張 霜 綜述，王迎松 審校

脊柱外科手術(shù)中如果患者高齡、體重指數(shù)(BMI)較大、手術(shù)節(jié)段多，術(shù)中出現(xiàn)大量失血的可能性越大，輸血量也會(huì)相應(yīng)增多。嚴(yán)重的圍手術(shù)期出血會(huì)增加患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)并出現(xiàn)凝血功能障礙、血腫以及貧血等并發(fā)癥，從而對(duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不良影響[1]。雖然輸血是解決大量出血最直接的辦法，但是大量輸血可能會(huì)導(dǎo)致血液傳播感染、免疫反應(yīng)、溶血反應(yīng)、急性肺損傷、免疫抑制、血栓以及心、肺功能受損等并發(fā)癥發(fā)生[2-4]。因此，如何有效控制圍手術(shù)期出血和減少輸血成為脊柱外科臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。目前控制圍手術(shù)期出血以及減少輸血的方法有：控制術(shù)中平均動(dòng)脈壓、雙極電凝止血、局部使用止血材料。此外，抗纖溶藥物也廣泛應(yīng)用于減少術(shù)中出血及輸血。氨甲環(huán)酸(TXA)是一種人工合成的賴氨酸類似物，具有抑制纖溶活化、降低纖維蛋白分解的作用[5]。Hiippala et al 在1997 年首次在人工膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中應(yīng)用TXA，以減少術(shù)中出血量及輸血量，取得了滿意效果。學(xué)術(shù)界在TXA能有效減少術(shù)中出血量、輸血量及降低輸血率方面基本達(dá)成共識(shí)，本文就脊柱外科手術(shù)中應(yīng)用TXA的作用機(jī)制、給藥方式、使用劑量、并發(fā)癥等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 TXA的作用機(jī)制

為了維持持續(xù)的止血效果，需在產(chǎn)生纖維蛋白的凝血系統(tǒng)和溶解纖維蛋白的纖溶系統(tǒng)之間取得平衡。組織受損時(shí)，凝血反應(yīng)激活產(chǎn)生凝血酶，凝血酶將纖維蛋白原分解成纖維蛋白，纖維蛋白聚合，形成維持止血的血凝塊。而纖溶系統(tǒng)是維持血管通暢所必需的，當(dāng)滯留在血凝塊中的纖溶酶原在纖溶酶原激活劑(尿激酶或組織型纖溶酶原激活劑)存在的情況下與纖維蛋白表面的賴氨酸殘基結(jié)合時(shí)就會(huì)發(fā)生纖溶。TXA就是抗纖溶藥物中的一種。TXA與纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)可逆地結(jié)合后抑制纖溶酶原與纖溶酶重鏈的相互作用，使纖溶酶原不能與纖維蛋白結(jié)合而導(dǎo)致纖溶過(guò)程失敗。小劑量TXA能抑制纖溶酶原的活化作用，較大劑量TXA能夠直接抑制纖溶酶原的活性和形成，從而減慢血凝塊的降解速度。達(dá)到80%纖溶抑制作用所需的血漿濃度為10 g/L，在靜脈注射TXA后大約1 h達(dá)到最大血藥濃度。TXA的半衰期為80～120 min，靜脈注射1 h后經(jīng)腎臟代謝大約30%，3 h經(jīng)腎臟代謝大約45%，24 h經(jīng)腎臟代謝大約90%，TXA抗纖溶作用在給藥后可持續(xù)8～17 h[6-9]。在TXA藥代動(dòng)力學(xué)的研究中發(fā)現(xiàn)，想要在成人離體條件下達(dá)到完全抑制纖溶效果所需要的TXA最低有效濃度應(yīng)達(dá)到17.5 μg/kg，兒童則需要6.54 μg/kg[8]。在基于對(duì)血小板活化抑制、凝血酶生成和離體血栓彈性測(cè)定的體外觀察中發(fā)現(xiàn)，TXA血藥濃度低于20 μg/kg時(shí)，TXA會(huì)增加凝血酶的形成，由此建議使用TXA時(shí)血藥濃度應(yīng)維持在20 μg/kg以上。

2 TXA的給藥方式

2.1 靜脈注射靜脈注射TXA在出血管理中的應(yīng)用已得到充分證實(shí)。CRASH-2試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了靜脈注射TXA在顯著降低出血相關(guān)病死率方面的有效性[10]。但關(guān)于不同時(shí)機(jī)靜脈注射TXA的效果尚存在爭(zhēng)議。根據(jù)TXA藥物代謝及體內(nèi)分布的特點(diǎn)，術(shù)前靜脈注射TXA后，患者纖溶系統(tǒng)還未激活，待纖溶系統(tǒng)激活后在術(shù)中維持有效的濃度，此時(shí)的止血效果比術(shù)中使用TXA更好。臨床研究[11]證明了術(shù)前靜脈注射小劑量TXA對(duì)接受后路胸腰椎融合術(shù)患者圍手術(shù)期止血的有效性。Elwatidy et al(2008年)針對(duì)接受不同種類脊柱外科手術(shù)患者的隨機(jī)對(duì)照研究顯示，大劑量靜脈注射TXA[成人2 g或兒童30 mg/kg負(fù)荷劑量，隨后成人100 mg/h或兒童1 mg/(kg·h)的維持劑量]，術(shù)后5 h內(nèi)持續(xù)給藥，總失血量減少了近一半。Kushioka et al[12]發(fā)現(xiàn),對(duì)接受后路脊柱融合術(shù)的患者術(shù)前使用2 g TXA作為單次負(fù)荷劑量，術(shù)后16 h再給予2 g TXA，術(shù)中及術(shù)后出血量明顯減少。Shakeri et al[13]對(duì)接受脊柱外科手術(shù)患者在術(shù)中靜脈使用15 mg/kg TXA，最終也達(dá)到了較好的止血效果。Larson et al[14]對(duì)接受后路腰椎減壓融合術(shù)的患者在術(shù)前、切口閉合后分別予以靜脈注射1 g TXA，其結(jié)果同樣顯示患者圍手術(shù)期出血量、輸血量、術(shù)后引流量明顯減少。由此可見(jiàn)，不同時(shí)機(jī)使用TXA均能達(dá)到減少圍手術(shù)期出血的目的，但目前主流觀點(diǎn)仍然是在術(shù)前使用TXA，是否需要在術(shù)中及術(shù)后加用TXA無(wú)明確結(jié)論。另外，靜脈注射雖然是TXA最常見(jiàn)的給藥方式，但在靜脈使用TXA后仍會(huì)出現(xiàn)靜脈血栓形成、癲癇發(fā)作、肺栓塞、心肌梗死、卒中等藥物相關(guān)并發(fā)癥[15]。

2.2 局部用藥由于外科手術(shù)引起的急性消耗性凝血病導(dǎo)致的過(guò)度纖溶在外科創(chuàng)傷中最為嚴(yán)重，并且通常在術(shù)后持續(xù)存在，這引起了人們探索局部使用TXA是否可以在減少全身不良反應(yīng)的同時(shí)減少圍手術(shù)期出血。局部使用TXA在口腔手術(shù)、耳鼻喉手術(shù)以及髖、膝關(guān)節(jié)手術(shù)中都有積極的結(jié)果[16]。Ren et al[17]將1 g TXA溶于100 ml生理鹽水中，并在切口關(guān)閉前使用含有TXA的生理鹽水浸泡5 min，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后出血量、引流管拔除時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間明顯減少。Sudprasert et al[18]于深筋膜層關(guān)閉后向切口內(nèi)注射1 g TXA，在關(guān)閉切口全層后夾閉引流管2 h，使TXA與切口充分接觸，結(jié)果顯示術(shù)后出血量減少。Weissmann et al[19]發(fā)現(xiàn)局部使用TXA組以及靜脈注射TXA組的引流管留置時(shí)間以及術(shù)后出血量均較未使用TXA組減少。由此可見(jiàn)，局部與靜脈使用TXA在某個(gè)劑量范圍內(nèi)可能存在一個(gè)交點(diǎn)，均具有相同的止血效果。但與全身給藥不同，局部使用TXA的劑量可以根據(jù)術(shù)中實(shí)際出血的程度進(jìn)行調(diào)整。關(guān)于兩者的使用劑量與止血效果的對(duì)比研究還較少。

2.3 口服給藥口服給藥具有便捷以及不受時(shí)間、地點(diǎn)限制的特點(diǎn)。根據(jù)TXA的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，口服TXA在2 h后達(dá)到治療濃度，并在給藥后6 h內(nèi)維持高于治療濃度的水平。Guo et al[20]在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和Meta分析中發(fā)現(xiàn)，口服TXA組相比未使用TXA組血紅蛋白更高且不會(huì)增加圍手術(shù)期輸血率和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Yu et al[21]的研究發(fā)現(xiàn)，在接受胸腰椎融合手術(shù)的患者中口服TXA組與靜脈使用TXA組在出血量、血紅蛋白水平等各項(xiàng)觀察指標(biāo)中結(jié)果相仿，且兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率沒(méi)有顯著差異。Kayupov et al[22]認(rèn)為口服TXA與靜脈注射TXA具有相同效果。

2.4 靜脈及局部聯(lián)合用藥在脊柱外科手術(shù)中，術(shù)中出血量大時(shí)僅通過(guò)使用一種止血手段可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期的止血效果，單純?cè)黾屿o脈使用TXA的濃度可能導(dǎo)致嚴(yán)重全身反應(yīng)，單純?cè)黾泳植渴褂肨XA的濃度可能導(dǎo)致局部組織愈合情況不良、局部刺激較大、延長(zhǎng)住院時(shí)間。Dong et al[23]在其研究中對(duì)行腰椎后路融合手術(shù)的患者術(shù)前靜脈注射1 g TXA，并在關(guān)閉切口前使用在TXA鹽水中浸泡的明膠海綿進(jìn)行填塞，結(jié)果顯示術(shù)中出血量及術(shù)后引流量明顯減少。Ou et al[24]對(duì)行腰椎后路融合手術(shù)的患者術(shù)前予以靜脈滴注TXA (15 mg/kg)聯(lián)合局部使用TXA (1 g)，結(jié)果顯示患者圍手術(shù)期出血量減少和輸血率降低。Wang et al[25]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前靜脈滴注15 mg/kg TXA并在關(guān)閉切口前局部使用3 g TXA，可有效減少術(shù)中及術(shù)后出血量。Lin et al[26]在其Meta分析中發(fā)現(xiàn)，行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)的患者術(shù)中予以TXA靜脈滴注聯(lián)合局部使用，其圍手術(shù)期出血量及輸血率均顯著低于單純使用靜脈滴注或局部用藥的患者，且術(shù)后深靜脈血栓的發(fā)生率并未提高。由此可見(jiàn)，靜脈聯(lián)合局部使用TXA可在兩者都為較小劑量的條件下達(dá)到單一方式較大劑量使用的止血效果，在保證止血效果的同時(shí)不增加全身或者局部的不良反應(yīng)。

3 TXA的使用劑量

TXA在不同研究和臨床使用中的劑量有很大的差異。根據(jù)Benoni et al(1985年)對(duì)TXA藥代動(dòng)力學(xué)的研究顯示，予以10～15 mg/kg負(fù)荷劑量、1 mg/(kg·h) 維持劑量是較為理想的給藥方案。體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，TXA的有效血藥濃度為5～10 mg/L或10～15 mg/L[27]。在脊柱外科手術(shù)中，最常使用的劑量方案為術(shù)前單次使用1 g TXA或予以術(shù)前10 mg/kg負(fù)荷劑量和術(shù)中1 mg/(kg·h)維持劑量。但對(duì)這兩種常用方案的研究有著不同的結(jié)果。有研究[11]報(bào)道僅在術(shù)前予以1 g TXA便可達(dá)到良好的止血效果。在其他研究[28]中，予以患者術(shù)前10 mg/kg負(fù)荷劑量和術(shù)中1 mg/(kg·h)維持劑量的TXA與使用等量生理鹽水相比，兩者的術(shù)中出血量、輸血量無(wú)明顯差異。

增加TXA使用劑量能獲得更好的止血效果在心血管外科的研究中率先被證實(shí)。Reid et al(1997年)研究表明，100 mg/kg負(fù)荷劑量及10 mg/(kg·h)維持劑量的TXA可以減少小兒心臟手術(shù)約24%的出血量及38%的輸血量。Jacek et al(1998年)研究結(jié)果顯示，70 mg/kg TXA的止血效果優(yōu)于10 mg/kg，二期研究證明100 mg/kg劑量的TXA減少失血的作用較50 mg/kg更明顯，但150 mg/kg劑量較100 mg/kg并沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)；Lykissas et al[29]研究也得出類似結(jié)果。Sharma et al(2012年)在其研究中指出，TXA的抗纖溶作用具有劑量依賴性，提高TXA的血藥濃度可增加其止血效果。

基于心血管外科的研究，關(guān)于脊柱外科手術(shù)中提高TXA的使用劑量的研究也較多。研究[30]發(fā)現(xiàn)，將術(shù)前TXA使用劑量提高至15 mg/kg，術(shù)后出血量減少13%。Johnson et al[31]的研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前50 mg/kg負(fù)荷劑量、術(shù)中5 mg/(kg·h)維持劑量比術(shù)前10 mg/kg負(fù)荷劑量、術(shù)中1 mg/(kg·h)維持劑量的止血效果更好，輸血率更低。重度脊柱畸形矯形相較其他脊柱手術(shù)出血量更大，需要更強(qiáng)的止血效果。Shapiro et al(2007年)對(duì)行全椎體截骨術(shù)的重度脊柱畸形患者術(shù)前給予100 mg/kg負(fù)荷劑量、術(shù)中10 mg/(kg·h)維持劑量的TXA，并在術(shù)中控制患者平均動(dòng)脈壓，結(jié)果顯示相較生理鹽水組，TXA組患者的輸血率降低了28%。Halanski et al[32]對(duì)行脊柱側(cè)彎手術(shù)的患者予以術(shù)前100 mg/kg負(fù)荷劑量、術(shù)中10 mg/(kg·h)維持劑量的TXA，并與氨基己酸作對(duì)比，其結(jié)果顯示TXA組輸血率更低。類似的結(jié)果也出現(xiàn)在Xie et al[33]的研究中。

雖然TXA的止血效果與劑量相關(guān)，但是有學(xué)者[34]報(bào)道，在心臟手術(shù)中接受較大劑量TXA[100 mg/kg或者25～50 mg/kg 負(fù)荷劑量、10～25 mg/(kg·h)維持劑量]治療的患者出現(xiàn)了癲癇癥狀。因此，TXA的實(shí)際使用劑量還需根據(jù)手術(shù)方式及患者基本情況綜合考慮。

4 應(yīng)用TXA的并發(fā)癥

TXA在臨床應(yīng)用和多數(shù)研究中都被證實(shí)有著較高的安全性，但仍可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

4.1 心血管意外Garg et al[35]首次報(bào)道了1例經(jīng)TXA治療后心肌梗死的病例，患者既往無(wú)心臟病史，行膝關(guān)節(jié)置換術(shù)前靜脈滴注10 mg/kg TXA，術(shù)后出現(xiàn)低血壓和胸痛，心電圖顯示下導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，急診冠狀動(dòng)脈造影顯示右冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端完全閉塞。Kaptein[36]報(bào)道了1例髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)前服用TXA后因體內(nèi)血栓形成導(dǎo)致急性ST段抬高性心肌梗死的病例，該名患者既往有心臟支架植入病史。由此可見(jiàn)在術(shù)中使用TXA時(shí)，術(shù)前有必要評(píng)估患者有無(wú)出現(xiàn)心血管意外的高危因素。

4.2 癲癇Berman et al(2010年)發(fā)現(xiàn)，癲癇的發(fā)作與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)失衡有關(guān)，神經(jīng)遞質(zhì)和受體的異常都能夠引起神經(jīng)元異常放電而引起癲癇發(fā)作。Keyl et al(2011年)發(fā)現(xiàn)，TXA可以透過(guò)血腦屏障作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并引起頭暈、頭痛、視力模糊等神經(jīng)癥狀。癲癇發(fā)作與TXA的使用劑量具有相關(guān)性。Schlag et al(2002年)將濃度為47.5 g/L的TXA注射到實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的大腦皮質(zhì)或小腦延髓池后引起癲癇發(fā)作。臨床研究[34]證實(shí)，大劑量使用TXA(>100 mg/kg)是術(shù)后發(fā)生癲癇的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Manji et al[37]發(fā)現(xiàn),對(duì)有腎功能不全的患者使用大劑量TXA(>100 mg/kg)，患者出現(xiàn)癲癇癥狀的概率更高。

4.3 椎管內(nèi)滲入脊柱手術(shù)過(guò)程中常需暴露椎管，不同患者由于損傷機(jī)制不同，脊柱局部結(jié)構(gòu)可能出現(xiàn)異常，如外傷引起脊柱骨折，患者可能出現(xiàn)骨片游離導(dǎo)致硬脊膜破裂；老年患者由于脊柱退變、多次手術(shù)治療等因素出現(xiàn)椎管內(nèi)嚴(yán)重粘連，導(dǎo)致減壓過(guò)程中損傷硬脊膜。當(dāng)硬脊膜出現(xiàn)破損未被發(fā)現(xiàn)時(shí)，局部應(yīng)用TXA可導(dǎo)致TXA進(jìn)入椎管內(nèi)，與脊髓、神經(jīng)的直接作用可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)功能受損，甚至危及生命。目前關(guān)于TXA與脊髓直接作用的相關(guān)研究較少，但在臨床使用TXA的過(guò)程中，對(duì)于硬脊膜損傷的高風(fēng)險(xiǎn)患者應(yīng)將局部使用TXA導(dǎo)致椎管內(nèi)滲入可能帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行把控[38]。

4.4 不良反應(yīng)TXA帶來(lái)的主要不良反應(yīng)主要是過(guò)敏反應(yīng)、惡心、嘔吐[39]，也存在腎功能衰竭、心律失常、腦血管梗死、失明等情況。但TXA的使用并不會(huì)增加靜脈血栓發(fā)生的概率[40]。

5 小結(jié)與展望

在脊柱手術(shù)中TXA的給藥方法、劑量仍無(wú)統(tǒng)一結(jié)論，但大多數(shù)研究都肯定其有效性。目前兒童脊柱畸形和老年腰椎退變高發(fā)，接受脊柱手術(shù)的患者年齡跨度大，基礎(chǔ)情況各不相同，手術(shù)方式也有較大差異，因此臨床醫(yī)師往往需要根據(jù)患者基礎(chǔ)情況及術(shù)中所見(jiàn)制定更加個(gè)體化的給藥方式，特別是在兒童及老年患者的治療過(guò)程中對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)需有更全面的把握。在未來(lái)應(yīng)開(kāi)展更多TXA在不同年齡段人群中使用的研究，探索更有效且安全的使用方案。