李莉 徐赟 郭猛

·臨床論著·

西達本胺輔助CHOP化療方案治療T細胞淋巴瘤患者療效分析

李莉 徐赟2郭猛3

（1. 淅川縣人民醫(yī)院腫瘤血液科，河南 南陽 474450；2. 南陽市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科三病區(qū)，河南 南陽474450；3. 南陽市中心醫(yī)院病理科，河南 南陽 474450）

探討西達本胺輔助CHOP（環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長春地辛+地塞米松，Cyclophosphamide +theprubicin+Vindesine+ Dexamethasone）化療方案治療T細胞淋巴瘤（T-cell lymphoma，TCL）患者的效果?；仡櫺允占?017年6月至2020年6月淅川縣人民醫(yī)院64例TCL患者資料，根據(jù)治療方案不同分組，采用CHOP方案治療的30例為對照組，對照基礎(chǔ)上西達本胺輔助治療的34例為觀察組。治療24周后比較兩組客觀緩解率（Objective Response Rate，ORR）、毒副反應(yīng)發(fā)生率、治療前后血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、精氨酸酶1（Arginase-1，Arg-1）、CC趨化因子配體17（CC chemokine ligand 17，CCL17）、CCL22及其受體趨化因子受體4（CC chemokine receptor 4，CCR4）基因的表達。觀察組ORR高于對照組（P<0.05）；治療后觀察組血清VEGF、Arg-1水平低于對照組（P<0.05）；治療后觀察組CCL17高于對照組，CCR4表達量低于對照組（P<0.05）觀察組血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<0.05），兩組消化系統(tǒng)、全身反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。西達本胺輔助化療案治療TCL效果顯著，可有效調(diào)節(jié)趨化因子及其受體，通過降低VEGF、Arg-1水平縮小淋巴結(jié)，減少血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)。

西達本胺；T細胞淋巴瘤；VEGF；Arg-1

T細胞淋巴瘤（T-cell lymphomas，TCL）是常見非霍奇金淋巴瘤，在西方國家中約占非霍奇金淋巴瘤的5%～15%，在亞洲約占15%～20%，具有異質(zhì)性明顯、病情進展迅速、治療難度大、預(yù)后差等特點[1]。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，TCL 5年生存率僅30%左右[2]。目前臨床治療TCL以環(huán)磷酰胺+吡柔比星+長春地辛+地塞米松（環(huán)磷酰胺CTX Cyclophosphamide 600 mg?m-2，吡柔比星THP theprubicin，90 mg?m-2，長春地辛VDS Vindesine，2 mg?m-2，地塞米松DEX Dexamethasone，20 mg?m-2，CHOP）及類CHOP方案為主，但有化療耐藥性等問題。西達本胺是我國自主研發(fā)的組蛋白去乙?；妇従蹌?，可抑制血管形成、促進細胞分化、誘導細胞凋亡，有研究表明，此藥物具良好的抗腫瘤效果[3]，但其輔助CHOP方案能否進一步提高TCL治療效果仍缺乏大量循證依據(jù)。基于此，本研究旨在從抗腫瘤療效、淋巴結(jié)及疾病相關(guān)因子變化等方面分析輔助治療的應(yīng)用價值?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017年6月至2020年6月淅川縣人民醫(yī)院64例TCL患者資料，根據(jù)治療方案不同分組，采用CHOP方案治療的30例為對照組，男17例，女13例，平均年齡49.31±5.65歲；TCL類型：外周TCL 19例、血管免疫母細胞性TCL 4例、鼻腔NK/TCL 4例、皮下膜脂炎性TCL 2例、皮膚TCL 1例；Ann Arbor分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期10例，Ⅲ期12例，Ⅳ期4例；結(jié)外浸潤12例。采用西達本胺輔助CHOP方案治療的34例為觀察組，男18例，女16例，平均年齡51.26±6.28歲；TCL類型：外周TCL 20例、血管免疫母細胞性TCL 4例、鼻腔NK/TCL 6例、皮下膜脂炎性TCL 3例、皮膚TCL 1例；Ann Arbor分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期13例，Ⅲ期12例，Ⅳ期4例；結(jié)外浸潤15例。

兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），且研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準。

納入標準：均經(jīng)手術(shù)或活檢病理檢查確診為TCL；初次接受治療；化療前血常規(guī)、心電圖等檢查正常；預(yù)計生存期超過6個月；臨床資料完整。

排除標準：合并其他惡性腫瘤；嚴重肝腎功能障礙者。

1.2 方法

1.2.1 對照組

采用CHOP方案治療。靜滴長春地辛（山西普德藥業(yè)有限公司，國藥準字H20056415）2 mg?m-2，d1；靜滴吡柔比星（瀚暉制藥有限公司，國藥準字H20045983）90 mg?m-2，d1；靜滴環(huán)磷酰胺（Baxter Oncology GmbH，批準文號H20160467）600 mg?m-2，d1-2；靜滴地塞米松（江蘇恒灃藥業(yè)有限公司，國藥準字H32020227）20 mg?m-2，d1-4。4周為1個周期，持續(xù)治療6個周期。化療期間保持口腔清潔，預(yù)防肛周感染，同時保肝護胃。

1.2.2 觀察組

采用西達本胺（深圳微芯藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H20140129）輔助CHOP方案治療，CHOP方案同對照組，口服西達本胺每次30 mg，2次?周-1，持續(xù)用藥4周后暫停2周，6周為1個周期，持續(xù)治療4個周期。

1.3 觀察指標

治療24周后比較兩組療效、淋巴結(jié)縮小率、毒副反應(yīng)發(fā)生率。淋巴結(jié)體積通過CT掃描圖像獲取，淋巴結(jié)縮小率公式：（放療前淋巴結(jié)體積-放療后體積）/放療前體積*100%。

療效評估標準參考淋巴瘤療效評價標準[4]分級：完全緩解（Complete remission，CR）：所有靶病灶消失；部分緩解（Partial remission，PR）：靶病灶最大徑和減少≥：靶病；病情穩(wěn)定（Stable disease，SD）：靶病灶既未消失也未進展；病情進展（Progressive Disease，PD）：靶病灶最大徑和增加≥：靶病或出現(xiàn)新的病灶。CR、PR之和計入客觀緩解率（Objective response rate，ORR）。

治療期間監(jiān)測患者血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、全身反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等毒副反應(yīng)情況，所有毒副反應(yīng)均按照嚴重程度分為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級。

治療前、治療24周后采集空腹靜脈血3 mL，離心處理，3000 rpm，10 min，取上清液，保存于-80℃恒溫冰箱內(nèi)，待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、精氨酸酶1（Arginase 1，Arg-1）、CC趨化因子配體17（CC chemokine ligand 17，CCL17）、CCL22及其受體趨化因子受體4（CC chemokine receptor 4，CCR4）水平，試劑盒購自美國貝克曼庫爾特公司，所有操作遵循試劑盒說明書。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組CR 5例，PR 23例，SD 3例，PD 3例。對照組CR 3例，PR 15例，SD 8例，PD 4例。觀察組ORR 82.35%（28/34）高于對照組60.00%（18/30）（P<0.05）。

2.2 血清VEGF、Arg-1水平

與治療前相比，各治療組的血清VEGF、Arg-1水平均明顯降低（P<0.05），其中觀察組更為顯著（P<0.05）。見表1。

2.3 血清CCL17、CCL22、CCR4水平

與治療前相比，各治療組的血清CCL17均明顯增加，CCR4水平均明顯降低（P<0.05），其中觀察組更為顯著（P<0.05）。見表2。

2.4 毒副反應(yīng)

觀察組血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<0.05），兩組消化系統(tǒng)、全身反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

表1 兩組血清VEGF、Arg-1水平對比（±SD）

注：與同組治療前對比，*P<0.05；與同期對照組相比，#P<0.05。

表2 兩組血清CCL17、CCL22、CCR4水平對比（±SD）

注：與同組治療前對比，*P<0.05；與同期對照組相比，#P<0.05。

表3 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率（n（%））

注：與對照組相比，*P<0.05。

3 討論

近年研究顯示，表觀遺傳學與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，可為惡性腫瘤的治療提供新思路[5-6]。組蛋白乙?；叭ヒ阴；腔蛘{(diào)控過程中重要環(huán)節(jié)，HDAC參與腫瘤的發(fā)生、進展，故有望采用HDAC抑制劑干擾HDAC活性，發(fā)揮抗腫瘤作用。西達本胺是一種第Ⅰ類HDAC中的1、2、3亞型和第Ⅱb類的10亞型的HDAC緩聚劑，可調(diào)控腫瘤異常表觀遺傳功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組ORR 82.35%高于對照組，血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，與章海英等[7]學者研究結(jié)果相似，可見，西達本胺輔助CHOP方案治療TCL不僅療效顯著，且安全性有保證。西達本胺具有以下作用機制：（1）可有效抑制相關(guān)HDAC亞型，提升染色質(zhì)組蛋白乙酰化水平，造成染色質(zhì)重塑，并產(chǎn)生表觀遺傳改變，阻斷腫瘤細胞周期，同時可強化抗原特異性細胞毒T細胞、NK細胞活性，提升腫瘤殺傷能力；（2）促進腫瘤干細胞分化，逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，提升耐藥腫瘤細胞對藥物敏感性。因此，西達本胺與CHOP方案不僅可從不同途徑協(xié)同促進腫瘤細胞凋亡，還可增強化療敏感性，進一步提升治療效果。

T淋巴細胞瘤由于免疫抑制、侵襲性強等特點，需大量VEGF促內(nèi)皮細胞遷移、血管生成，從而促進腫瘤浸潤[8]。Arg-1可分解環(huán)境內(nèi)的精氨酸，而精氨酸屬T細胞活化必需氨基酸，對T細胞增殖和功能具有抑制作用，因此，Arg-1可為TCL生長提供幫助。原發(fā)腫瘤生長、侵襲、轉(zhuǎn)移是多因素參與、多步驟協(xié)同的過程，趨化因子與其相應(yīng)受體結(jié)合后，通過激活抗凋亡途徑、增加血管新生等多種機制參與惡性腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療后血清VEGF、Arg-1水平、CCL17、CCR4表達量低于對照組，客觀證實西達本胺輔助CHOP方案治療TCL的抗腫瘤效果，趨化因子及其受體可作為藥物作用靶點，為今后治療方案的更新提供方向。但本研究作為回顧性觀察試驗，尚未探明西達本胺輔助CHOP方案對VEGF、Arg-1、CCL17、CCR4等變化的具體作用機制，仍需更多實驗進一步深入探究。

綜上可知，西達本胺輔助CHOP方案治療TCL效果顯著，可有效調(diào)節(jié)趨化因子及其受體，通過降低VEGF、Arg-1水平縮小淋巴結(jié)，減少血液系統(tǒng)毒副反應(yīng)。

1 郭智,劉曉東,劉玄勇,等.EPOCH-L方案治療復(fù)發(fā)難治性T細胞淋巴瘤的臨床研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展,2019,19(19):3694-3698.

2 仲凱勵,王斌,王偉霞,等.含脂質(zhì)體多柔比星方案治療成年人T細胞淋巴瘤臨床分析[J].腫瘤研究與臨床,2020,32(5):352-356.

3 王杰松,何鴻鳴,楊瑜,等.西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤的效果和安全性分析[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2018,30(12):15-18.

4 Younes A,Hilden P,Coiffier B,et al.International Working Group consensus response evaluation criteria in lymphoma (RECIL 2017)[J].Ann Oncol, 2017, 28(7): 1436-1447.

5 許偉,丁現(xiàn)超,任小晶.沙利度胺聯(lián)合CHOP方案治療外周T細胞淋巴瘤的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床,2017,32(5):897-900.

6 溫曉蓮,趙瑾,蘇麗萍.西達本胺治療外周T細胞淋巴瘤的臨床效果及安全性[J].腫瘤研究與臨床,2020,32(9):633-636.

7 章海英,賴衛(wèi)強.西達本胺治療T細胞淋巴瘤的療效及毒副作用研究[J].藥品評價,2019,16(20):3-4,12.

8 王永亮,任小晶,劉飛,等.沙利度胺聯(lián)合CHOP方案治療86例非特異性外周T細胞淋巴瘤的臨床研究[J].北方藥學,2018,15(3):93-94.

9 羅強,金真伊,陳少華,等.TRGV及預(yù)后相關(guān)趨化因子/受體基因在T細胞淋巴瘤中的表達變化[J].細胞與分子免疫學雜志,2017,33(3):362-366.

10 江亞軍,朱貴華,何耀,等.彌漫大B細胞淋巴瘤患者外周血CD14^+單核細胞TF,VEGF表達的臨床意義[J].中國實驗血液學雜志,2019,27(1):79-85.

Efficacy analysis of sitabenamine adjuvant chemotherapy regimen for T cell lymphoma

Li Li1, Xu Yun2, Guo Meng3

(1. Department of Tumor Hematology, Xichuan People's Hospital, Nanyang 474450, Henan, China; 2. Division 3, Department of Oncology, Nanyang Central Hospital, Nanyang 474450, Henan, China; 3. Department of Pathology, Nanyang Central Hospital, Nanyang 474450, Henan, China)

To investigate the efficacy of cedabenamide combined with cyclophosphamide + theprubicin+vindesine + dexamethasone (CHOP) chemotherapy in the treatment of T-cell lymphoma (TCL).Data of 64 TCL patients in Xichuan County People's Hospital from June 2017 to June 2020 were retrospectively collected. According to different treatment regimens, 30 patients were treated with CHOP regimen as the control group, and 34 patients were adjuvant therapy with cedabenamine as the observation group.Response Rate (Objective Response Rate, ORR, incidence of toxic and side effects, Vascular endothelial growth factor (VEGF), Arginase-1 (ARG-1) and CC chemokine ligand 17 (CC chemokine) before and after treatment Ligand 17,CCL17), CCL22 and their receptor CC chemokine receptor 4 (CCR4) gene expression. Results: THE ORR of observation group was 82.35% (28/34) higher than that of control group 60.00% (18/30, P < 0.05). After treatment, the levels of serum VEGF and ARG-1 in observation group were lower than those in control group (P < 0.05). After treatment, CCL17 in the observation group was higher than that in the control group, and CCR4 expression was lower than that in the control group (P < 0.05). The incidence of toxicity and side effects in blood system of observation group was lower than that of control group (P < 0.05).Cedabenamine can effectively regulate chemokines and their receptors, reduce lymph nodes by reducing VEGF and ARG-1 levels, and reduce toxic reactions in the blood system.

Cedarbenamide; T cell lymphoma; VEGF; Arg-1

作者簡介：李莉，女，主治醫(yī)師，主要從事惡性腫瘤相關(guān)得工作，Email：worthlate666@163.com。

（2021-7-31）