鄭加濤，王旭初，蘇冬冬

(河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，河北 滄州 061001)

弱畸精癥是導(dǎo)致男性不育重要原因，常伴有倦怠乏力、腹脹悶、納食不香等癥狀，嚴(yán)重者出現(xiàn)性功能障礙，影響其婚姻質(zhì)量[1-2]。目前臨床治療弱畸精癥尚無特效方法，西醫(yī)多采用補(bǔ)充鋅、維生素、肉堿等藥物，雖具有一定實(shí)用價(jià)值，但長期使用療效有限，不易于患者及家屬接受[3-4]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為其發(fā)生與腎氣虧虛、精血匱乏有關(guān)，治療宜采取補(bǔ)腎填精、行氣補(bǔ)血等法。此外，抑制素B(Inhibin B，INHB)是精子產(chǎn)生的血清標(biāo)志物，在男性不育中具有一定診斷價(jià)值[5]。而抗苗勒管激素(Anti-müllerian hormone，AMH)對(duì)早期精子形成及成熟具有調(diào)節(jié)作用[6]，但關(guān)于其在弱畸精癥形成中作用機(jī)制尚未明確，故本研究選取180例弱畸精癥患者，從療效、INHB、AMH含量等方面探究四子種王膠囊治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從符合診斷標(biāo)準(zhǔn)中選取2018年1月至2020年11月我院收治的弱畸精癥患者180例，依據(jù)治療方式不同分為對(duì)照組和研究組，各90例。對(duì)照組年齡23～50歲，平均(36.48±4.79)歲；體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)19～25 kg/m2，平均(21.56±1.25)kg/m2；病程1～4年，平均(2.53±0.63)年；臨床表現(xiàn)：神疲乏力43例、腰酸膝軟34例、性欲淡漠37例；吸煙26例、飲酒35例。研究組年齡22～49歲，平均(35.51±5.82)歲；BMI 18～25 kg/m2，平均(21.41±1.33)kg/m2；病程1～5年，平均(2.64±0.60)年；臨床表現(xiàn)：神疲乏力41例、腰酸膝軟32例、性欲淡漠31例；吸煙28例、飲酒33例。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①符合弱畸精癥西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：參照世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)第四版《人類精液及精子-宮頸黏液相互作用實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)手冊(cè)》制定：禁欲2～7 d，快速向前運(yùn)動(dòng)精子+慢速向前運(yùn)動(dòng)精子<50%，1 h成活率<60%，精子畸形率>30%；②符合弱畸精癥中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]：屬腎陽不足證，婚后不育或精液量少，伴腰膝酸軟、精神疲乏、畏寒，小便清冷，舌淡苔白，脈沉細(xì)弱。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡22～50歲，同居2年以上未采取任何避孕措施，女方各項(xiàng)檢查正常；性生活及射精功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究藥物不耐受者；近期接受其他試驗(yàn)者；生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變者；無精子癥者；肝、腎等臟器功能障礙者；抗精子抗體陽性者；近期服用影響生精藥物者；精液不液化者；無法按照要求堅(jiān)持治療者。兩組弱畸精癥患者的年齡、BMI、病程、臨床表現(xiàn)、吸煙、飲酒等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理編號(hào)：046)，患者或家屬均知情同意。

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組：給予常規(guī)西藥，口服維生素C 0.2 g/次，維生素E 100 mg/次，硫酸鋅片40 mg/次，均為3次/d。

1.2.2 研究組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服四子種王膠囊(滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院自制劑中藥，0.5 g×60粒)，5粒/次，3次/d。兩組均治療3個(gè)月，治療期間禁止服用其他藥物及同房，忌食辛辣、寒冷等刺激性食物，戒煙限酒。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組治療效果。②兩組治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月后精子密度、活動(dòng)率、畸形率。③兩組治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月后精子慢速直線運(yùn)動(dòng)、快速直線運(yùn)動(dòng)、原地不動(dòng)。④兩組治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月后精漿AMH及血清INHB含量。血清INHB檢測：抽取3 ml晨起空腹肘靜脈血，離心15 min(3000 r/min)，取上清液，保存于-70 ℃環(huán)境。以酶聯(lián)免疫吸附法測定INHB水平。精漿AMH及精子密度、活率、活動(dòng)力、畸形率檢測：取精前禁欲3～5 d，取精當(dāng)天清潔尿道口，采集精液3 ml，置于無菌杯，液化離心后，取上層精漿，-70 ℃保存?zhèn)溆?。以酶?lián)免疫吸附法測定AMH，ZJ-3000E型精子治療系統(tǒng)檢測精子密度、畸形率、活動(dòng)率及活動(dòng)力。AMH、INHB試劑盒購自武漢貝茵萊生物科技有限公司，完全參照試劑盒說明書操作。⑤兩組治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月后性功能障礙。應(yīng)用國際勃起功能評(píng)分表(International Index of Erectile FunctionI-5，IEF-5)[9]進(jìn)行評(píng)估，包含重度(<7分)、中度(8～11分)及輕度(12～21分)等3個(gè)等級(jí)。⑥兩組不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、頭暈等。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 弱精癥判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈：治療3個(gè)月后，精子活力A級(jí)>25%或A+B≥50%或妊娠；顯效：治療后精子活力A級(jí)或A+B提升率≥60%；有效：治療后精子活力A級(jí)或A+B提升率≥30%；無效：治療后精子活力A級(jí)或A+B提升率<30%或降低。

1.4.2 畸形精子癥療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈:治療后精子畸形率≤30%或妊娠；顯效：精子畸形率較治療前減少60%；有效：精子畸形率較治療前減少30%；無效：治療畸形率較治療前無變化或增加?？傆行?(有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療效果比較 見表1。研究組治療總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后精子活動(dòng)率、密度、畸形率比較 見表2。治療前、治療1個(gè)月后兩組精子活動(dòng)率、密度、畸形率比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療3個(gè)月后研究組精子密度、活動(dòng)率高于對(duì)照組，畸形率低于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后患者精子活動(dòng)率、密度、畸形率比較

2.3 兩組患者治療前后精子活動(dòng)力比較 見表3。治療前、治療1個(gè)月后兩組精子活動(dòng)力比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療3個(gè)月后研究組精子原地不動(dòng)數(shù)量低于對(duì)照組，慢速直線運(yùn)動(dòng)及快速直線運(yùn)動(dòng)數(shù)量高于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后精子活動(dòng)力比較 (%)

2.4 兩組患者治療前后AMH、INHB含量比較 見表4。治療前兩組AMH、INHB含量比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，治療1個(gè)月、3個(gè)月后研究組AMH、INHB含量高于對(duì)照組(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后AMH、INHB含量比較

2.5 兩組患者治療前后性功能障礙比較 見表5。治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月后兩組IIEF-5評(píng)分比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

表5 兩組患者治療前后性功能障礙比較 (分)

2.6 兩組患者不良反應(yīng)比較 研究組惡心2例，嘔吐1例，頭暈2例，總發(fā)生率5.55%；對(duì)照組惡心3例，嘔吐3例，頭暈1例，總發(fā)生率6.66%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，弱畸精癥發(fā)生與生殖系統(tǒng)感染、內(nèi)分泌異常、自身免疫異常等因素有關(guān)，若未積極治療，可加劇疾病進(jìn)展，導(dǎo)致不育[10]?，F(xiàn)階段本病的治療多依賴于西醫(yī)藥物，如硫酸鋅，能有效維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性及通透性，防止精子脂質(zhì)氧化，提高精子活動(dòng)力；而維生素C和維生素E為抗氧化劑，主要通過清除機(jī)體氧自由基，穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止過氧化物形成，以此達(dá)到治療疾病的目的[11-12]。值得注意的是，弱畸精癥發(fā)病原因復(fù)雜，單純采取某一種藥物僅能阻斷某一病理機(jī)制，難以發(fā)揮療效，故建議聯(lián)合中醫(yī)藥物，通過多環(huán)節(jié)、多途徑作用于人體，發(fā)揮整體綜合調(diào)節(jié)作用。

中醫(yī)論著中并無弱畸精癥病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，將其歸入“無嗣”“精冷”“限嗣”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為，本病常見病機(jī)為腎虛和瘀血，二者可單獨(dú)為病或相互夾雜，其中以腎精虧虛夾瘀血最為常見。腎藏精，主生殖，腎精虧損是弱畸精癥主要病機(jī)，治療宜取滋腎填精，益氣溫陽，或兼顧活血理氣。基于上述治法，本研究在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上加用四子種王膠囊，主要由當(dāng)歸、枸杞子、菟絲子、熟地、肉蓯蓉、覆盆子、懷牛膝、鹿角膠、桑寄生、韭子、淫羊藿、甘草、石斛等組成，其中當(dāng)歸補(bǔ)氣生血，以血化精；枸杞子、菟絲子補(bǔ)益肝腎，精血并養(yǎng)；熟地補(bǔ)肝益腎，益髓填精；肉蓯蓉補(bǔ)腎助陽；覆盆子固腎澀精；懷牛膝活血化瘀、壯腰補(bǔ)腎；鹿角膠溫補(bǔ)肝腎，益經(jīng)養(yǎng)血；桑寄生補(bǔ)肝腎、通經(jīng)絡(luò)、益血；韭子補(bǔ)腎助陽，固精止遺；淫羊藿味辛甘性溫，為補(bǔ)命門、益精氣、強(qiáng)筋骨、補(bǔ)腎壯陽之要藥；石斛滋陰清熱，益胃生津，以制溫補(bǔ)藥物之峻烈；甘草調(diào)和諸藥。縱觀全方，陰陽兼顧，補(bǔ)澀并施，從而達(dá)到活血養(yǎng)精、溫補(bǔ)肝腎的功效。

本研究顯示，研究組治療總有效率、精子密度、活動(dòng)率、畸形率及活動(dòng)力改善情況優(yōu)于對(duì)照組，說明加用四子種王膠囊有助于降低精子畸形率，提高精子密度及活動(dòng)率，療效顯著，且安全性較高。兩組治療1個(gè)月后精子密度、活動(dòng)率、畸形率等指標(biāo)變化無顯著差異，考慮原因與用藥時(shí)間、劑量等因素有關(guān)。治療1個(gè)月、3個(gè)月后研究組AMH、INHB含量高于對(duì)照組，可見四子種王膠囊輔助常規(guī)西藥可提高弱畸精癥患者AMH、INHB水平。INHB源于睪丸二聚體糖蛋白激素，包含α、β2個(gè)亞基，對(duì)于青春期男性而言，上述亞基由睪丸支持細(xì)胞同時(shí)表達(dá)，而成年男性睪丸支持細(xì)胞僅表達(dá)α亞單位，β亞單位一般由生精細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，故INHB很有可能是睪丸支持細(xì)胞與生精細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞共同合成產(chǎn)物[13-14]。國外研究表明，INHB水平在非梗阻性無精子癥男性中預(yù)測價(jià)值優(yōu)于卵泡刺激素[15]。趙海燕等[16]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重少弱精癥患者血清INHB水平明顯高于非梗阻性無精癥。AMH是由睪丸未成熟支持細(xì)胞分泌，相關(guān)文獻(xiàn)指出，無法測出精漿中AMH濃度患者，睪丸活檢無精子形成，而精漿AMH濃度為10～68.5 pmol/L時(shí)，睪丸活檢發(fā)現(xiàn)精子形成，該結(jié)果提示AMH與精子形成密切相關(guān)，可作為鑒別弱畸精癥患者精子形成標(biāo)記之一[17]。本研究兩組治療前AMH、INHB含量較低，經(jīng)治療后均呈升高趨勢，特別是研究組，可能機(jī)制為：四子種王膠囊中淫羊藿含淫羊藿苷、揮發(fā)油、蠟醇等成分，均能興奮機(jī)能，促進(jìn)機(jī)體分泌精液，增加精子生成量，提高精子活動(dòng)力；枸杞子有效成分枸杞多糖具有保肝、保護(hù)和改善生殖功能作用；韭子除具有殺菌作用外，還可加速B族維生素吸收，提高機(jī)體新陳代謝，緩解疲勞癥狀，促使生殖功能正常運(yùn)轉(zhuǎn)[18]；聯(lián)合應(yīng)用可從多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮促性強(qiáng)精作用，以此上調(diào)AMH、INHB濃度，促進(jìn)患者生育[19]。此外本研究以IIEF-5評(píng)分評(píng)估兩組性功能障礙，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治療前存在輕度性功能障礙，與既往研究報(bào)道存在一定出入，考慮原因與本研究選取患者年齡有關(guān)，經(jīng)治療后兩組性功能均逐步恢復(fù)，說明四子種王膠囊輔助西藥治療弱畸精癥對(duì)性功能障礙具有一定改善作用，但關(guān)于其具體作用機(jī)制尚需臨床進(jìn)一步研究證實(shí)[20]。

綜上所述，四子種王膠囊輔助西藥治療弱畸精癥療效顯著，有助于上調(diào)AMH、INHB，降低精子畸形率，提高精子活率及活動(dòng)力，且安全性較高。