的飲食是必不可少的。一項回顧性研究[33]分析發(fā)現(xiàn)，天然蛋白質(zhì)的攝入量從12個月以下嬰兒的中位數(shù)5 g/d增加到16歲時的24 g/d，酪氨酸和苯丙氨酸中位數(shù)濃度可維持在目標(biāo)推薦范圍內(nèi)，其余蛋白質(zhì)則由不含酪氨酸和苯丙氨酸的配方營養(yǎng)粉提供，酪氨酸濃度低于400 μmol/L被認(rèn)為是安全的[34]。

糖原累積病是一組因參與糖原分解或合成代謝的酶缺乏所引起的疾病，以肝臟和肌肉最易受累。累及肝臟者治療以保持血糖穩(wěn)定為目標(biāo)。生玉米淀粉是廣泛應(yīng)用的飲食療法，分解緩慢，能持久維持機體的血糖穩(wěn)定，在低血糖發(fā)生時還能起到神經(jīng)保護的作用[35]。生玉米淀粉推薦劑量為幼兒1.6 g/kg， 每3～4 h服用1次，年齡較大的兒童、青少年每4～5 h(有時6 h)服用1.7～2.5 g/kg[36]。

半乳糖血癥是一種因酶缺陷導(dǎo)致乳糖代謝異常的疾病。一旦高度懷疑嬰兒有半乳糖血癥應(yīng)立即開始給予半乳糖限制飲食，而不是等待診斷確認(rèn)后才開始。治療典型半乳糖血癥的國際指南[37]建議終身限制半乳糖，杜絕牛奶和乳制品中的乳糖來源，而非牛奶來源的半乳糖包括豆類、水果和蔬菜是允許的，某些低半乳糖含量的成熟奶酪也是允許的。與年齡相關(guān)的飲食中半乳糖允許攝入量的具體建議目前沒有足夠的證據(jù)支持。

Citrin缺乏癥是一種由SLC25A13基因突變引起的遺傳性疾病。肝細(xì)胞能量缺乏被認(rèn)為是Citrin缺乏癥的基本發(fā)病機制，飲食推薦限制乳糖且強化MCT的配方粉喂養(yǎng)[38]。補充MCT可提供乙酰輔酶A，促進(jìn)脂肪生成，通過蘋果酸-檸檬酸穿梭調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)NADH/NAD+比值，為肝細(xì)胞提供能量，限制乳糖亦避免了肝細(xì)胞內(nèi)NADH/NAD+比值升高而導(dǎo)致的肝細(xì)胞能量缺乏，是治療Citrin缺乏癥的合理方法。

遺傳性果糖不耐受的特征是醛縮酶B缺乏，主要表現(xiàn)為攝入果糖及其代謝前體后，出現(xiàn)低血糖、惡心嘔吐、黃疸及肝腎功能衰竭等癥狀。在兒科用藥配方中，蔗糖和山梨醇經(jīng)常用作賦形劑而引起尚未被診斷為遺傳性果糖不耐受的患者代謝失常，需引起注意。該病一旦發(fā)現(xiàn)，所有的果糖、山梨醇和蔗糖必須從飲食和藥物中清除[39]。為避免無果糖、山梨醇和蔗糖飲食引起維生素C缺乏，可增加菠菜、芹菜和黃瓜等蔬菜的攝入量。研究[40]認(rèn)為碳水化合物缺乏轉(zhuǎn)鐵蛋白測定是果糖、山梨醇和蔗糖攝入量的可靠指標(biāo)，該工具可以幫助患者監(jiān)測果糖攝入量，并最終為可能的低耐受性遺傳性果糖不耐受患者開出更嚴(yán)格和個性化的飲食處方。

4 總結(jié)

ICH患兒存在營養(yǎng)不良的風(fēng)險，原因眾多。營養(yǎng)不良顯著影響ICH患者的預(yù)后。臨床醫(yī)師不僅需要了解導(dǎo)致營養(yǎng)不良的多因素機制，還需要仔細(xì)評估營養(yǎng)狀態(tài)。有關(guān)ICH營養(yǎng)問題的研究還需深入探討，如營養(yǎng)不良的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)、個體化的營養(yǎng)支持治療等。早期識別和及時干預(yù)是關(guān)鍵。營養(yǎng)治療過程中需要不斷評估疾病的嚴(yán)重程度和營養(yǎng)狀態(tài)，根據(jù)評估結(jié)果調(diào)整營養(yǎng)支持方式和營養(yǎng)制劑。ICH營養(yǎng)不良還需引起家長重視，其管理方式應(yīng)逐漸從醫(yī)生管理過渡到醫(yī)患共同管理，并最終由家長自身管理，改善疾病預(yù)后和提高生活質(zhì)量。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：杜麗娜負(fù)責(zé)文獻(xiàn)搜集及論文撰寫；夏露露、閆潔負(fù)責(zé)修改文章;郭紫云負(fù)責(zé)部分文獻(xiàn)搜集; 楊燕負(fù)責(zé)指導(dǎo)及修改文章。