郝雪芳，聞 姬

(1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學科，山東 濟南250001)

子宮內膜息肉(Endometrial polyps,EP)是由于子宮內膜組織在多種因素的刺激下，上皮細胞、局部血管、纖維間質及腺體增生隆起，在宮腔內形成占位性贅生物。大約50%的異常子宮出血和35%的不孕癥與EP有關[1]，術后息肉復發(fā)可能導致癥狀再次出現(xiàn)，且有一定惡變率。根據息肉數目和隨訪時間差異，息肉術后復發(fā)率在2.5%～43%[2]，隨著年齡和體重指數的增加惡變率可達12.9%[3]。探討如何應對息肉術后復發(fā)的難題具有重要意義。下面就臨床預防EP切除術后復發(fā)的中西醫(yī)有效治療途徑進行綜述。

1 期待治療

無癥狀的絕經前婦女中，部分較小的功能性息肉(直徑<1 cm)可以自發(fā)消退[4]。然而，一項回顧性研究表明，預期治療的息肉生長速度差別很大，單個息肉的生長模式不能準確預測[5]，因此常規(guī)的無癥狀息肉超聲監(jiān)測收益甚微，鼓勵婦女報告臨床癥狀再決定是否需要治療。

2 西醫(yī)治療

EP復發(fā)的機制尚不明確，多認為與壁膜炎癥刺激、雌孕激素失調、細胞增殖凋亡失衡、細胞因子表達異常、遺傳因素[6]等有關，常用的治療方式有息肉切除聯(lián)合激素類藥物治療、左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)、再次手術治療等。

2.1 激素類藥物 EP發(fā)生于子宮內膜基底層，因此切除病灶后極易復發(fā)，術后常聯(lián)用孕激素、雄激素、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-α)、短效避孕藥等激素類制劑改善其預后。孕三烯酮是中等強度孕激素藥物，具有拮抗孕激素、雌激素和類雄激素作用，研究表明術后使用孕三烯酮治療，可使增生期子宮內膜向分泌期轉化，促使病灶萎縮，改善月經量，減少息肉復發(fā)率[7]，但多項試驗對比認為其預防息肉復發(fā)的作用較LNG-IUS弱[7-8]。李燕等[9]對比電切術后聯(lián)用GnRH-α與地屈孕酮片防治效果，隨訪示GnRH-α組在減少息肉復發(fā)、降低性激素指標、改善子宮內膜厚度及生活質量等方面更為明顯(均P<0.05)。也有學者認為GnRH-α過于降低雌激素水平、費用高昂且有陰道萎縮等副作用，通常僅適用于短期用藥[10]。新型短效避孕藥多為雌孕激素復合制劑，EP術后聯(lián)用去氧孕烯炔雌醇片，少量炔雌醇修復手術受損內膜，高效價孕激素對抗內膜高雌增生狀態(tài)，有效減少息肉的復發(fā)[11]。第四代短效避孕藥采用的孕激素屈螺酮已非常接近人體孕酮，在減少息肉復發(fā)率的同時避免了傳統(tǒng)避孕藥物引起的水鈉潴留和體重上升現(xiàn)象[12]。

2.2 左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng) 左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)(LNG-IUS)可在宮內持續(xù)、低量釋放左炔諾孕酮，使病灶直接暴露于高效價孕激素環(huán)境中，抑制內膜雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和增殖細胞核相關抗原Ki-67(Ki-67)表達，增高B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl-2)表達水平[13]，從而誘導內膜凋亡萎縮，減少息肉的復發(fā)與增生。有前瞻性研究用含有13.5 mg左炔諾孕酮的LNG-IUS治療低到中等風險的子宮內膜增生性息肉效果顯著[14]。李經緯等[15]給予TCRP術后患者聯(lián)合應用LNG-IUS 6個月后，息肉復發(fā)率和盆腔炎發(fā)生率均低于對照組(P<0.05)，同時血清抗炎細胞因子白細胞介素-4(IL-4)水平升高，腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C-反應蛋白(CRP)和白細胞介素-6(IL-6)水平均顯著降低(P<0.05)，表明LNG-IUS通過調節(jié)炎癥反應降低術后復發(fā)率。與傳統(tǒng)雌、孕激素藥物治療內膜增生病相比，ILG-IUS不會影響子宮體積，后期取出后可快速恢復生育能力，靜脈血栓風險更低[16]，但其價格較為高昂，應考慮患者經濟負擔使用。

2.3 再次手術治療 息肉頻繁復發(fā)、異常子宮出血或長期接受三苯氧胺治療患者選擇子宮內膜去除術，能夠有效減少異常陰道出血和病理超聲表現(xiàn)，避免長期服藥的困擾[17]。有研究對確診絕經后子宮內膜息肉的患者行宮腔鏡下子宮內膜切除術后，隨訪第6個月到60個月的成功率在95%～99.5%之間，患者報告對手術的滿意率為90%[18]。但該方案不適用于有子宮內膜增生癥或子宮內膜癌的患者，也不適用于有生育要求患者。息肉有惡變傾向或惡變患者可行全子宮切除術[19]。

3 中醫(yī)認識與治療

根據患者主要臨床癥狀和體征，EP可歸屬于中醫(yī)學中“月經量多”“癥瘕”“崩漏”“不孕”等范疇。有關息肉的論述最早見于《黃帝內經·靈樞》：“癖而內著……息肉乃生”，《景岳全書》記載“瘀血留滯……漸成癥矣”，《婦科玉尺》認為“離經蓄血”和“熱血凝結”是其主要病機。子宮內膜息肉的中醫(yī)辨證論治雖不盡相同，但都不離“瘀”，治療EP以化瘀為要。

3.1 化瘀散結 《女科經綸》云：“積聚癥瘕皆屬血病”。邪氣與血相搏，氣滯血停成瘀；或情志不舒，氣逆血留成瘀；或素體虛弱，氣虛血滯成瘀，以上均可導致氣血運行失調，瘀留胞宮?！梆觥奔仁遣±懋a物，也是病理因素，瘀結于血室，損傷胞絡，血不歸經而致月經過多，癥瘕積聚而致女性不孕。故防止EP的復發(fā)治療當消癥散結，祛瘀生新，重在活血化瘀。有相關EP的中醫(yī)證素統(tǒng)計分析，病性證素出現(xiàn)頻率最高的為血瘀+氣滯，其次為血瘀[20]，李雅靜等[21]數據挖掘發(fā)現(xiàn)治療EP使用頻率最高的藥物種類為活血化瘀藥、補虛藥、清熱藥、止血藥、溫里藥。研究指出活血化瘀類中藥具有改善血液流變學、調節(jié)血管內皮功能、改善微循環(huán)等藥理作用，還可以減輕炎癥反應，調節(jié)細胞增值與凋亡，抑制組織異常的增生[22]。龔巍等[23]應用化瘀生新，調經止痛的生化湯對TCRP術后EP患者進行了研究，觀察組和對照組治療后月經經期、經量、子宮內膜厚度均有所下降，且使用生化湯治療的觀察組效果優(yōu)于使用屈螺酮炔雌醇片的對照組，隨訪息肉復發(fā)率更低，均具有統(tǒng)計學意義。林晶等[24]對TCRP術后患者通過祛瘀活血、散結消癥的中藥治療3個月后，中藥組的中醫(yī)癥候積分和子宮內膜Ki-67表達明顯降低，其指標下調水平均低于媽富隆組及空白對照組(P<0.05)。蔣嬰等[25]臨床研究表明通過化瘀散結法中藥口服聯(lián)合外敷方治療TCRP術后的子宮內膜息肉患者49例，該觀察組Ki-67、Bcl-2表達均較治療前下降，且觀察組表達下降更明顯(P<0.05)，并猜測通過調節(jié)細胞的增殖與凋亡是預防EP術后復發(fā)的可能機制之一。

3.2 化痰散結 肝脾失運化，則氣機郁結而致津液運行障礙聚而為痰濕，痰濕內生，又可阻遏氣機而致瘀血產生，瘀血、痰濕等有形之邪匯聚胞宮，胞絡不通，受孕困難?！渡鼾S遺書》云：“癥瘕積聚……其夾食夾痰”。朱丹溪認為癥瘕積聚為有形之物，因體內痰濕夾雜瘀血相互作用而成。《沈氏女科輯要》提出母體不虛而久不受孕者，可能是“脂膜塞胞”。夏敏主任認為該病痰濕、瘀血是結果，脾虛為本質，治療以健脾化痰，消癥散結為主[26]。曾苑玲等[27]將中醫(yī)辨證為痰濕瘀滯型EP患者隨機分為兩組，術后分別給予炔雌醇環(huán)丙孕酮片和蒼附導痰湯加味治療，6個月后檢測示中藥組子宮內膜厚度、血紅蛋白水平與西藥組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且服用中藥組患者術后陰道出血、經期延長、感染等并發(fā)癥和術后復發(fā)率分別低于對照組17.5%和15%，結果表明燥濕化痰，健脾行氣的蒼附導痰湯能夠顯著改善痰濕瘀滯型EP患者的預后。另一項TCRP聯(lián)合蒼附導痰湯治療痰濕夾瘀型EP合并不孕患者的研究結果表明，加用蒼附導痰湯觀察組舌象、經質、腹痛、脈象等中醫(yī)證候評分均低于只行TCRP術對照組(P<0.05)，隨訪妊娠率觀察組75%高于對照組65%，提示加用蒼附導痰湯具有疏通胞脈，調經助孕的作用，可以改善女性患者生殖預后[28]。

3.3 清熱化瘀 《重訂廣溫熱論》云：“伏火郁蒸……煎熬而成瘀”。外感溫熱之邪或情志過盛化火，熱灼津血，相互搏結久成癥瘕；素體陰血不足或久病傷陰者，虛熱內擾，沖任失調，以致經期延長。魏紹斌教授認為女子體質特征血少氣多，起病易從熱化，“熱”是本病發(fā)病基礎[29]?，F(xiàn)代藥理研究證明益母草具有興奮在體子宮和離體子宮作用，可促進陳舊積血排出，薛勤梅等[30]在清熱涼血的古方清經散基礎上加味益母草等調經清熱中藥干預TCRP術后患者，結果縮短術后近期出血時間和2年內EP復發(fā)率與西藥治療效果相似，且異常子宮出血改善率更高，表明加味清經散養(yǎng)陰清熱，活血止血，能夠有效預防EP復發(fā)和改善月經異常。向麗娟等[31]采用清熱利濕通絡的消癥湯保留灌腸治療濕熱瘀阻證EP患者，連續(xù)治療3個月后，40例使用孕激素治療的對照組中醫(yī)證候評分、月經量和內膜厚度均明顯降低，血清E2水平降低，P水平增高，加用消癥湯觀察組40例各項臨床癥狀體征明顯優(yōu)于對照組，且無子宮內膜息肉復發(fā)，其作用可能與調節(jié)血清性激素水平有關。

3.4 調補肝腎 樊聰俐[32]整理總結婦科名家治療癥瘕用藥298種，發(fā)現(xiàn)藥物的歸經以肝、腎最多。關于EP的病位證素統(tǒng)計分析多在胞宮、肝、腎。肝藏血，主疏泄，腎藏精，肝腎精血充盛，則血海蓄溢有度，肝腎不足或功能虛弱均可導致血行滯澀形成息肉，而息肉等有形之邪又反礙氣機使病程纏綿?；诟文I虧損為本病基礎的理論，郭菊清等[33]從滋養(yǎng)肝腎論治，自擬補益肝腎，消癥散積的梅杞散成功治愈息肉患者。藥理研究發(fā)現(xiàn)補腎活血中藥能夠通過調節(jié)下丘腦-卵巢生殖軸干預性激素分泌，提高子宮內膜容受性，改善子宮微循環(huán)，并具有抗血栓形成作用[34]。

4 小結與展望

TCRP臨床療效顯著，是EP治療首選方式，但仍存在術后易復發(fā)等問題。繼續(xù)探討患者預后和減少復發(fā)的治療成為臨床研究的熱點。西醫(yī)主要通過切除病灶、使用激素類藥物或裝置拮抗高雌激素環(huán)境來預防EP復發(fā)，雖取得良好效果，但長期使用存在副作用、患者抵觸激素類用藥等問題。中醫(yī)和中西醫(yī)聯(lián)合治療拓寬了EP治療的思路，并展現(xiàn)出整體治療、改善體質等獨特優(yōu)勢。EP的臨床治療不斷優(yōu)化，目前需要亟待完善的問題：第一，微小病灶是否需要處理存在較大爭議；第二，考慮患者經濟、耐藥性、服藥安全性等因素，中西醫(yī)聯(lián)合用藥是否比單獨西藥或中醫(yī)藥治療更有價值，還需要大樣本，更客觀的臨床數據；第三，中醫(yī)藥和針灸改善癥狀、調節(jié)性激素、炎癥因子等效用的靶向機制尚未明確，臨床試驗可繼續(xù)深入到信號通路和靶向基因，以及辨證分型是否與特定細胞因子相互關聯(lián)等研究。同時，中醫(yī)治療個體性強，證型和療效量化缺乏統(tǒng)一標準，制定更規(guī)范、更細化的評判準則有益于中醫(yī)療法的推廣。