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        血清DKK1、TK1水平預(yù)測老年胸段食管癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的研究*

        2022-02-11 10:13:02秦永輝
        國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志 2022年2期
        關(guān)鍵詞:胸段食管癌根治術(shù)

        陳 婷,秦永輝,劉 凱

        新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院,新疆烏魯木齊 830011

        胸段食管癌作為常見胃腸道惡性腫瘤之一,因早期無明顯表現(xiàn),且病情進(jìn)展緩慢,患者易錯失最佳治療時機(jī),部分患者,特別是老年患者在確診時已進(jìn)展至中晚期,不僅增加手術(shù)難度,且在術(shù)后仍伴較高的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險,預(yù)后較差。因此,早期準(zhǔn)確預(yù)測胸段食管癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險非常重要,這可以指導(dǎo)早期治療。既往研究證實,血管內(nèi)皮生長因子、皮層肌動蛋白均可用于預(yù)測食管鱗癌患者病理分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險[1]。但需要注意的是,該研究在分析時并未納入其他關(guān)鍵性指標(biāo)進(jìn)行綜合性分析,二者對患者預(yù)后的影響是否受其他因素干擾尚不可知,應(yīng)用價值不明確。除上述研究提及的指標(biāo)外,癌胚抗原(CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)等腫瘤標(biāo)志物也被臨床用于預(yù)測和評估食管癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險,但上述指標(biāo)在檢測時易受腫瘤生物學(xué)行為影響,應(yīng)用仍有局限[2]。因此,尋找更可靠且更敏感的指標(biāo)較為迫切。分泌型蛋白Dikkopf1(DKK1)已被研究證實在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種惡性腫瘤細(xì)胞中呈過表達(dá),與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、生長及侵襲密切相關(guān)[3]。細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶1(TK1)作為DNA合成及修復(fù)過程中的關(guān)鍵酶之一,被證實與細(xì)胞增殖密切相關(guān)[4]。結(jié)合上述DKK1、TK1在腫瘤中的表達(dá)特點,筆者推測血清DKK1、TK1異常表達(dá)可能與老年胸段食管癌根治術(shù)患者預(yù)后有關(guān),但相關(guān)研究較少?;诖?,本研究將重點分析血清DKK1、TK1水平與老年胸段食管癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)系。

        1 資料與方法

        1.1一般資料 選取2016年6月至2018年6月于本院接受根治術(shù)治療的63例老年胸段食管癌患者為研究對象。(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)病理確診為胸段食管癌;②預(yù)計生存時間>12個月;③年齡≥60歲;④接受根治術(shù)治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并心功能、腎功能、肝功能不全或衰竭的患者;②合并其他惡性腫瘤的患者;③合并免疫性疾病的患者;④合并嚴(yán)重感染性疾病或傳染性疾病的患者;⑤隨訪期間病死的患者;⑥全身狀況惡化無法耐受手術(shù)的患者;⑦局部浸潤過于廣泛無法切除腫瘤的患者;⑧伴嚴(yán)重低蛋白血癥和貧血、營養(yǎng)不良無法耐受手術(shù)的患者。63例老年胸段食管癌患者中男37例,女26例;年齡61~77歲,中位年齡69.00歲;有吸煙史29例。

        1.2方法

        1.2.1復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移評估及分組方法 對全部老年胸段食管癌患者根治術(shù)后進(jìn)行為期3年的隨訪,以復(fù)發(fā)(癌細(xì)胞在原來臟器再次產(chǎn)生)、轉(zhuǎn)移(癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到其他位置)作為終點事件,患者分別于術(shù)后3、6、9、12、15、18、21、24、27、30、33、36個月到院復(fù)查,觀察并記錄患者隨訪期間復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移發(fā)生情況,包括局部復(fù)發(fā)及局部復(fù)發(fā)并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。先經(jīng)影像學(xué)及生化檢查,對有異常情況的患者經(jīng)穿刺活檢確診,以復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移為終點事件。將發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者納入發(fā)生組,剩余患者納入未發(fā)生組。

        1.2.2一般資料收集 使用醫(yī)院自制的一般資料調(diào)查表調(diào)查兩組患者一般資料,問卷的Cronbach′s α系數(shù)為0.86,重測效度為0.88,內(nèi)容包括年齡、性別(男、女)、吸煙史(吸煙指數(shù)≥400,吸煙指數(shù)=每天吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù))、分化程度(未-低分化、中-高分化)、腫瘤分期(Ⅰ+Ⅱ期、Ⅲ+Ⅳ期)、浸潤深度(黏膜或黏膜下層、肌層或食管外膜)、腫瘤部位(胸上段、胸中段、胸下段)、術(shù)后放化療(是、否)。

        1.2.3實驗室指標(biāo)檢測 分別于老年胸段食管癌患者接受根治術(shù)治療當(dāng)天早晨,抽取患者空腹外周靜脈血5 mL,使用智能型高效離心機(jī)(貝克曼庫爾特商貿(mào),Avanti JXN-30/26型)離心。CEA、SCC的檢測:以1 500 r/min的速度離心10 min后取血清,經(jīng)電化學(xué)發(fā)光法檢測,試劑盒由賽默飛世爾科技有限公司提供。DKK1、TK1的檢測:經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測,試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。

        2 結(jié) 果

        2.1術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生情況 全部63例接受根治術(shù)治療的老年胸段食管癌患者,術(shù)后經(jīng)為期3年的隨訪,以術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移作為終點事件,全部患者隨訪時間為3~36個月,平均隨訪(18.51±8.90)個月,發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者有26例,發(fā)生率為41.27%(26/63)。

        2.2發(fā)生組與未發(fā)生組的一般資料、實驗室指標(biāo)比較 兩組年齡、性別、吸煙史、分化程度、腫瘤分期、浸潤深度、腫瘤部位、術(shù)后放化療情況比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);發(fā)生組血清CEA、SCC、DKK1、TK1水平高于未發(fā)生組(P<0.05)。見表1。

        表1 發(fā)生組與未發(fā)生組一般資料、實驗室指標(biāo)比較

        2.3老年胸段食管癌患者血清CEA、SCC、DKK1及TK1之間的相關(guān)性分析 采用雙變量Spearman相關(guān)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,老年胸段食管癌患者血清CEA、SCC、DKK1及TK1之間呈正相關(guān)(r=0.287~0.508,P<0.05)。見表2。

        表2 老年胸段食管癌患者血清CEA、SCC、DKK1及TK1之間的相關(guān)系數(shù)

        2.4血清CEA、SCC、DKK1、TK1與老年胸段食管癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移關(guān)系的Logistic回歸分析 將老年胸段食管癌患者根治術(shù)前血清CEA、SCC、DKK1、TK1水平分別作為自變量,根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生情況作為因變量(1=發(fā)生,0=未發(fā)生),Logistic回歸分析結(jié)果顯示,老年胸段食管癌患者根治術(shù)前血清CEA、SCC、DKK1、TK1水平與術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05),血清CEA、SCC、DKK1、TK1過表達(dá)可能是患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的危險因素(OR>1,P<0.05)。見表3。

        表3 各指標(biāo)與老年胸段食管癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移關(guān)系的Logistic回歸分析結(jié)果

        2.5各指標(biāo)預(yù)測老年胸段食管癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險的效能分析 將老年胸段食管癌患者根治術(shù)前血清CEA、SCC、DKK1、TK1水平分別作為自變量,根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生情況作為狀態(tài)變量(1=發(fā)生,0=未發(fā)生),繪制ROC曲線,結(jié)果顯示,根治術(shù)前血清CEA、SCC、DKK1、TK1水平分別預(yù)測老年胸段食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險的AUC均>0.800,預(yù)測價值均較理想。見圖1、表4。

        表4 各指標(biāo)預(yù)測老年胸段食管癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險的效能分析

        圖1 各指標(biāo)預(yù)測老年胸段食管癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險的ROC曲線圖

        3 討 論

        有研究指出,早期胸段食管癌因缺少特異性表現(xiàn)及體征,易出現(xiàn)誤診、漏診的情況,即便是符合根治術(shù)治療適應(yīng)證,術(shù)后患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險仍然較高,特別是老年患者,嚴(yán)重影響其晚年生存質(zhì)量[5]。本研究中,63例接受根治術(shù)治療的老年胸段食管癌患者中,術(shù)后經(jīng)為期3年隨訪,發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的患者有26例,發(fā)生率為41.27%,證實上述研究結(jié)論。為改善老年胸段食管癌患者的生存質(zhì)量,提高患者生存率,早期預(yù)測根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險尤為關(guān)鍵。

        CEA、SCC是常見的腫瘤標(biāo)志物。CEA與腫瘤組織、細(xì)胞間的黏附反應(yīng)的發(fā)生有關(guān),可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移[6]。SCC的表達(dá)與腫瘤病情進(jìn)展密切相關(guān),現(xiàn)階段常用于腫瘤患者的病情及療效評估[7]。但有研究指出,腫瘤標(biāo)志物預(yù)測食管癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險的特異性不足,對預(yù)測患者病情轉(zhuǎn)歸有一定局限[8]。腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要特征之一即細(xì)胞的形態(tài)和結(jié)構(gòu)呈異型性、細(xì)胞增殖,而血清DKK1、TK1是常見的與細(xì)胞增殖密切相關(guān)的因子,且已被研究證實參與了腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后[9-10]。本研究結(jié)果顯示,發(fā)生組血清CEA、SCC、DKK1、TK1水平均高于未發(fā)生組(P<0.05),且相關(guān)性分析結(jié)果顯示,老年胸段食管癌患者血清CEA、SCC、DKK1及TK1之間呈正相關(guān)(P<0.05)。以上結(jié)果表明血清DKK1、TK1水平與CEA、SCC有關(guān),也可能是具有一定臨床價值的腫瘤標(biāo)志物。

        作為細(xì)胞生長過程中的關(guān)鍵性蛋白之一,DKK1在腫瘤細(xì)胞的增殖、分裂過程中具有重要作用,能夠刺激細(xì)胞由生長停滯期進(jìn)入快速生長期[11]。TK1在靜止期細(xì)胞或非增殖期細(xì)胞內(nèi)呈低表達(dá)狀態(tài),而當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入增殖期時,TK1水平可在較短時間內(nèi)迅速升高[12]。本研究結(jié)果顯示,發(fā)生組患者術(shù)前血清DKK1、TK1水平過表達(dá)還可能是術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的危險因素。分析原因如下:DKK1能夠結(jié)合Lrp5/6,導(dǎo)致Wnt卷曲蛋白無法與Lrp5/6結(jié)合,進(jìn)而抑制Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,降解β-catenin蛋白質(zhì),增加腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險[13-14]。同時,DKK1已被研究證實與肝細(xì)胞癌、食管鱗癌等多種惡性腫瘤患者預(yù)后密切相關(guān)[15-16]。TK1可產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子,使T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞(Th)1分化等,加速腫瘤的生長與增殖,繼而導(dǎo)致腫瘤的不斷惡化與轉(zhuǎn)移[17]。此外,有研究指出,癌變組織處TK1陽性率明顯高于正常組織,TK1能夠加速腫瘤的生長[18-19]。因此,當(dāng)老年胸段食管癌患者體內(nèi)DKK1、TK1呈過表達(dá)時,可加速腫瘤細(xì)胞增殖,導(dǎo)致根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

        最后,本研究對各指標(biāo)預(yù)測老年胸段食管癌患者根治術(shù)后的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險繪制了ROC曲線,結(jié)果顯示,根治術(shù)前血清DKK1、TK1水平分別預(yù)測老年胸段食管癌患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險的AUC均>0.800,且根治術(shù)前血清DKK1、TK1的最佳截斷值分別為3.535 ng/mL、3.470 pmol/L時,預(yù)測價值最佳。上述結(jié)果證實,老年胸段食管癌患者根治術(shù)前血清DKK1、TK1異常表達(dá)不僅是術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的危險因素,且可作為根治術(shù)前預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險的關(guān)鍵標(biāo)志物。上述結(jié)果也表明,未來臨床若早期監(jiān)測老年胸段食管癌患者根治術(shù)前血清DKK1、TK1表達(dá)異常,可在治療原發(fā)病的同時實施合理干預(yù),如術(shù)后聯(lián)合放化療或術(shù)前聯(lián)合新輔助化療等,這可能對指導(dǎo)疾病早期治療、降低術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險、改善患者預(yù)后有積極意義。此外,本研究發(fā)現(xiàn),血清DKK1、TK1間呈正相關(guān),說明老年胸段食管癌患者根治術(shù)前血清DKK1、TK1之間可能存在一定聯(lián)系,二者可能相互影響、相互作用,共同參與了老年胸段食管癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的發(fā)生,但尚不能根據(jù)此次研究結(jié)果推斷上述指標(biāo)之間在疾病中相互影響,還需要在未來增加樣本量、延長觀察時間并查閱大量文獻(xiàn)加以驗證。

        綜上所述,血清DKK1、TK1水平與老年胸段食管癌患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有關(guān),二者異常表達(dá)可能是患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的危險因素,對預(yù)測患者根治術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的風(fēng)險有一定價值。

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